應(yīng)對(duì)苯二氮卓類藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)之策

吳永鵬+劉燕

【中圖分類號(hào)】R986.07 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2016）11-0-01

三唑侖、溴西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、氟西泮、羥基安定、艾司唑侖、阿普唑侖、替馬西泮、氯氮?、夸西泮、勞拉西泮、地西泮、硝基安定、氟硝基安定等苯二氮卓類藥物。這類藥物有幾十種之多。這類藥物大多用于失眠、抗驚厥、抗焦慮等。但每個(gè)藥物之間也有作用上的差別。但這類藥物在使用中，其不良反應(yīng)很多，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，需要用藥者多加防范。

殘留效應(yīng)：晚上口服這類藥物后，白天仍然殘留這類藥物的效應(yīng)，產(chǎn)生了不良反應(yīng)，如宿醉效應(yīng)、頭暈、嗜睡、記憶力下降、精神活動(dòng)損傷、乏力等癥狀，若應(yīng)用劑量過(guò)大時(shí)，可致暫時(shí)性記憶缺失，劑量再大時(shí)，可見(jiàn)到共濟(jì)失調(diào)。殘留效應(yīng)程度和服用藥物的劑量、藥物的半衰期及藥物自身性質(zhì)有關(guān)聯(lián)。服用苯二氮卓類者，因影響運(yùn)動(dòng)和精神功能，降低靈活性及反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，用藥者不能自覺(jué)，易招致車禍或意外。對(duì)于要求高度集中注意的職業(yè)如駕駛員、精密儀器使用者、高空作業(yè)者等來(lái)說(shuō)，應(yīng)警惕其操作事故的發(fā)生。這些反應(yīng)與酒精飲用過(guò)度相似。

在應(yīng)用這類藥物的過(guò)程中，如果飲酒時(shí)間和用藥時(shí)間相近，飲酒（乙醇）會(huì)增強(qiáng)其中樞的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷、嚴(yán)重者可致死。究其原因，苯二氮卓類藥物和乙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用有相加作用，乙醇可增加苯二氮卓類藥物的吸收，使血藥濃度升高，而苯二氮卓類藥物又使乙醇對(duì)中樞神經(jīng)的毒性反應(yīng)增加20%---30%。苯二氮卓類藥物的種類、用藥量、和飲酒的量決定了對(duì)中樞神經(jīng)損害的程度，其中地西泮最嚴(yán)重。使用這類藥物時(shí)，莫飲酒。

遺忘效應(yīng)：逆行性遺忘是這類藥物在鎮(zhèn)靜催眠的同時(shí)，產(chǎn)生的不良反應(yīng)，逆行性遺忘是在用藥后不能記憶信息。導(dǎo)致的可逆性的遺忘現(xiàn)象，識(shí)別能力減退，應(yīng)與藥物的種類及血漿濃度和應(yīng)用的劑量相關(guān)聯(lián)，血漿中藥物濃度越高，遺忘程度也就越發(fā)嚴(yán)重。尤其不適用于繁重的腦力勞動(dòng)及學(xué)習(xí)或考試時(shí)的患者應(yīng)用。如果需要服用藥物催眠，白天還要從事腦力勞動(dòng)，應(yīng)考慮三唑侖，該藥產(chǎn)生的白天嗜睡作用相對(duì)小。

停藥效應(yīng)：苯二氮卓類安眠藥物輕易不成癮，但可產(chǎn)生依懶性。如常見(jiàn)的是停藥反跳性失眠，反跳性失眠是一種精神病及大腦功能紊亂的癥狀，體現(xiàn)為睡眠紊亂。常見(jiàn)于服用短效或中效藥物的患者停藥物后的2---3日出現(xiàn)，半衰期長(zhǎng)的藥物則在停藥后10---20天發(fā)生，撤藥癥狀中，表現(xiàn)的癥狀為睡眠困難，異常的激惹狀態(tài)和神經(jīng)質(zhì)等癥狀，有些癥狀較嚴(yán)重，如精神錯(cuò)亂、焦慮、興奮、驚厥、顫抖、眩暈、肌肉痙攣、異常多汗等。嚴(yán)重的撤藥癥狀多見(jiàn)于長(zhǎng)期服用過(guò)量的患者，也有常規(guī)劑量按時(shí)服藥，切血藥濃度穩(wěn)定，切安全有效的范圍內(nèi)，但服藥時(shí)間長(zhǎng)，如果停藥后，也可出現(xiàn)反跳性失眠，神經(jīng)質(zhì)等。半衰期短的藥物停藥后發(fā)生快而嚴(yán)重。至于地西泮、氯氮卓類藥物等的活性代謝產(chǎn)物及奧沙西泮等，在血液內(nèi)可持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，停藥后，如果發(fā)生失眠反跳現(xiàn)象，要在10---20日之后才出現(xiàn)。又如每天使用地西泮60---120毫克，停藥癥狀持續(xù)6周以上。癲癎患者突然停藥可引起癲癎持續(xù)狀態(tài)。嚴(yán)重的精神抑郁可使病情加重，甚至產(chǎn)生自殺傾向。三唑侖對(duì)有些病例易致激惹和攻擊行為，應(yīng)采取預(yù)防措施，歐洲有些國(guó)家已經(jīng)停用。告誡長(zhǎng)期使用這類藥物者，不得自行停藥。

