塞來昔布放射增敏作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南 郴州 423000)

·小專論·

塞來昔布放射增敏作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

肖華光1，成浩2*，李超，王倩，李朝雄

(南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南 郴州 423000)

塞來昔布是環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑。因發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有一定的作用受到關(guān)注。近年來報(bào)道，塞來昔布既具有抗腫瘤作用，又可以增強(qiáng)腫瘤對放射治療的敏感性。它能夠通過調(diào)控細(xì)胞周期、抑制COX-2、VEGFmRNA、MMPs的表達(dá)、阻斷PI3K/Akt信號通路、下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)等方式增加放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。其作用還具有藥物濃度及放射劑量的依賴性，因此具有較強(qiáng)的放療增敏作用。本文將對塞來昔布的放射增敏作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

塞來昔布； 環(huán)氧化酶； 放射增敏； 增敏機(jī)制

塞來昔布(celecoxib)可以特異性抑制環(huán)氧化酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)，其在腫瘤防治中被廣泛關(guān)注,來自于環(huán)氧化酶(COX)過度表達(dá)于多數(shù)腫瘤中。近年來研究表明，COX-2在結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、宮頸癌、鼻咽癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，并與預(yù)后密切相關(guān)[1-5]。一些國內(nèi)外研究表明,COX-2抑制劑具有抗腫瘤的作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前從一些研究中發(fā)現(xiàn)其具有放射增敏作用，因此其在腫瘤防治中備受矚目。而且放療不僅對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，而且對正常細(xì)胞也有殺傷作用。因此，需要使用塞來昔布來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性?，F(xiàn)將其放療增敏作用及其機(jī)制予以綜述。

