血管內(nèi)皮生長因子對冠狀動脈內(nèi)皮的保護(hù)作用

馬卓 吳迪 周游

綜述

血管內(nèi)皮生長因子對冠狀動脈內(nèi)皮的保護(hù)作用

馬卓 吳迪 周游

血管內(nèi)皮生長因子； 內(nèi)皮功能障礙； 冠狀動脈疾病

目前我國冠心病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，心血管病發(fā)病率逐年提高。新近研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈血流減少起因于固定性血管狹窄與血管張力異常的合力。盡管冠狀動脈介入等血管成形技術(shù)的應(yīng)用改善了患者冠脈供血，減少了患者心絞痛發(fā)作，提高了患者的生活質(zhì)量，但血管內(nèi)皮功能障礙仍存在。近年研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長因子可改善血管內(nèi)皮功能，是冠心病治療的新方向。

1 內(nèi)皮功能障礙與冠心病

血管內(nèi)皮是多種心血管疾病或危險(xiǎn)因子作用的靶器官。在吸煙、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素的作用下，血管內(nèi)皮損害與修復(fù)失衡，合成與釋放的多種細(xì)胞因子之間的平衡被打亂，血管緊張度調(diào)節(jié)紊亂，抗血小板聚集、抗凝等功能異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙是冠心病的始動環(huán)節(jié)，并參與動脈粥樣硬化、血栓形成的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化形成 循環(huán)中促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白介素-1，通過激活核因子-кB（nuclear factor кB，NF-кB）通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和單核細(xì)胞趨化因子表達(dá)，增加內(nèi)皮層通透性，致單核細(xì)胞浸入內(nèi)皮下，成為巨噬細(xì)胞，其通過清道夫受體吞噬低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，形成脂質(zhì)條紋[1]。泡沫細(xì)胞合成分泌多種生長因子，刺激平滑肌細(xì)胞遷移、增殖致血管重塑。隨后，泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡，細(xì)胞碎片積累和膽固醇晶體形成纖維帽覆蓋的脂質(zhì)核，致動脈粥樣硬化斑塊形成。

1.2 內(nèi)皮侵蝕、斑塊破裂與血栓形成 內(nèi)皮覆蓋在動脈粥樣硬化斑塊上，在高水平的剪切應(yīng)力或循環(huán)中炎癥環(huán)境等的長期作用下，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，內(nèi)皮完整性被破壞。內(nèi)皮的侵蝕并沒有引起斑塊破裂。組織學(xué)也證實(shí)血栓下內(nèi)皮缺失，富含大量的蛋白聚糖和平滑肌細(xì)胞。內(nèi)皮侵蝕的斑塊高達(dá)40%合并冠脈血栓，是引起冠脈血栓的第二大原因[2]。

在炎性因子的刺激下，斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix m etalloprotease，MMPs）及其他炎癥因子，使斑塊中的膠原蛋白降解，增加斑塊不穩(wěn)定性，纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊破裂，動脈血栓形成，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)嚴(yán)重的冠狀動脈粥樣硬化性疾病。

2 血管內(nèi)皮生長因子與內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮功能障礙的特點(diǎn)是內(nèi)皮損傷與修復(fù)失衡，活性氧類生成過多，一氧化氮（nitric oxide，NO）消耗增多，產(chǎn)生的過氧亞硝基進(jìn)一步導(dǎo)致四氫生物蝶呤氧化使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthetase，eNOS）解聯(lián)。缺氧環(huán)境引起內(nèi)皮素（endothelin，ET）增加，NO/ET失衡進(jìn)一步加重心肌缺血、缺氧。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體可激活下游信號通路，產(chǎn)生多種細(xì)胞反應(yīng)，可調(diào)控細(xì)胞代謝產(chǎn)生更多能量，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPC）刺激血管再生，因此，VEGF可增加組織灌注，改善缺血缺氧，改善內(nèi)皮功能。

2.1 血管內(nèi)皮生長因子與血管再生 VEGF家族包括 VEGF A、B、C、D和胎盤生長因子。其中VEGFA促血管再生作用最強(qiáng)。血管內(nèi)皮生長因子受體 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3三種。VEGFA可與VEGFR1、VEGFR2結(jié)合。VEGFR2受體分為可溶性和膜結(jié)合性兩種亞型。膜結(jié)合性VEGFR2絕大多數(shù)分布于內(nèi)皮細(xì)胞。雖然VEGFA與VEGFR2結(jié)合能力較VEGFR1弱10倍，但其有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，在血管再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。

