孕產(chǎn)婦圍生期心肌病診斷和治療的研究進(jìn)展

陳天琪（綜述） 楊立偉（審校）*

孕產(chǎn)婦圍生期心肌病診斷和治療的研究進(jìn)展

陳天琪（綜述） 楊立偉（審校）*

圍生期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是發(fā)生于既往無心血管系統(tǒng)疾病史的孕產(chǎn)婦，在妊娠晚期至產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)以左心室收縮功能減退和心力衰竭為特征的臨床疾病。該病發(fā)病率低，但嚴(yán)重威脅母嬰安全，據(jù)報(bào)道其病死率高達(dá)20%~50%［1］。PPCM患者通常因心律失常、心力衰竭等引起臨床癥狀而就診于心內(nèi)科，傳統(tǒng)的治療主要是標(biāo)準(zhǔn)的抗心衰治療。PPCM的發(fā)病可能與病毒感染、自身免疫因素、妊娠期異常血流動(dòng)力學(xué)、硒缺乏等有關(guān)，近年來關(guān)于PPCM發(fā)病機(jī)制的研究獲得了突破性的進(jìn)展，其內(nèi)在機(jī)制也逐漸揭示。

泌乳素（prolactin，PRL）相對(duì)分子質(zhì)量為23000（23-kDa-PRL），是一種腦垂體分泌的多肽激素，能夠促進(jìn)乳汁分泌，并具有促血管生成作用。妊娠婦女血PRL值隨孕周增加而上升，在妊娠晚期達(dá)到頂峰，產(chǎn)后有所下降［2］。近年來PPCM發(fā)病機(jī)制的研究有了突破性進(jìn)展，氧化應(yīng)激-組織蛋白酶D（Cathepsin D）-相對(duì)分子質(zhì)量16 000泌乳素（16-kDa-PRL）這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)在PPCM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮極其重要的作用，PRL是PPCM發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素［3］。正常妊娠期間機(jī)體的氧化應(yīng)激水平上升，并在妊娠的最后一個(gè)階段達(dá)到頂峰［4］。而PPCM患者通過Cathepsin D表達(dá)的上調(diào)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）表達(dá)的下調(diào)，使氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化，從而使具有促血管生成作用的23-kDa-PRL水解生成大量的16-kDa-PRL，而后者具有抗血管生成、破壞內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和促纖維化的有害作用，并最終導(dǎo)致PPCM心肌病理性改變［3］。同時(shí)，由該發(fā)病機(jī)制指導(dǎo)的臨床診斷和治療的研究陸續(xù)見報(bào)。特異性檢測(cè)指標(biāo)如MicroRNA-146a（miR-146a）、內(nèi)皮微粒（Endothelial MPs，EMPs）等有望協(xié)助PPCM的早期診斷，而溴隱亭則在PPCM的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用［5］。PPCM的診斷和治療不僅需要心內(nèi)科醫(yī)生的關(guān)注，還需要發(fā)揮產(chǎn)科醫(yī)生在其早期診治、孕期管理等方面的積極作用。本文由此展開綜述。

1 診斷

PPCM國(guó)內(nèi)的定義是發(fā)生于妊娠晚期至產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)的擴(kuò)張型心肌病，其特征為既往無心血管疾病病史的孕產(chǎn)婦，出現(xiàn)心肌收縮功能障礙和充血性心力衰竭［6］。2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)的PPCM定義較為明確［7］，即：PPCM是一種特發(fā)性心肌病，在妊娠末期或產(chǎn)后幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)以左心室收縮功能減退為主的心力衰竭，且無其他致心力衰竭的病因存在；排除了其他心肌病的診斷。

