自身免疫性腦炎與睡眠障礙

黃顏 郝紅琳

自身免疫性腦炎與睡眠障礙

黃顏 郝紅琳

自身免疫性腦炎與睡眠障礙關(guān)系密切?？筂a2抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可以導(dǎo)致發(fā)作性睡病和快速眼動睡眠期行為障礙。邊緣性腦炎和Morvan綜合征可以導(dǎo)致嚴(yán)重失眠及其他睡眠障礙，常伴抗電壓門控性鉀離子通道抗體（包括抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1抗體和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白?2抗體）陽性。中樞性低通氣常見于抗N?甲基?D?天冬氨酸受體腦炎患者。阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴和異態(tài)睡眠是抗IgLON家族蛋白5抗體相關(guān)腦病的常見表現(xiàn)。由此可見，睡眠障礙是自身免疫性腦炎的重要表現(xiàn)，免疫治療有可能改善臨床癥狀和預(yù)后。

睡眠障礙； 自身免疫疾??； 腦炎； 綜述

自身免疫性腦炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗體密切相關(guān)。20世紀(jì)60年代，Corsellis等［1］發(fā)現(xiàn)一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，選擇性損傷邊緣系統(tǒng)（包括海馬、杏仁核和下丘腦等），稱為邊緣性腦炎（LE）。由于最初報道的邊緣性腦炎患者多伴小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等，故認(rèn)為與腫瘤相關(guān)，稱為副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS）相關(guān)抗體包括抗Hu、Yo、Ri抗體，抗Ma2抗體等，相關(guān)抗原分布于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)［2］。其他臨床癥狀還包括亞急性小腦變性、腦干腦炎等。近年研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)某些邊緣性腦炎可能并不合并腫瘤［3］，盡管其臨床特點(diǎn)和影像學(xué)表現(xiàn)與副腫瘤性邊緣性腦炎十分相似，但免疫治療有效，預(yù)后相對較好。其相關(guān)抗原分布于神經(jīng)細(xì)胞表面，目前檢測到的抗體主要是抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）抗體［包括抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）抗體和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白?2（Caspr2）抗體兩種亞型］、抗 N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體（AMPAR）抗體、抗甘氨酸受體（GlyR）抗體、抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體、抗γ?氨基丁酸受體（GABAR）抗體等［3］。2014年，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種新的神經(jīng)變性病相關(guān)抗體——IgLON家族蛋白 5（IgLON5）［4］。

自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)以邊緣系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)，主要包括記憶力減退、癲發(fā)作和精神行為異常等，少數(shù)表現(xiàn)為全面性腦損害，如抗N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體腦炎。越來越多的研究顯示，睡眠障礙是某些自身免疫性腦炎的常見臨床癥狀，且較易忽視［5?7］。本文擬對以睡眠障礙為突出表現(xiàn)的自身免疫腦炎的臨床表現(xiàn)，特別是睡眠障礙特點(diǎn)進(jìn)行綜述，從而提高臨床醫(yī)師對自身免疫性腦炎的認(rèn)識。

一、抗Ma2抗體相關(guān)腦炎

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎是一種臨床罕見的抗Ma2抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，常伴睪丸癌、肺癌、腸道腫瘤和淋巴瘤等。Ma2蛋白位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，廣泛分布于全腦，主要是腦干、海馬、杏仁核和間腦等部位。因此，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎以邊緣系統(tǒng)、間腦、上位腦干等部位損害為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為單一部位損害或多部位損害的組合癥狀，且癥狀差異較大，主要表現(xiàn)為垂直性凝視麻痹、近記憶力減退、性格改變行為異常、嗜睡、肥胖等，睡眠障礙是該病的重要癥狀之一。

