急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療發(fā)生肝損傷的影響因素探討

冷紅春

(湖北省婦幼保健院 急診科,湖北 武漢430070)

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療發(fā)生肝損傷的影響因素探討

冷紅春

(湖北省婦幼保健院 急診科,湖北 武漢430070)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童期發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，化療是小兒ALL的首選治療方案[1]。隨著各類藥物的研發(fā)和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以及日益完善的化療方法，小兒ALL的療效得到了顯著提升；肝損傷是一種較為常見化療相關(guān)的并發(fā)癥[2]。肝損傷會(huì)對(duì)患兒的身體健康產(chǎn)生一定的影響，并阻礙化療方案的繼續(xù)執(zhí)行，影響化療療效，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)葑優(yōu)楦闻K衰竭，對(duì)患兒生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。本研究旨在通過對(duì)ALL患兒化療肝受損以及治療情況的研究和分析，給減少或減輕化療肝損傷提供一定的理論參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

分析2011年3月至2016年4月在我院接受治療的65例ALL患兒的臨床資料。入選者均由流式細(xì)胞學(xué)免疫分型及骨髓細(xì)胞染色形態(tài)學(xué)分析明確診斷。參照“兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議”(第二次修訂方案)[3]對(duì)入選者的危險(xiǎn)度、治療方案、免疫性分型及形態(tài)學(xué)分型等進(jìn)行分組判定。入選者均為初治患兒，且化療前肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均表現(xiàn)正常。根據(jù)歐洲藥物學(xué)術(shù)會(huì)議1990年制定的藥物性肝受損診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定患兒化療后肝損傷情況，并給予分型：血清直接膽紅素(DBL)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)上升范圍在正常上限(N)-2倍正常上限(2N)間即認(rèn)定為輕度肝受損；2N-5N間為中度肝受損；≥5N為重度肝受損；或總膽紅素(TBL)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及堿性磷酸酶(ALP)聯(lián)合上升且其中之一達(dá)2N-5N則為中度肝受損，≥5N為重度肝受損；上述四者其他類上升為輕度肝受損。排除肝膽疾病、濫用酒精、心功能不全致使肝缺血等其它導(dǎo)致肝臟受損的疾病患兒。

1.2 研究方法

入選者接受肝水解肽、肝泰樂、復(fù)合輔酶、多烯磷脂酰膽堿等一系列保肝藥物的治療。療效評(píng)定：癥狀未好轉(zhuǎn)，且TBL、ALT及AST繼續(xù)上升或未下降，則認(rèn)定為無效；臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，且TBL、ALT及AST部分降低，但未降低至正常水平，則認(rèn)定為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀及體征徹底消失，且TBL低于17 μmol/L，AST及ALT均低于40 U/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

65例ALL患兒化療后肝損傷的臨床體征及癥狀不明顯，1例肝臟腫大、6例輕度黃疸、3例惡心、5例納差、10例乏力，無腹水患兒。

2.2 肝損傷發(fā)生率及不同性別、年齡的肝損傷發(fā)生率

共有52例(80.0%)患兒出現(xiàn)化療肝損傷情況，其中輕度者15例(23.1%)，中度者25例(38.5%)，重度者12例(18.5%)。表1結(jié)果提示，不同性別及不同年齡間肝損傷發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

表1 不同性別、年齡ALL患兒的肝損傷發(fā)生率的比較(例，%)

2.3 不同程度的ALL患兒的肝損傷發(fā)生情況

表2結(jié)果提示，低危、中危、高?；純夯熀蟾螕p傷發(fā)生率兩兩之間無顯著差異(P>0.05)。

表2 不同程度的ALL患兒的肝損傷發(fā)生率比較(%)

注：低危與中危相比，χ2=0.157，P=0.69；中危與高危相比，χ2=0.029，P=0.87；低危與高危相比，χ2=0.405，P=0.52。

2.4 不同化療階段的肝損傷發(fā)生情況

65例ALL患兒完成誘導(dǎo)緩解治療的有65例，完成鞏固治療的有64例，完成髓外預(yù)防的有64例，完成早期強(qiáng)化的有60例，完成維持加強(qiáng)的有51例。表3結(jié)果提示，鞏固治療階段肝損傷發(fā)生率17.2%為最低，與其他化療階段的肝損傷發(fā)生率均有顯著性差異(P<0.01)；而其他階段，相互間均無顯著性差異(P>0.05)。

表3 不同化療階段的肝損傷發(fā)生率比較

2.5 有無感染、輸血患兒的肝損傷發(fā)生率

表4結(jié)果提示，有無感染、有無輸血的ALL患兒肝損傷發(fā)生率均差異顯著(P<0.05)。

表4 有無感染、輸血患兒的肝損傷發(fā)生率比較(%)

2.6 保肝藥物應(yīng)用對(duì)肝損傷患兒預(yù)后的影響

將52例化療肝損傷患兒分為應(yīng)用保肝藥和未應(yīng)用保肝藥兩組，每組26例。表5結(jié)果提示，應(yīng)用與未應(yīng)用保肝藥對(duì)肝損傷患兒的預(yù)后影響差異顯著(χ2=4.127，P=0.04)。

