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    薏苡仁酯提取工藝優(yōu)化及其滴丸的制備

    2016-12-28 12:20:50伍明江敖靜周敏
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2016年30期
    關(guān)鍵詞:提取工藝滴丸

    伍明江+敖靜+周敏

    [摘要] 目的 對薏苡仁酯提取工藝進行優(yōu)化,建立薏苡仁酯滴丸制備方法。 方法 以乙酸乙酯作為溶劑,以浸提次數(shù)、浸提時間、溶劑用量作為影響因素,薏苡仁酯的得率作為考察指標,采用正交試驗優(yōu)化提取工藝;采用滴制法制備滴丸,以聚乙二醇-6000(PEG-6000)作為基質(zhì),液體石蠟作為冷卻劑,選擇適當?shù)乃幬锘|(zhì)比、藥料溫度、冷卻溫度、滴速及滴距考察滴丸的制備方法,并利用正交試驗驗證制備方法。 結(jié)果 薏苡仁酯的最佳提取工藝為浸提次數(shù)2次,浸提時間16 h,溶劑用量10倍,薏苡仁酯得率4.35%;滴丸制備驗證結(jié)果為滴距5 cm,滴速30滴/min,藥物基質(zhì)比1∶3,藥料溫度80℃,冷卻溫度5℃時,滴丸的圓整度、硬度、粘連、拖尾、光澤度等外觀指標均較理想,滴丸重量差異符合滴丸質(zhì)量要求。 結(jié)論 薏苡仁酯提取工藝簡便,滴丸制備方法操作可行。

    [關(guān)鍵詞] 薏苡仁酯;提取工藝;滴丸

    [中圖分類號] R914.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2016)10(c)-0029-04

    [Abstract] Objective To optimize the extraction process of coixendide and to establish coixendide drop pill preparation method. Methods The ethyl acetate was chosen as solvent, the number of times, extraction time and solvent usage were considered as the influence factors, and the coixenolide yield was as the index of evaluation, and the extraction process was optimized by orthogonal test. The PEG-6000 as the matrix and liquid paraffin as the coolant for preparing drop pill with the appropriate drug matrix ratio, spices temperature, cooling temperature dropping speed and dropping distance.Results The best extraction process of coixenolide was as follows: Extraction 2 times with 16 hours and 10 times amount of solvent each time and the coixenolide yield was 4.35%. The validation results showed that when the dropping distance was 5 cm, dropping speed was 30 drops every minute, drug matrix ratio was 1∶3, spices temperature was 80℃ and cooling temperature was 5℃, ideal drop pill was produced with appropriate roundness, hardness, adhesion less, tailing less and gloss well. Conclusion The coixendide extraction process is simple and drop pill is feasible preparation .

    [Key words] Coixendide; Extraction process; Drop pill

    薏苡仁是禾本科植物薏苡Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf的干燥成熟種仁,其味甘、淡,性涼,具有利水滲濕、健脾止瀉、除痹、排膿、解毒散結(jié)的功效。薏苡仁在中國本草學(xué)《神農(nóng)本草經(jīng)》等中均列為延年益壽的上等藥,日本一直視薏苡仁為一種珍貴的滋補品,在歐洲稱之為“生命健康之禾”,在中國民間常作為藥食兩用品種。傳統(tǒng)上薏苡仁常用于水腫、腳氣、小便不利、脾虛泄瀉、濕痹拘攣、肺癰、腸癰、贅疣、癌腫等癥?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為,薏苡仁具有增強免疫[1]、鎮(zhèn)痛抗炎[2]、抗腫瘤[3]、降血糖[4]、抗輻射[5]等藥理作用,薏苡仁含豐富的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、少量維生素、氨基酸、薏苡素,薏苡酯,三萜化合物等化學(xué)物質(zhì)[6],其所含的薏苡仁酯成分具有顯著的抗腫瘤作用[7-9],并被成功地開發(fā)成抗腫瘤注射劑,普遍應(yīng)用于臨床并取得較好的療效[10-12],該制劑是目前抗腫瘤的有效藥物之一。