2003 年，Landolfi和 Nadkarni［8］首次報告 1 例抗Ma2相關(guān)腦炎患者，臨床表現(xiàn)類似發(fā)作性睡病，多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）平均睡眠潛伏期（SL）9分鐘，可見2次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠（SOREMP）。2004年，Overeem等［9］對6例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者進(jìn)行觀察，4例伴嗜睡，腦脊液Hypocretin?1（Hcrt?1）/Orexin?1 水平降低；2 例不伴嗜睡，腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平于正常值范圍。2004年，Dalmau等［5］總結(jié)38例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)12例（31.58%）伴嗜睡，僅極少數(shù)患者（2例，5.26%）同時伴猝倒。2007年，Compta等［10］首次報告1例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎合并發(fā)作性睡病和快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）患者，多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測到快速眼動睡眠期（REM）睡眠，頦肌肌電圖波幅持續(xù)升高；MSLT試驗平均睡眠潛伏期7分鐘，可見4次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠；腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平降低。

按照睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，特發(fā)性發(fā)作性睡病分為兩種類型，1型發(fā)作性睡病伴猝倒或下丘腦Hcrt/Orexin水平降低，2型發(fā)作性睡病不伴猝倒且下丘腦Hcrt/Orexin水平正常?？紤]1型發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制是一系列免疫應(yīng)答使下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元缺失致Hcrt/Orexin水平降低，繼而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，且大多數(shù)患者人類白細(xì)胞抗原（HLA）DQB1*0602基因呈陽性；而2型發(fā)作性睡病發(fā)病機(jī)制不詳?？筂a2抗體相關(guān)腦炎導(dǎo)致的繼發(fā)性發(fā)作性睡病是否也存在類似的下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)遞質(zhì)通路損害？綜合上述文獻(xiàn)報道，共5例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎伴嗜睡患者，腦脊液Hcrt/Orexin水平均明顯降低，提示其發(fā)病機(jī)制與特發(fā)性發(fā)作性睡病相似，可能是下丘腦Hcrt/Orexin能系統(tǒng)功能障礙所致。北京協(xié)和醫(yī)院新近明確診斷1例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎合并發(fā)作性睡病和快速眼動睡眠期行為障礙患者，不伴猝倒，MSLT試驗平均睡眠潛伏期6.10分鐘，可見3次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠，但是HLADQB1*0602基因呈陰性，腦脊液Hcrt/Orexin水平為186 pg/ml（＜110 pg/ml符合1型發(fā)作性睡病診斷標(biāo)準(zhǔn)），類似2型發(fā)作性睡病表現(xiàn)，提示繼發(fā)性發(fā)作性睡?。?2］。該例患者與Compta等［10］報告的抗Ma2抗體相關(guān)腦炎合并發(fā)作性睡病和快速眼動睡眠期行為障礙患者相似，均出現(xiàn)快速眼動睡眠期行為障礙?？焖傺蹌铀咂谛袨檎系K是一種特殊類型的睡眠障礙，通常見于多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆（DLB）、帕金森?。≒D）等神經(jīng)變性病，偶見于累及腦干的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如缺血性卒中、多發(fā)性硬化（MS）等。發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往認(rèn)為，快速眼動睡眠期睡眠的產(chǎn)生主要依靠腦干神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［13］；近年研究顯示，還受到下丘腦和前腦結(jié)構(gòu)的影響，腦干核心環(huán)路、下丘腦與前腦結(jié)構(gòu)之間存在復(fù)雜的相互作用通路，其結(jié)構(gòu)和功能完整對維持正常的快速眼動睡眠期睡眠必不可少［14］?？筂a2抗體相關(guān)腦炎主要損害腦干、下丘腦和邊緣系統(tǒng)，其合并快速眼動睡眠期行為障礙進(jìn)一步證實(shí)上述發(fā)病機(jī)制。此外，該例患者多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測到的睡眠障礙還包括睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頂部尖波和睡眠紡錘波稀少，睡眠分期界限不清［12］。下丘腦視交叉上核負(fù)責(zé)晝夜節(jié)律的調(diào)控，丘腦是生成睡眠紡錘波所必需的結(jié)構(gòu)，正是由于抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者上述與睡眠關(guān)系密切的結(jié)構(gòu)受累方導(dǎo)致睡眠障礙。