1 細(xì)胞周期調(diào)控

細(xì)胞周期(cell cycle)也稱細(xì)胞增殖周期，是指細(xì)胞從上次分裂結(jié)束，到下次分裂結(jié)束，直至整個(gè)過程的結(jié)束。它可分為間期和分裂期(M期)兩個(gè)階段，每個(gè)階段又可分為幾個(gè)時(shí)期：1)G1期(first gap DNA合成前期)從前一次分裂完成到DNA開始合成的時(shí)期，此期是子細(xì)胞生長的主要階段，主要進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)(酶)的合成，為DNA的復(fù)制準(zhǔn)備材料。根據(jù)時(shí)間順序和生化條件，G1期又可分為G1早期(G1A態(tài))和G1晚期(G1B態(tài))，在G1早期和G1晚期之間有一個(gè)限制點(diǎn)，影響細(xì)胞運(yùn)行在G1期內(nèi)；該期細(xì)胞生化活動(dòng)非常活躍，為S期的DNA復(fù)制作準(zhǔn)備。細(xì)胞進(jìn)入G1期后，并不是毫無例外地都進(jìn)入下一期繼續(xù)增殖，在此期可能會出現(xiàn)三種不同前景的細(xì)胞：①繼續(xù)增殖細(xì)胞或周期性細(xì)胞：即在細(xì)胞周期中連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的細(xì)胞。這類細(xì)胞能及時(shí)從G1期進(jìn)入S期，并保持旺盛的分裂能力。例如消化道上皮細(xì)胞、胚胎發(fā)育的早期細(xì)胞及骨髓細(xì)胞等；②暫不增殖細(xì)胞、G0期細(xì)胞或休眠細(xì)胞：此類細(xì)胞暫時(shí)脫離細(xì)胞周期或較長時(shí)間地停留在G1期，不越過R點(diǎn)，處于暫不增殖狀態(tài)。G0期細(xì)胞代謝水平低，但并未喪失增殖能力，在適當(dāng)條件下，可以恢復(fù)到增殖狀態(tài)。例如肝、腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞及血液中的淋巴細(xì)胞等；③不再增殖細(xì)胞、不育細(xì)胞或終端分化細(xì)胞：這類細(xì)胞已喪失增殖能力，不再增殖，始終停留在G1期，它們的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能已高度分化，直到衰老、死亡。例如神經(jīng)元細(xì)胞、肌細(xì)胞及哺乳動(dòng)物成熟的紅細(xì)胞等。2)S期(synthesis DNA合成期)，此期主要是DNA復(fù)制、組蛋白及非組蛋白的合成。DNA復(fù)制所需的酶都在該期合成。3)G2期(second gap DNA合成后期)是有絲分裂的準(zhǔn)備期。在此期，細(xì)胞經(jīng)過S期，DNA復(fù)制完成，主要是合成RNA和蛋白質(zhì)，包括微管蛋白和促成熟因子等。4)分裂期(M期)：M期在細(xì)胞周期中所占時(shí)間最短，但細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化最大。此期的主要特點(diǎn)是染色質(zhì)螺旋化為染色體，有絲分裂器形成，核仁和核膜的消失和重建，染色體均等地分到兩個(gè)子細(xì)胞中。腫瘤的本質(zhì)在于分化細(xì)胞的生長和分裂失控，脫離了衰老和死亡的正常途徑，并具有三個(gè)顯著的特征：無限增殖、接觸抑制現(xiàn)象喪失和遷移性。塞來昔布能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，關(guān)鍵在于使腫瘤S期細(xì)胞減少，細(xì)胞增殖停滯在G2/M、G～G1期，尤以G2/M期最為敏感。王中煥等[6]研究發(fā)現(xiàn)用塞來昔布作用于人肝癌細(xì)胞株Huh7細(xì)胞后,其周期時(shí)相發(fā)生了顯著變化，G0/G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞減少，抑制DNA合成，使細(xì)胞凋亡率增加，從而與抑制細(xì)胞亞致死性損傷性修復(fù)有關(guān)，可以提示塞來昔布有G0/G1期阻滯及促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。楊雪等[7]研究表明胃癌細(xì)胞株BGC-823被不同濃度的塞來昔布作用后，隨著塞來昔布濃度不斷增加，G1期細(xì)胞數(shù)逐漸增多，S期細(xì)胞逐漸減少，同時(shí)細(xì)胞周期調(diào)控基因p21的表達(dá)也通過PCR檢測得到逐漸增強(qiáng)，表明塞來昔布通過上調(diào)p21的表達(dá)來抑制細(xì)胞的增殖及致癌作用。陳劍等[8]研究表明，無論是放射線照射還是塞來昔布，均可引起人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231這兩種細(xì)胞G1期阻滯，G2/M期細(xì)胞比例增高；雖然放療在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231這兩種細(xì)胞中均可引起較高的G1期阻滯，但是塞來昔布和放療聯(lián)合作用使細(xì)胞阻滯于G2/M 期，并誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，這些起著主要作用。由于 G2/M 期細(xì)胞對于放療敏感性的研究來說，比其他周期的細(xì)胞高，所以這可能是塞來昔布提高細(xì)胞放療敏感性的基本機(jī)制。因此，在腫瘤細(xì)胞增殖過程中起著決定性作用是在細(xì)胞周期S期。

2 抑制COX-2(環(huán)氧化酶-2)、VEGFmRNA(血管內(nèi)皮生長因子受體 mRNA)及 MMPs(基質(zhì)金屬蛋白酶)的表達(dá)