特殊人群：老年人的中樞神經(jīng)對(duì)這類藥物較敏感，靜脈注射時(shí)可出現(xiàn)呼吸暫停、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩甚至心跳停止。老人即使使用這類藥物的劑量在安全范圍內(nèi)，血藥濃度也在安全范圍，但對(duì)體弱的患者依舊而產(chǎn)生過(guò)度鎮(zhèn)靜、精神錯(cuò)亂、定向力障礙、虛脫、甚至可解脫抑制而情緒激動(dòng)。老人低蛋白血癥更易發(fā)生這些不良反應(yīng)。而肝身功能損害者可使這類藥物的半衰期更延長(zhǎng)，不良反應(yīng)更嚴(yán)重，這些不良反應(yīng)發(fā)生率較中年人高出一倍。我們建議，老年人使用這類藥物時(shí)，盡可能的避免使用，對(duì)入睡困難和中途易醒的老年患者而言，可選短、中長(zhǎng)半衰期的藥物，早醒的患者可選用半衰期長(zhǎng)的藥物；對(duì)于一過(guò)性失眠的患者，可用或不用這類藥物，即使要用，也只是一次或二次；短期失眠者，從小劑量開(kāi)始，最好有間隔，用藥期不宜超過(guò)2周。對(duì)于慢性失眠者，應(yīng)服用最小劑量以維持，盡量使用半衰期短的藥物。這是老人克服苯二氮卓類安眠藥物產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的有效措施。小兒的中樞神經(jīng)對(duì)苯二氮卓類藥物特別敏感，不易將這類藥物代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，因此中樞神經(jīng)可持久的抑制。新生兒使用這類藥物及其代謝產(chǎn)物后，療程稍長(zhǎng)，容易積聚，使新生兒嗜睡，哺乳困難，體重下降。如嬰幼兒靜脈注射地西泮后，可見(jiàn)到異常反應(yīng)，有兩眼求上翻、凝視、無(wú)意識(shí)笑、步態(tài)不穩(wěn)等。氟西泮、氯硝西泮、奧沙西泮及其代謝產(chǎn)物可入乳汁，新生兒代謝這類藥物較成人慢，不提倡嬰幼兒應(yīng)用這類藥物。孕婦后應(yīng)用這類藥物（特別是孕3個(gè)月內(nèi)）應(yīng)用氯氮卓和地西泮有增加胎兒致畸的危險(xiǎn)，其它苯二氮卓類也有此可能，除發(fā)生癲癇外，最好不用這類藥物。在妊娠的最后數(shù)周內(nèi)應(yīng)用這類藥，可使新生兒中樞活動(dòng)有所抑制，在分娩或分娩時(shí)用該類藥物，導(dǎo)致出生的新生兒肌張力軟弱，嗜睡、拒吮。特殊人群應(yīng)慎用或禁用這類藥物。

依賴成癮性：藥物依賴成癮性主要是精神及軀體方面的，大多數(shù)用藥者服用該類藥物的2周或2周以上，催眠效果就明顯下降，長(zhǎng)期使用就有成癮的發(fā)生可能，停藥后失眠反而加重。苯二氮卓類安眠藥物產(chǎn)生藥物依賴性的模式為：失眠或焦慮→苯二氮卓類安眠藥物治療→出現(xiàn)反跳性失眠→需要加大藥物量治療→產(chǎn)生耐受性→需要加大藥物量治療→出現(xiàn)藥物依賴→無(wú)法終止治療。有患者應(yīng)用這類藥物長(zhǎng)達(dá)幾十年，早已產(chǎn)生依賴成癮性，其依賴成癮性十分符合這種模式，在終止用藥的過(guò)程中十分痛苦，戒斷癥狀嚴(yán)重，反饋給我們終止用藥有想自殺的心理。對(duì)于患有嚴(yán)重抑郁病的患者，使用這類藥物可使病情進(jìn)一步加重，自殺的傾向愈加明顯應(yīng)采取必要的措施?；加幸钟舭Y的患者最好同時(shí)再應(yīng)用抗抑郁藥物。也建議長(zhǎng)期失眠者，尋找失眠的原因，或找心理醫(yī)生進(jìn)行心理及行為方面的治療，這類藥長(zhǎng)期或大量使用時(shí)易成癮，尤其是和易成癮的藥物合用，如嗎啡類藥物，更是易成癮。停藥時(shí)，為了避免反跳失眠的發(fā)生，在用藥時(shí)從產(chǎn)生療效的小劑量開(kāi)始，并在停藥時(shí)逐漸緩慢的停止。也可用替代療法，即一種藥物使用一段時(shí)間后，大約1-3月，換另一種藥物，逐漸緩慢停用前一種藥物，增加后一種藥物的量，逐漸過(guò)度。對(duì)于有些失眠癥使用這類藥療效不佳時(shí)，如睡眠時(shí)相前移、延遲綜合征等，可考慮行為療法。