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎是一種累及上位腦干、丘腦和邊緣系統(tǒng)等的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，由于其病變部位是睡眠發(fā)生的關(guān)鍵部位，因此可以表現(xiàn)為多種形式的睡眠障礙，進(jìn)一步研究此類患者睡眠障礙特點(diǎn)對睡眠發(fā)生定位和作用機(jī)制研究具有重要臨床意義。

二、抗VGKC抗體相關(guān)腦炎

抗VGKC抗體包括抗LGI1抗體和抗Caspr2抗體兩種亞型?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎主要呈現(xiàn)邊緣性腦炎癥狀，表現(xiàn)為記憶力下降、精神行為異常、癲發(fā)作等。抗Caspr2抗體相關(guān)腦炎主要呈現(xiàn)Morvan綜合征癥狀，表現(xiàn)為意識不清、記憶力下降、失眠、自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)性肌強(qiáng)直和疼痛［15］。

早期文獻(xiàn)并未區(qū)分抗VGKC抗體亞型。直至2011 年，Cornelius等［6］首次對抗 VGKC 抗體相關(guān)腦炎患者的睡眠障礙進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，15例患者中14例明確存在睡眠障礙，包括失眠、夢境相關(guān)睡眠行為異常和嗜睡。Morvan綜合征患者多合并嚴(yán)重失眠，是該病的重要臨床特點(diǎn)。激越性失眠最早用于描述致死性家族性失眠癥（FFI）患者的睡眠障礙特點(diǎn)，特征性表現(xiàn)為嚴(yán)重失眠伴肢體不自主運(yùn)動增加，可以是簡單肢體活動，也可以是復(fù)雜有目的的肢體活動，如吃飯、喝水和穿衣等，稱為夢樣狀態(tài)，常伴交感神經(jīng)興奮性增高表現(xiàn)，如多汗、心動過速等，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測到嚴(yán)重睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，表現(xiàn)為頂部尖波和睡眠紡錘波消失、非快速眼動睡眠期3期（NREM3，亦稱慢波睡眠）消失、非快速眼動睡眠期1期中短暫性插入快速眼動睡眠期，睡眠?覺醒交替，睡眠分期界限不清［16］。后續(xù)陸續(xù)有文獻(xiàn)報道，激越性失眠亦可見于Morvan綜合征和酒精戒斷綜合征［16?17］。為何完全不同的疾病可以產(chǎn)生相似的睡眠障礙？Montagna［18］認(rèn)為，激越性失眠與病變部位密切相關(guān)。致死性家族性失眠癥是罕見的常染色體顯性遺傳性朊蛋白?。≒rD），典型病理表現(xiàn)為丘腦神經(jīng)細(xì)胞大量脫失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，尤以丘腦背內(nèi)側(cè)核和腹前核顯著。Morvan綜合征與高滴度的抗Caspr2抗體有關(guān)，常伴低滴度的抗LGI1抗體，認(rèn)為是抗Caspr2抗體相關(guān)腦炎的特征性表現(xiàn)［7］。LGI1蛋白主要分布于海馬、下丘腦外側(cè)Hcrt/Orexin能神經(jīng)元和下丘腦中部抗利尿激素神經(jīng)元；Caspr2蛋白主要分布于海馬、小腦、白質(zhì)神經(jīng)節(jié)近旁、藍(lán)斑核和中縫核。嚴(yán)重失眠是睡眠?覺醒系統(tǒng)（包括下丘腦外側(cè)Hcrt/Orexin能神經(jīng)元、藍(lán)斑核、中縫核和丘腦）功能紊亂所致［7］，亦有學(xué)者認(rèn)為是丘腦?邊緣系統(tǒng)環(huán)路功能障礙所致［19］。與致死性家族性失眠癥不同，Morvan綜合征患者予以免疫治療可以明顯改善嚴(yán)重失眠［20］。