    當今人們生活節(jié)奏過快、飲食不平衡、精神壓力增加等可能是導(dǎo)致癌癥患病人數(shù)與日俱增的主要因素。對于疾病的防治臨床上常采取的措施是建議防患于未然、早發(fā)現(xiàn)早治療,特別是對于如癌癥的重大疾病更應(yīng)該早診斷早治療。本實驗選擇的薏苡仁酯具有增強免疫和抗腫瘤等多重作用,能對早期癌癥患者的體質(zhì)增強,癌癥惡化對抗起到很好的作用。薏苡仁酯屬于不飽和脂肪酸的衍生物,易氧化變質(zhì)[13],采用滴丸制備技術(shù)將其固體化,能提高其穩(wěn)定性。本研究基于薏苡仁酯的有效作用,一方面對薏苡仁酯提取工藝進行優(yōu)化,從而給出最佳的薏苡仁酯浸出條件,另一方面采用滴制法對薏苡仁酯抗腫瘤滴丸進行制備,并考察影響滴丸制劑的因素,采用正交試驗驗證滴丸制備工藝,確定薏苡仁酯滴丸的制備方法。

    1 儀器與試藥

    1.1 主要儀器

    旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(OSB-2100,上海愛朗儀器有限公司),冷凍干燥儀(FDU-1200,上海愛朗儀器有限公司),電熱恒溫水浴鍋(XMTD-6000,上海錦屏儀器儀表有限公司),電子天平(AL204,瑞士METTLER公司),滴丸機(DWJ-2000S5,煙臺百藥泰中藥科技有限公司)。

    1.2 實驗試藥

    乙酸乙酯、石油醚、聚乙二醇-6000、液體石蠟均購自天津市大茂化學(xué)試劑廠;薏苡仁,來源于貴州省遵義市湄潭縣,經(jīng)遵義醫(yī)藥高等??茖W(xué)校張學(xué)愈執(zhí)業(yè)中藥師鑒定。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 薏苡仁酯提取工藝的優(yōu)化

    2.1.1 提取工藝流程

    2.1.2 提取方法正交試驗設(shè)計

    采用乙酸乙酯冷浸法提取薏苡仁酯,其得率主要受到浸提次數(shù)、浸提時間、溶劑用量的影響,為了提高薏苡仁酯的提取得率,采用正交試驗設(shè)計優(yōu)化提取方案,見表1。

    2.1.3 試驗安排及結(jié)果

    根據(jù)表1,按正交表L9(34)安排9次實驗,每次實驗均按“2.1.1”項下提取工藝進行,最后以薏苡仁酯的提取得率(薏苡仁酯得率=薏苡仁酯提取量/薏苡仁藥材量×100%)為考察指標。由正交試驗結(jié)果看出,影響因素A>C>B,即提取次數(shù)為主要因素,方差分析表明,A和C兩因素對薏苡仁酯的提取具有顯著性的影響,結(jié)合直觀分析和方差分析結(jié)果,選用條件為A2B2C3,即薏苡仁酯最佳提取工藝為浸提次數(shù)2次,浸提時間16 h,溶劑用量10倍,此時薏苡仁酯得率為4.35%。見表2~3。

    2.2 滴丸的制備

    2.2.1 基質(zhì)和冷卻液的選擇

    聚乙二醇類(PEG)是最常用的一類水溶性基質(zhì),其中PEG-6000具有良好的分散力和較大的內(nèi)聚力[14],并且有利于有效成分的溶出,成丸效果好。液體石蠟具有無毒、價廉、易得的優(yōu)點,是滴丸制備的常用冷卻液之一,故本實驗選擇PEG-6000作為滴丸制備的基質(zhì),液體石蠟作為滴丸制備的冷卻液。

    2.2.2 制備條件對外觀質(zhì)量的影響

    影響滴丸外觀質(zhì)量的主要因素[15]有藥物基質(zhì)比、藥料溫度、冷卻溫度、滴距及滴速,以滴丸的圓整度、硬度、粘連、拖尾、光澤度為滴丸外觀質(zhì)量的評價指標。其中每個評價指標分為差(1分)、良(2分)、優(yōu)(3分)三個等級進行評分[16-17],外觀評價標準見表4,計算各影響因素的總分值。

    2.2.2.1 藥物基質(zhì)比 藥物與基質(zhì)配比是滴丸成型的關(guān)鍵因素,綜合考慮基質(zhì)的性質(zhì)和藥物的應(yīng)用劑量,進行藥物基質(zhì)比單因素考察,結(jié)果表明藥物基質(zhì)比在1∶3時,滴丸成型效果好。見表5。