PPCM主要表現(xiàn)為左心室心力衰竭，常見癥狀有心悸、呼吸困難、咳嗽和端坐呼吸等，重者會(huì)發(fā)展為難治性心力衰竭甚至死亡。早期臨床癥狀較輕，與正常妊娠致血容量增加引起的相關(guān)癥狀相似，易被誤診和漏診，從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。因此，遇到疑似病例應(yīng)及時(shí)檢查、及早發(fā)現(xiàn)PPCM，心臟超聲檢查和B型鈉尿肽（B type natriuretic peptide，BNP）或B型鈉尿肽前體（pro-BNP）的檢查有助于PPCM的診斷。心超可以了解左心室收縮功能、室壁運(yùn)動(dòng)情況、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及有無附壁血栓等，而BNP或pro-BNP可以了解是否存在心衰。BNP作為反映左心室功能變化的特異性指標(biāo)，敏感性較高，能有效反映心肌受損程度，BNP水平越高，心肌受損的程度越高［8］。BNP也是一個(gè)評(píng)估治療有效性的早期檢測(cè)指標(biāo)，當(dāng)治療有效時(shí)BNP水平可明顯下降。因此BNP可為PPCM的早期診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)，但BNP并非PPCM的特異性檢測(cè)指標(biāo)。有學(xué)者提出，產(chǎn)科醫(yī)生作為孕晚期孕婦的監(jiān)管醫(yī)生，須重視孕晚期婦女的主訴，尤其要警惕PPCM高危孕婦，子癇前期、多胎妊娠、孕產(chǎn)婦年齡>30歲等均為PPCM高危孕婦［9］。

隨著氧化應(yīng)激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)的逐漸揭示，一些新的特異性指標(biāo)逐漸被人們關(guān)注，如miR-146a和EMPs。Halkein等［10］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究16-kDa-PRL在PPCM的中下游效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)16-kDa-PRL并不是直接作用于泌乳素受體，而是誘導(dǎo)miR146a在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，從而發(fā)揮其在內(nèi)皮細(xì)胞的抗血管生成效應(yīng)。Halkein等［10］用血清類探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PPCM患者血清miR-146a水平明顯高于健康產(chǎn)婦及患有其他類型心肌病產(chǎn)婦，提示miR-146a可能成為PPCM的特異性標(biāo)記物。此外，Walenta K等［11］進(jìn)一步研究證實(shí)PPCM是一種血管性疾病，其采用流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)反映血管受損的微粒，發(fā)現(xiàn)不管是與健康孕婦、健康產(chǎn)婦及健康非孕婦女比較，或是與缺血性心肌病、穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者相比，PPCM患者的EMPs水平均顯著升高（P<0.001），而健康孕婦與缺血性心肌病、穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者及健康非孕婦女比較，EMPs僅輕微增加，提示EMPs水平的升高具有特異性。以上研究提示，miR-146a和EMPs可能為PPCM血清學(xué)檢測(cè)的特異性指標(biāo)，可望用于PPCM 的早期診斷。

2 治療

PPCM的既往治療是一種標(biāo)準(zhǔn)的抗心衰治療，以擴(kuò)血管、強(qiáng)心、利尿?yàn)橹?。擴(kuò)血管藥物：首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs），但對(duì)于妊娠婦女是禁忌［12］。β受體阻滯劑在妊娠晚期小劑量使用較為安全。拉貝洛爾除拮抗β受體外還拮抗α1受體，有促胎兒肺成熟作用，可在妊娠期安全應(yīng)用［13］。肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯兩種藥物可代替ACEI藥物用于妊娠期，硝普鈉禁用于妊娠期，鈣離子通道阻滯劑因其有心肌負(fù)性肌力的特性而不常選用。強(qiáng)心藥物：多用小劑量地高辛，可以在孕期安全使用，但過量使用會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后。有研究顯示，連續(xù)使用小劑量地高辛6~12個(gè)月能使PPCM復(fù)發(fā)率降低［14］。利尿劑：噻嗪類、袢利尿劑等利尿劑的應(yīng)用是安全的，但螺內(nèi)酯不用于孕期。此外，左心室射血分?jǐn)?shù)<35%的PPCM患者發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)高，可考慮抗凝治療［15］。孕期應(yīng)使用低分子肝素，分娩前需停藥>12~24 h，產(chǎn)后則華法林及肝素都可使用［16］。除了以上抗心衰治療外，溴隱亭在治療PPCM中的作用受到極大重視。溴隱亭是多巴胺受體D2激動(dòng)劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放。Hilfiker-Kleiner等［17］研究者在PPCM小鼠模型中單獨(dú)使用溴隱亭，發(fā)現(xiàn)心肌損害有所逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為心肌毛細(xì)血管密度的增加、氧自由基的減少及纖維化程度的減少。研究表明溴隱亭能阻斷氧化應(yīng)激-組織蛋白酶D-16-kDa-PRL的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少16-kDa-PRL的生成，從而阻止PPCM 的病情進(jìn)展［17］。而Arash Haghikia等［18］進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)溴隱亭作為標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的有利補(bǔ)充治療（2.5mg，1次/d或2次/d），能有效改善左心室收縮功能和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），從而改善PPCM患者的結(jié)局。無論是癥狀明顯的急性心力衰竭發(fā)作，還是無明顯癥狀的心功能不全的PPCM患者，單用標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療效果不佳，同時(shí)加用溴隱亭治療后則效果顯著，可降低病死率，明顯改善左心室收縮功能和LVEF，并且可預(yù)防PPCM復(fù)發(fā)［19-21］。溴隱亭在發(fā)展中國(guó)家較為普遍，但還需要注意其不良反應(yīng)，有下列情況應(yīng)避免使用：控制不滿意的高血壓、妊娠期高血壓狀態(tài)（包括子癇、子癇前期及妊娠高血壓）、分娩后高血壓狀態(tài)、冠心病及其他嚴(yán)重的心血管疾?。?8］。溴隱亭小劑量應(yīng)用（2~5mg/d）尚未見到明顯的不良事件［22］，但溴隱亭治療后無法實(shí)行母乳喂養(yǎng)成為其弊端。