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是產(chǎn)生多種酶的前列腺素酶，催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素類(PGs)以及血栓烷類(TXs)的關(guān)鍵酶，其重要產(chǎn)物包括TXA2、PGE2及PGI2，它受各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，PG是炎癥反應(yīng)中一類很強(qiáng)的炎癥介質(zhì)，是以特異性方式產(chǎn)生，并通過G蛋白偶聯(lián)的信號膜受體、核受體、過氧化物酶體增殖物激活受體來發(fā)揮作用。迄今為止，已知的COX具有兩種同工型(COX-1及COX-2)。 COX-1在大多數(shù)組成型表達(dá)的組織中合成具有正常生理功能及維持體內(nèi)平衡的前列腺素，而相反，在大多數(shù)正常組織中沒有檢測到COX-2；COX-2是一種誘導(dǎo)酶，其受多種因素調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子、生長因子和腫瘤啟動(dòng)子。COX-2為誘導(dǎo)表達(dá)，通常由各種刺激(促炎癥因子、生長因子、細(xì)胞因子和致癌基因)誘導(dǎo)產(chǎn)生，并高度表達(dá)于多種惡性腫瘤中，其調(diào)節(jié)基因與癌細(xì)胞中的各種細(xì)胞內(nèi)過程包括能量代謝、血管生成、缺氧調(diào)節(jié)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)，所以說COX-2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)[9]，COX-2和VEGF-C的表達(dá)水平已被證明與腫瘤發(fā)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。塞來昔布是一種特異性高的選擇性COX-2抑制劑，它用于抗腫瘤是通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、阻斷腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制表達(dá)、抑制腫瘤新血管生成等方面來體現(xiàn)的[10-11]。放療是COX-2 表達(dá)的促進(jìn)因素，放療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞COX-2的高表達(dá)，而PGE2作為COX-2 的主要產(chǎn)物，其被證實(shí)為是對抗放射性損傷的細(xì)胞保護(hù)劑。COX-2 催化花生四烯酸合成PGE2，其表達(dá)于結(jié)腸腺瘤及腺癌組織，而這些腺癌組織源于各自器官如乳腺、肺、前列腺、宮頸等組織的新生血管內(nèi)皮中。此外，高水平的前列腺素E2(PGE2)，主要是COX-2的產(chǎn)物，在許多腫瘤組織中可檢測到，但不存在于正常組織中，PGE2可刺激新生毛細(xì)血管生成，通過促進(jìn)腫瘤生長、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及抑制凋亡等多方面的機(jī)制來完成；或使腫瘤細(xì)胞基質(zhì)分解酶的活性增加，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力[12-13]。因此，COX-2及其基因產(chǎn)物已被認(rèn)為是塞來昔布作為放射增敏劑的重要靶點(diǎn)；放療可作為誘導(dǎo)腫瘤的保護(hù)機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞放射敏感性得以降低。有研究報(bào)道：塞來昔布的放射增敏作用均顯示出濃度依賴性效應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，塞來昔布可增強(qiáng)放射線對腫瘤的作用，具體的機(jī)制可以從以下幾方面論述：(1)降低細(xì)胞內(nèi)前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的水平；(2)放射保護(hù)性的去除；(3)抑制細(xì)胞增殖以及促進(jìn)凋亡；(4)使放射線敏感的細(xì)胞周期受到阻滯[14]；(5)抑制DNA損傷的修復(fù)[15]；(6)抗血管生成。塞來昔布可以增強(qiáng)鼻咽癌、肝癌[6]及其他腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。放療還可以誘發(fā)實(shí)體腫瘤分泌VEGF，并促進(jìn)新生血管生成產(chǎn)生放射耐受性，而塞來昔布能夠減少VEGF 的表達(dá)來抑制血管生成及腫瘤細(xì)胞的增殖主要是通過抑制PGE2。據(jù)報(bào)道，塞來昔布組VEGF 的表達(dá)明顯低于對照組，表明塞來昔布可以抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤細(xì)胞得不到充足的營養(yǎng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。抑制腫瘤新生血管生成可以使放療后的腫瘤細(xì)胞生長受到抑制。腫瘤細(xì)胞放療耐受的原因是腫瘤侵犯周圍組織，并出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。總之，塞來昔布能減少COX-2和VEGF-C蛋白的表達(dá)，而放療可使這兩種蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，因此，以減少COX-2蛋白的表達(dá)來發(fā)揮塞來昔布的放射增敏作用。研究發(fā)現(xiàn)，MMP及TIMP在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起著重要作用，并且降解細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤血管生成和浸潤、侵襲息息相關(guān)。放療可使肺癌細(xì)胞及支氣管上皮細(xì)胞MMP-2mRNA的表達(dá)和MMP-2的活性增加。既往研究發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑可以使胰腺癌新生血管生成受到抑制，同時(shí)也可以使很多腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移受到抑制，提示選擇性COX-2抑制劑可能通過抑制新生血管生成、阻止細(xì)胞侵襲來發(fā)揮其放射增敏作用，但其具體機(jī)制仍然不清楚。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常尿MMP水平相比，前列腺癌放療的患者尿MMP水平預(yù)后較差[16],這表明MMP的增加可能與腫瘤細(xì)胞對放射治療的耐受性有關(guān)。Li等[17]研究結(jié)果證實(shí)，放療可增加鼻咽癌細(xì)胞中MMP-9的合成和分泌，但也顯著影響著MMP-2的合成和分泌，塞來昔布可以體外抑制MMP-2和MMP-9酶原的分泌，活性成分的增加也可顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞新生血管形成和細(xì)胞浸潤；提示塞來昔布間接發(fā)揮放射增敏作用的原因是:(1)抑制鼻咽癌的新生血管生成；(2)抑制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲?？傊?，COX-2的選擇性抑制與增強(qiáng)腫瘤的輻射敏感性相關(guān)，而不明顯增加輻射對正常組織的影響，其不但可以增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，而且還可以起到放療增敏作用，其機(jī)制包含了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生成及腫瘤細(xì)胞侵襲等多方面的因素。