2006年，Iranzo等［21］在 6例抗 VGKC 抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者中發(fā)現(xiàn)，5例合并快速眼動睡眠期行為障礙。抗Ma2抗體相關(guān)腦炎合并快速眼動睡眠期行為障礙認(rèn)為主要與腦干受累有關(guān)，而抗VGKC抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者并無腦干受累證據(jù)。因此認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)在快速眼動睡眠期行為障礙的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，因為從解剖學(xué)層面看，邊緣系統(tǒng)與腦干存在直接的聯(lián)系通路。

北京協(xié)和醫(yī)院2013年1月-2015年1月明確診斷20例抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者，10例合并明確睡眠障礙，包括失眠4例、嗜睡5例、睡眠期異常運(yùn)動4例、快速眼動睡眠期行為障礙2例，并且1例患者可能同時存在2～3種睡眠障礙；經(jīng)免疫治療，包括靜脈注射免疫球蛋白0.40 mg/（kg·d）連續(xù)治療5天和（或）甲潑尼龍1000 mg/d靜脈滴注3天、改為500 mg/d靜脈滴注3天、改為潑尼松60 mg/d口服2～3周，睡眠障礙均明顯好轉(zhuǎn)（尚未發(fā)表）。由此可見，抗LGI1抗體相關(guān)腦炎合并睡眠障礙臨床并不少見，免疫治療有效，發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

總之，抗VGKC抗體相關(guān)腦炎可以合并各種類型的睡眠障礙，特別是Morvan綜合征，常表現(xiàn)為嚴(yán)重失眠，甚至為首發(fā)癥狀。因此，嚴(yán)重失眠患者病因不明時應(yīng)早期進(jìn)行相關(guān)抗體檢測，并早期予免疫治療，可以改善臨床癥狀和預(yù)后。

三、抗NMDA受體腦炎

抗NMDA受體腦炎是自身免疫性腦炎的最常見類型，由Dalmau［22］于2007年首次描述，系一種機(jī)體針對NMDA受體NR1亞單位產(chǎn)生的特異性IgG抗體導(dǎo)致的自身免疫性腦炎?？筃MDA受體腦炎臨床表現(xiàn)為精神行為異常、定向力障礙、思維混亂、記憶力減退、幻視和幻聽、癲發(fā)作等，逐漸出現(xiàn)意識障礙，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)昏迷、自主神經(jīng)功能障礙、口面部和肢體不自主運(yùn)動，以及中樞性低通氣需呼吸機(jī)輔助通氣。好發(fā)于青年，90%患者為女性，常伴畸胎瘤［23］?？赡艹霈F(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心和嘔吐等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如焦慮、失眠、恐懼等，因此，失眠是抗NMDA受體腦炎的早期癥狀。2009年，Dale等［24］研究顯示，10例抗 NMDA 受體腦炎患者中6例失眠、2例睡眠顛倒。2010年，Poloni等［25］報告4例抗NMDA受體腦炎患兒出現(xiàn)嚴(yán)重失眠，癥狀持續(xù)1～3個月，鎮(zhèn)靜催眠藥治療無效。失眠常發(fā)生于運(yùn)動障礙前，于急性期持續(xù)存在，甚至在運(yùn)動障礙消失后的一段時間內(nèi)仍持續(xù)存在，表明失眠是抗NMDA受體腦炎的一種臨床癥狀，而非繼發(fā)于過度運(yùn)動。2014 年，Marques等［26］報告 1 例抗NMDA受體腦炎患者，曾因嚴(yán)重失眠誤診為家族性致死性失眠癥。至疾病晚期，約66%患者出現(xiàn)中樞性低通氣，通常需呼吸機(jī)輔助通氣。2013年，Anderson等［27］報告2例中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）患者，其中1例為抗NMDA受體腦炎合并中樞性睡眠呼吸暫停，長期存在失眠癥狀，但已無法檢測抗體，需呼吸機(jī)輔助通氣。