那么，是否有更好的產(chǎn)品可以替代溴隱亭呢？Halkein等［10］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中除了進(jìn)一步證實(shí)氧化應(yīng)激- Cathepsin D- 16-kDa-PRL這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)在PPCM發(fā)病機(jī)制中的作用及STAT3表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致PPCM心肌病理性改變，還發(fā)現(xiàn)miR146a阻斷劑能防止STAT3基因敲除雌性小鼠發(fā)展至PPCM，而哺乳能力未受影響，提示miR146a阻斷劑可以通過此種途徑發(fā)揮溴隱亭的積極作用而阻斷其不良反應(yīng)，彌補(bǔ)了溴隱亭治療后無法母乳喂養(yǎng)的缺陷。miR146a阻斷劑可能會(huì)成為治療PPCM有價(jià)值的藥物?？傊?，溴隱亭可用于協(xié)助治療PPCM，如果能夠早期診斷，那么早期治療PPCM將成為可能，并且有望改善母胎預(yù)后，產(chǎn)科醫(yī)生需要發(fā)揮更積極的作用。

3 孕期管理

3.1 終止妊娠的時(shí)機(jī) 對(duì)于孕晚期的PPCM患者何時(shí)終止妊娠目前無明確定論，應(yīng)根據(jù)心功能狀態(tài)、醫(yī)院的醫(yī)療技

術(shù)水平、患者及家屬的意愿和對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的了解及承受程度等綜合判斷并按嚴(yán)重程度進(jìn)行分層管理。心功能I~Ⅱ級(jí)的PPCM患者病情穩(wěn)定且有良好監(jiān)護(hù)條件的可適當(dāng)延長(zhǎng)孕周；出現(xiàn)嚴(yán)重心功能下降則及時(shí)終止妊娠。心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)者，應(yīng)及時(shí)終止妊娠。同時(shí)，考慮PPCM的兇險(xiǎn)性及再次妊娠的復(fù)發(fā)性，針對(duì)產(chǎn)前PPCM患者，在盡力診治孕母的同時(shí)應(yīng)積極挽救胎兒，以爭(zhēng)取良好的母胎結(jié)局。