3 阻斷PI3K/Akt信號通路

放射線作用于腫瘤細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)就會發(fā)生一連串的生化反應(yīng)，使其受損的結(jié)構(gòu)和功能得到修復(fù)，使腫瘤細(xì)胞的克隆衍生能力得以恢復(fù)，甚至增強(qiáng)其增殖能力，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生輻射耐受，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡。而細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在上述過程中占據(jù)著重要的作用。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不僅在細(xì)胞代謝及細(xì)胞周期調(diào)控中，而且還在血管生成方面起著重要的作用[18]。Akt，也稱蛋白激酶B (protein kinase B，PKB)，是PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心，是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)下游最主要的作用靶點(diǎn)，活化的Akt可以激活或抑制其下游的靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、mTOR、Par-4、P21等，并通過磷酸化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，從而使細(xì)胞存活[19]。Liu等[20]研究表明，塞來昔布能夠抑制COX-2，從而抑制Akt磷酸化。在單純放射組中pAkt蛋白表達(dá)增加，表明照射后Akt磷酸化可能是放射線損傷的早期反應(yīng)之一，這也可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放射線耐受的重要原因。塞來昔布聯(lián)合放療組pAkt蛋白低于單純放療組，說明塞來昔布能夠損害電離輻射，從而抑制放射線誘導(dǎo)Akt磷酸化的作用，增強(qiáng)其放射敏感性。因此，腫瘤細(xì)胞PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的擴(kuò)增可增強(qiáng)各種腫瘤的放射抗性；PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠被塞來昔布所抑制，進(jìn)一步提高了腫瘤細(xì)胞的放療敏感性。

4 調(diào)控Bcl-2蛋白、ATM蛋白及EGFR(表皮生長因子)