抗NMDA受體腦炎的病理生理學(xué)機(jī)制是，機(jī)體產(chǎn)生針對NMDA受體NR1亞單位的特異性IgG抗體［23］，該抗體作用于NMDA受體，導(dǎo)致腦組織多巴胺和谷氨酸鹽代謝失衡，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的抗NMDA受體腦炎癥狀，如精神癥狀、運(yùn)動障礙等。中樞性低通氣可能是由于抗NMDAR抗體直接作用于延髓和腦干呼吸中樞所致。抗NMDA受體腦炎的睡眠障礙研究尚待更多病例和更長時間的隨訪研究。

總之，抗NMDA受體腦炎在病程過程中可以出現(xiàn)嚴(yán)重中樞性低通氣，應(yīng)及時予以呼吸機(jī)輔助通氣，同時予以積極的免疫治療，可以改善臨床癥狀和預(yù)后。

四、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病

2014年，Sabater等［4］描述一組與上述自身免疫性腦炎完全不同的病例，共8例患者，男性3例、女性5例，年齡52～76歲、平均59歲；其中6例呈慢性進(jìn)展病程（2～12年、平均5.50年），2例呈亞急性起病并于發(fā)病6個月內(nèi)死亡；多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測到睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，可見睡眠期異常運(yùn)動或行為，符合異態(tài)睡眠。此后有學(xué)者提出質(zhì)疑，認(rèn)為此種睡眠障礙可以診斷為激越性失眠［28］。8例患者均合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS），需呼吸機(jī)輔助通氣，其中6例伴喘鳴；其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可發(fā)生于睡眠障礙之前或之后，包括言語不清、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)或舞蹈癥；8例血清和腦脊液抗IgLON5抗體均呈陽性；免疫治療無效，至文獻(xiàn)發(fā)表時已有6例死亡；2例尸檢顯示不典型tau蛋白沉積，主要累及下丘腦和腦干，無炎性細(xì)胞浸潤［4］，因此，嚴(yán)格意義上應(yīng)稱其為自身免疫性腦病。該項研究首次將神經(jīng)變性病與自身免疫性抗體相聯(lián)系，但是由于病例數(shù)較少，其結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。

總之，睡眠障礙是抗IgLON5抗體相關(guān)腦病最突出的臨床癥狀，常表現(xiàn)為睡眠呼吸暫停、喘鳴和異態(tài)睡眠，當(dāng)上述睡眠障礙合并言語不清、行走不穩(wěn)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)行自身免疫性抗體IgLON5測定，有助于明確診斷。

綜上所述，睡眠障礙是自身免疫性腦炎的常見臨床癥狀，主要表現(xiàn)為失眠、快速眼動睡眠期行為障礙、嗜睡等。多數(shù)患者免疫治療有效。關(guān)于繼發(fā)性發(fā)作性睡病和快速眼動睡眠期行為障礙的研究，有助于進(jìn)一步探討自身免疫性腦炎合并睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制。

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Autoimmune encephalitis and sleep disorders

HUANG Yan,HAO Hong?lin
Department of Neurology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China
Corresponding author:HUANG Yan(Email:pumchy@163.com)

Research shows that autoimmune encephalitis is associated with sleep disorders.Paraneoplastic neurological syndrome(PNS)with Ma2 antibodies can cause sleep disorders,particularly narcolepsy and rapid eye movement sleep behavior disorder(RBD).Limbic encephalitis(LE)and Morvan syndrome,associated with voltage?gated potassium channel(VGKC)?complex antibodies,which include leucine?rich glioma?inactivated 1(LGI1)antibody and contactin?associated protein 2(Caspr2),can result in profound insomnia and other sleep disorders.Central neurogenic hypoventilation are found in patients with anti?N?methyl?D?aspartate(NMDA)receptor encephalitis,whereas obstructive sleep apnea(OSA),stridor and parasomnia are prominent features of encephalopathy associated with IgLON5 antibodies. Sleep disorders are cardinal manifestations in patients with autoimmune encephalitis.Immunotherapy possiblely can improve clinical symptoms and prognosis in a positive way.

Sleep disorders; Autoimmune diseases; Encephalitis; Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.004

100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科

黃顏（Email：pumchy@163.com）

2017?08?07）