    2.2.2.2 藥料溫度 藥料溫度設(shè)五個等級,其他因素不變,進行單因素考察,結(jié)果表明藥料溫度在80℃時,成型效果好。見表6。

    2.2.2.3 冷卻溫度 冷卻液是滴丸制備過程中重要的輔料之一,為保證滴丸成型的一致性,冷卻液的溫度要嚴格控制。對冷卻溫度單因素考察,結(jié)果表明冷卻液溫度在5℃時,成型效果好。見表7。

    2.2.2.4 滴距 滴距的大小影響滴丸的成型效果,滴距太長,會使滴丸變小,滴距太短,會使滴丸來不及收縮就冷卻成型,因此應(yīng)選擇合適的滴距。進行滴距單因素考察,結(jié)果表明滴距在5 cm高度時,成型效果較好。見表8。

    2.2.2.5 滴速 滴速設(shè)五個級別,其他因素不變,進行單因素考察,結(jié)果說明滴速在30滴/min時,成型效果較好。見表9。

    2.2.3 滴丸制備方法的驗證

    參考上述打分的滴丸制備條件,采用正交試驗對制備方法進行驗證,利用滴丸外觀質(zhì)量和重量差異考察滴丸的質(zhì)量,從而確定滴丸最終的制備方法。正交實驗設(shè)計選擇滴丸質(zhì)量的主要影響因素(藥物基質(zhì)比、藥料溫度、冷卻溫度三個因素)作為考察因素,每個因素三個水平,選用L9(34)表安排試驗,每次實驗滴距均為5 cm,滴速均為30滴/min。以圓整度、硬度、黏連、拖尾、光澤度作為外觀質(zhì)量考察指標,以丸重變異系數(shù)作為滴丸制備重量差異控制指標。對外觀指標來說,影響因素A>B>C,優(yōu)選A2B3C1;對重量差異來說,數(shù)值越小,差異越小,影響因素A>B>C,優(yōu)選A2B3C1,由方差結(jié)果可見,A因素對外觀質(zhì)量、丸重變異系數(shù)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.01 ),結(jié)合直觀分析和方差分析結(jié)果,選用條件為A2B3C1,即薏苡仁酯滴丸制備最佳方法是滴距在5 cm滴速在30滴/min時,藥物基質(zhì)比1∶3,藥料溫度80℃,冷卻溫度5℃。見表10~12。

    3 討論

    實驗采用乙酸乙酯浸提法提取薏苡仁酯,雖較超臨界CO2提取技術(shù)[18]、超聲波提取法[19]等得率要低,但此方法操作簡單,且無需特殊儀器。前期也用丙酮作為提取溶劑進行薏苡仁酯的提取,薏苡仁酯得率為4.28%,與乙酸乙酯相當,丙酮毒性較大,故選擇乙酸乙酯作為薏苡仁酯提取溶劑。薏苡仁酯與基質(zhì)按1∶3的比例熔融后能達到很好的滴丸成型效果,載藥量適當。本實驗在設(shè)計時保證了滴丸的外觀質(zhì)量、丸重差異符合《中國藥典》[20]2015版第四部附錄滴丸項下有關(guān)規(guī)定,通過驗證實驗,能夠獲得較理想的滴丸制劑。

    薏苡仁酯是薏苡仁主要藥理活性物質(zhì),以薏苡仁酯為主要成分開發(fā)的康萊特注射液在抗腫瘤方面取得顯著療效,目前該制劑已在美國獲得Ⅲ期臨床試驗[21],該制劑作為我國創(chuàng)新型藥物,在腫瘤防治應(yīng)用方面已得到了國際的公認,這說明以薏苡仁酯為原料的抗腫瘤制劑將來在臨床上會得到更好的發(fā)展利用。滴丸作為口服制劑以其生物利用度高、使用方便等特點[22]能讓早期腫瘤患者更容易接受,因此本研究旨在將其開發(fā)成抗腫瘤滴丸制劑,實驗主要為薏苡仁酯的進一步開發(fā)應(yīng)用奠定了一定的基礎(chǔ)。

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    (收稿日期:2016-07-10 本文編輯:趙魯楓)

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