Bcl-2蛋白是bcl-2原癌基因的編碼產(chǎn)物，是由229個(gè)氨基酸組成的膜蛋白，是細(xì)胞存活的促進(jìn)因子，屬膜整合蛋白，分子量為26 kDa,主要分布于線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜等處,也廣泛存在于造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及多種癌細(xì)胞中。Bcl-2蛋白家族是25種Bcl-2家族成員中的特殊家族，是第一個(gè)被確認(rèn)有抑制細(xì)胞凋亡作用的基因，其由兩部分組成:促進(jìn)細(xì)胞凋亡基因，如Bad、Bid 、Bax；抑制細(xì)胞凋亡基因,如Bcl-2、 Bcl-x、Bcl-w。其中，Bcl-2可以阻止細(xì)胞色素c從線粒體進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)，從而抑制細(xì)胞凋亡。Liu等[20]研究表明，塞來昔布可通過下調(diào)鼻咽癌HONE-1細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞凋亡被抑制，進(jìn)一步增加鼻咽癌細(xì)胞放療的耐受性。據(jù)研究顯示，COX-2的表達(dá)與p53濃度的增加呈正相關(guān)，為了保護(hù)細(xì)胞免受p53的影響，可通過抗凋亡bcl-2來增加COX-2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。因此，抗凋亡bcl-2蛋白可以進(jìn)一步研究：塞來昔布通過下調(diào)Bcl蛋白的表達(dá)來抑制其他腫瘤細(xì)胞凋亡。在腫瘤細(xì)胞DNA損傷的傳導(dǎo)通路中，ATM蛋白起著中樞調(diào)控作用,通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞DNA損傷，并與腫瘤細(xì)胞的放射敏感性調(diào)節(jié)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在腦膠質(zhì)瘤的放療過程中，COX-2抑制劑塞來昔布可通過對ATM蛋白的反義RNA調(diào)控，抑制ATM蛋白的表達(dá),對腦膠質(zhì)瘤的放療起著增敏作用。EGFR 是細(xì)胞膜酪氨酸激酶生長因子受體,不僅在腫瘤形成和侵襲性生長的過程中起到主要促進(jìn)作用,同時(shí)也與腫瘤放射敏感性相關(guān)。 EGFR(表皮生長因子受體)的過度表達(dá)會增加腫瘤細(xì)胞放療的抗拒性，同時(shí)其表達(dá)水平也與腫瘤放療的預(yù)后相關(guān)；治療前，通過對EGFR 表達(dá)程度的檢測，可以更好地預(yù)測腫瘤對放射治療的效果。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞EGFR 表達(dá)越高,提示腫瘤的放療敏感性越低。有報(bào)道顯示，40% ～70%的惡性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病通常存在EGFR 的擴(kuò)增和突變,50%多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在EGFR 擴(kuò)增,但較少見于低級別膠質(zhì)瘤中。根據(jù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞放療抗性呈正相關(guān)，可通過治療前的EGFR檢測更好地預(yù)測腫瘤對放療的影響。據(jù)報(bào)道，在EGFR過度表達(dá)的組織中，放射線能導(dǎo)致EGFR 磷酸化，增加蛋白激酶活性,與放療后腫瘤細(xì)胞再增殖相關(guān),但EGFR 低表達(dá)的正常組織中，卻沒有或僅有相反的作用。因此，在惡性腦膠質(zhì)瘤的放療過程中，塞來昔布可以抑制ATM蛋白和EGFR的表達(dá)，以達(dá)到增加膠質(zhì)瘤的放射敏感性，同時(shí)也增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療后的凋亡率，故可用作惡性腦膠質(zhì)瘤的治療。

5 小結(jié)與展望

腫瘤的放療是治療癌癥的重要手段。目前放療的主要關(guān)注是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，而不妨礙正常細(xì)胞活性；單獨(dú)的放療，不僅對腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用，也對正常細(xì)胞有殺傷作用，目前極需發(fā)現(xiàn)、研制并使用安全高效的放療增敏劑，減少放射治療的劑量，從而減少正常組織的損傷程度，并將會大大提高腫瘤的治療效果。COX-2抑制劑塞來昔布就是其中的一種，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了放療增敏的效果，并探討出放療增敏可能的機(jī)制，需要進(jìn)一步對塞來昔布放射增敏作用的機(jī)制來進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，有望應(yīng)用于臨床。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.025

2016-11-17；

2017-05-30

湖南省衛(wèi)生廳技術(shù)項(xiàng)目(湘衛(wèi)科教發(fā)〔2013〕5號)

*通訊作者，E-mail:sschenhao2002@163.com.

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蔣湘蓮)