3.2 終止妊娠的方式 心功能I~Ⅱ級(jí)的PPCM患者可選擇經(jīng)陰道分娩，盡量縮短心臟負(fù)荷較重的第二產(chǎn)程，必要時(shí)可使用產(chǎn)鉗或胎頭吸引助娩，有條件者可以使用無痛分娩；心功能≥Ⅲ級(jí)者，主張行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。剖宮產(chǎn)術(shù)盡量避免急診手術(shù)。胎兒娩出后可腹部沙袋加壓，防止腹壓驟降導(dǎo)致的回心血量不足。可以使用縮宮素或其他宮縮劑預(yù)防或治療產(chǎn)后出血，需注意防止血壓過度波動(dòng)。術(shù)中及術(shù)后均需行心電監(jiān)護(hù)、氧飽和度和中心靜脈壓檢測(cè)、動(dòng)脈血?dú)獗O(jiān)測(cè)、尿量監(jiān)測(cè)。對(duì)于心功能Ⅳ級(jí)無明顯低血容量因素（大出血、大汗淋漓、嚴(yán)重脫水等）的患者，需限制液體入量（1 000~2000 ml/d），保持每天出入量負(fù)平衡約500ml，以減少淤血癥狀［23］。在負(fù)平衡下應(yīng)注意維持電解質(zhì)及酸堿平衡，防止發(fā)生低血容量。產(chǎn)后3d病情穩(wěn)定者，液體逐漸調(diào)整至出入量平衡。

4 產(chǎn)后管理

4.1 哺乳 溴隱亭治療后無法母乳喂養(yǎng)，且母乳喂養(yǎng)是高代謝需求、影響產(chǎn)婦休息，心功能≥Ⅱ級(jí)患者，建議人工喂養(yǎng)。4.2 預(yù)后 PPCM患者預(yù)后可能與分娩后6個(gè)月內(nèi)左心室體積及功能的恢復(fù)程度有關(guān)［24］。左心室功能恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)是：LVEF≥50%或恢復(fù)>20%，左心室短軸縮短率≥30%。Chee［25］調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅有30%的PPCM患者能夠完全恢復(fù)心臟功能，大部分患者的心功能為部分恢復(fù)。

4.3 復(fù)發(fā) Jastrow等［26］將再次妊娠患者分為左心室功能恢復(fù)組與未恢復(fù)組，發(fā)現(xiàn)即使心臟功能已恢復(fù)，再次妊娠仍可能復(fù)發(fā)PPCM；而持續(xù)性左心室功能障礙的再次妊娠患者的死亡率比左心室功能恢復(fù)組高19%。故對(duì)左心室功能與形態(tài)未能恢復(fù)至正?；颊卟唤ㄗh再次妊娠。以上是通過標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療得出的研究結(jié)論，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用溴隱亭治療后，及再次妊娠預(yù)防性使用溴隱亭，能否有效預(yù)防再次妊娠PPCM的復(fù)發(fā)，目前尚無相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。4.4 避孕 PPCM患者產(chǎn)后不建議服用口服避孕藥避孕，因其可能導(dǎo)致水鈉潴留和血栓性疾病。可選擇相對(duì)安全且有效的工具避孕（避孕套）和宮內(nèi)節(jié)育器避孕。男方輸精管絕育術(shù)也是可供選擇的避孕方法。

5 小結(jié)

PPCM發(fā)生于既往無心血管系統(tǒng)疾病史的孕產(chǎn)婦，在妊娠晚期至產(chǎn)后幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)以左心室收縮功能障礙為特征的臨床疾病。PPCM的致病與PRL密切相關(guān)，氧化應(yīng)激-Cathepsin D- 16-kDa-PRL級(jí)聯(lián)反應(yīng)是其主要發(fā)病機(jī)制，而溴隱亭作為PRL抑制劑，在預(yù)防和治療PPCM中發(fā)揮了極其重要的作用。miR-146a和EMPs可能成為血清學(xué)檢測(cè)的特異性指標(biāo)，有望用于PPCM 的早期診斷。PPCM將不再只是內(nèi)科診治，而需要心內(nèi)科、產(chǎn)科、麻醉科、ICU等多學(xué)科的綜合診治，產(chǎn)科醫(yī)生需要警惕PPCM高危孕婦，在PPCM的早期診治、圍生期綜合管理及終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式等方面發(fā)揮更重要的作用，為母胎爭(zhēng)取到更好的妊娠結(jié)局。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（陳天琪）

310014 浙江省人民醫(yī)院（楊立偉）

*通信作者