健康人血清中VEGF水平極低，而在體內(nèi)缺血缺氧時(shí)，VEGF及其受體表達(dá)倍增。缺血缺氧組織的修復(fù)需要血管再生，為組織提供氧和營養(yǎng)，清除代謝產(chǎn)物。在組織缺氧環(huán)境下，缺氧誘導(dǎo)因子-1生成增多，從而促進(jìn)VEGF產(chǎn)生[4]。VEGF通過MMP-9途徑裂解與膜結(jié)合的受體酪氨酸激酶配體，釋放可溶性干細(xì)胞因子，從而動員EPC形成促進(jìn)血管再生的微環(huán)境[5]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，VEGF基因轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)EPC增殖、黏附及形成單層內(nèi)皮細(xì)胞。一方面，膠原蛋白酶和MMP破壞基底膜使血管滲透性增加、血漿蛋白外滲，支持新生血管和基質(zhì)細(xì)胞的生長。另一方面，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)生成。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子與信號通路激活 VEGF可通過磷脂肌醇信號途徑（protein kinase C，PKC）與血管內(nèi)皮上VEGFR結(jié)合作用于下游細(xì)胞內(nèi)的信號通路，如蛋白激酶Cε-蛋白激酶B（PKCε-Akt）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和NF-кB。這些信號途徑促進(jìn)多樣化的細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞遷移、生存和增生等。

VEGF作用于PKCε誘導(dǎo)細(xì)胞膜上Akt磷酸化。Akt既通過磷酸化半胱天冬酶-9抑制細(xì)胞色素c/凋亡蛋白活化因子1/半胱天冬酶9通路產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡活性，又可磷酸化促凋亡蛋白BAD，從而增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)起到抗凋亡作用。VEGFA通過PKCε調(diào)控ERK1/2，促進(jìn)Bcl-2等抗凋亡蛋白表達(dá)。PKCε的激活又可抑制JNK、NF-кB信號通路促炎、促凋亡作用。

在心血管系統(tǒng)，PKCε可以分辨心肌細(xì)胞的活性。在心肌細(xì)胞活性較低時(shí)，PKC可通過調(diào)控細(xì)胞表面的離子通道，減少心肌氧耗，達(dá)到缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）目的。PKCε基因破壞，會使IPC受到抑制；相反，PKCε過度表達(dá)或應(yīng)用PKCε受體激動劑使IPC反應(yīng)增強(qiáng)[6]。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子與內(nèi)皮細(xì)胞代謝 內(nèi)皮細(xì)胞與其他細(xì)胞和組織不同，它主要依賴于糖酵解產(chǎn)生ATP作為主要能量來源。VEGF對內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝起到重要的調(diào)控作用[7]。葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）1進(jìn)入細(xì)胞。在缺氧環(huán)境下，GLUT1表達(dá)增多。VEGFA可以通過激活P13K/Akt通路誘導(dǎo)GLUT1水平增加，促使更多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。另一方面，VEGFA促使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）活性增強(qiáng)，促進(jìn)能量產(chǎn)生。G6PD反過來又可以促進(jìn)VEGFR2磷酸化，促使eNOS產(chǎn)生更多的NO[8]。

3 血管內(nèi)皮生長因子與冠心病患者的臨床研究

血管成形術(shù)的發(fā)展，可迅速改善患者心肌灌注，但冠心病患者內(nèi)皮功能障礙存在，NO活性下降，加重心肌缺血。Sun等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血清VEGF水平高的患者冠脈側(cè)支循環(huán)豐富；相反，VEGF低的患者冠脈側(cè)支循環(huán)較差，預(yù)后較差。葛均波等[10]通過Rentrop法對冠狀動脈慢性閉塞患者冠脈側(cè)支循環(huán)進(jìn)行評分分組，結(jié)果顯示，側(cè)支循環(huán)豐富的CTO組VEGFA的mRNA相對表達(dá)水平顯著高于側(cè)支循環(huán)較差組。

4 展望

炎癥反應(yīng)會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增生、動脈粥樣硬化及附壁血栓形成，導(dǎo)致冠狀動脈疾病，甚至發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件。較傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，內(nèi)皮功能障礙與心血管風(fēng)險(xiǎn)有更好的相關(guān)性[11]。與冠脈介入技術(shù)相比，VEGF可改善血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血管再生，對血管內(nèi)皮有保護(hù)性作用。因此，監(jiān)測VEGF指導(dǎo)冠心病治療是未來的研究趨勢。

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2016-12-30）

100028 北京市，煤炭總醫(yī)院心臟中心

吳迪，E-mail：wudimdphd@163.com