表5 保肝藥物應(yīng)用對(duì)肝損傷患兒預(yù)后的影響(%)

3 討論

藥源性肝損傷(DILD)主要是指藥物以及藥物代謝的產(chǎn)物導(dǎo)致的肝臟受損。目前，西方國(guó)家中DILD已經(jīng)是重癥肝病的重要原因，其中最為突出的是由抗癌藥物和抗生素導(dǎo)致的肝受損[5]。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒治療期間由于應(yīng)用此兩類藥物較為頻繁，故DILD發(fā)生率更高[6]。

有研究結(jié)果顯示，ALL化療后肝損傷的發(fā)生率達(dá)65.7%[7]，本研究發(fā)現(xiàn)，65例ALL患兒中共52例(80.0%)化療后出現(xiàn)了肝損傷現(xiàn)象，提示ALL患兒化療后肝損傷現(xiàn)象較為常見，且以輕、中度為主。肝臟是化療藥物的主要代謝場(chǎng)所，但目前尚未明確大量藥物引發(fā)肝損傷的發(fā)病機(jī)制，已經(jīng)確定的兩個(gè)途徑是免疫機(jī)制和直接干細(xì)胞毒性[8]。由肝臟轉(zhuǎn)化及代謝，化療藥物會(huì)形成許多活性代謝產(chǎn)物(包括親電子的自由基和化學(xué)物質(zhì))，與細(xì)胞內(nèi)DNA分子、脂質(zhì)成分等大分子物質(zhì)作用產(chǎn)生反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、DNA變性、脂質(zhì)過氧化等[9]。肝細(xì)胞受損或死亡之后，人體免疫系統(tǒng)所釋放的信號(hào)啟動(dòng)了免疫系統(tǒng)，尤其是將非特異性免疫系統(tǒng)內(nèi)各種細(xì)胞生產(chǎn)的炎性因子所激活，促進(jìn)肝損傷速度，同時(shí)產(chǎn)生的肝細(xì)胞保護(hù)性因子對(duì)化療后肝損傷進(jìn)程產(chǎn)生了一定的控制作用；另外，根據(jù)半抗原假說，我們認(rèn)為在化療肝損傷過程中特異性免疫系統(tǒng)發(fā)揮了重要作用，通過對(duì)DILD期間藥物特異性抗體與特征性T淋巴細(xì)胞的檢測(cè)得以證實(shí)[10]。本研究結(jié)果顯示，不同年齡及性別的ALL患兒化療后肝損傷發(fā)生率無顯著差異，提示DILD的發(fā)生與患兒的年齡與性別無關(guān)。但本研究發(fā)現(xiàn)，男童患兒化療后肝損傷主要為中重度，而女童患兒則主要是輕中度；年齡偏大者化療后輕度肝損傷發(fā)生率少于年齡較小者，考慮與不同年齡、性別對(duì)肝細(xì)胞中藥敏活性、化療藥物敏感性不同以及免疫狀態(tài)的不同、藥物在肝臟中代謝轉(zhuǎn)化能力的不同可能相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療階段不同，化療后肝損傷發(fā)生率差異顯著。鞏固治療導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率顯著比其它化療階段低，但其余各階段均無顯著差異，考慮可能與不同化療階段使用藥物組合不同相關(guān)。鞏固治療以阿糖胞苷及環(huán)磷酰胺為主，關(guān)于此階段出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象的報(bào)道很少，原因可能是鞏固階段的治療發(fā)生肝損傷的幾率較低[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療期間輸血及感染均使肝損傷發(fā)生率顯著上升，由于感染患兒需要使用大量高級(jí)抗生素，且抗生素是導(dǎo)致肝受損的一個(gè)重要原因，此外感染期間機(jī)體會(huì)釋放出活性炎性因子，從而加劇組織受損，同時(shí)感染還可能使免疫機(jī)制激活，進(jìn)而增加了肝細(xì)胞免疫損傷發(fā)生率。而輸血患兒的骨髓往往受抑制，且血常規(guī)低，與化療藥物的劑量可能相關(guān)，因此更易出現(xiàn)肝損傷[12]。臨床上化療肝損傷較為常見，且主要呈一過性，其預(yù)后較好，停藥后大部分肝功能受損情況均可恢復(fù)，故很有必要采取積極的應(yīng)對(duì)治療措施，本研究結(jié)果提示保肝藥物能顯著提升治愈率，單一保肝藥物的應(yīng)用效果并不理想，復(fù)合用藥才可以發(fā)揮更好的療效。保肝藥物的臨床使用以促肝細(xì)胞再生、解毒、退黃及降酶等為主。常見的降酶類保肝藥有水飛薊素、甘草酸類等；退黃類有苦參素、熊去氧膽酸等；解毒類有復(fù)合輔酶、還原型谷胱甘肽類等[13]。

總之，ALL患兒化療后發(fā)生肝損傷的較多，臨床治療期間需要對(duì)患兒的肝功能與血常規(guī)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，如能盡早發(fā)現(xiàn)及治療，則預(yù)后情況一般較好；適時(shí)應(yīng)用保肝藥物進(jìn)行治療的患兒，預(yù)后情況較未應(yīng)用保肝藥物者好。

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2016-06-11)