慢性乙型肝炎后肝硬化中西醫(yī)治療研究進展

馮因克　劉亞敏　陳啟龍

[摘要] 慢性乙型肝炎后肝硬化是乙型病毒性肝炎發(fā)展到終末期的常見表現(xiàn)，后期可因出現(xiàn)肝性腦病、原發(fā)性肝癌、感染等嚴重并發(fā)癥而導致死亡，臨床治療一直收效甚微。目前，盡管西醫(yī)抗病毒依然是乙肝后肝硬化治療的首選，但中醫(yī)辨證治療乙肝后肝硬化也具有獨特作用。近年來，中醫(yī)藥在臨床辨證及對癥治療乙肝后肝硬化已經(jīng)有了大量的探索。本文從中醫(yī)、西醫(yī)及中西醫(yī)結合三個方面綜述了乙肝后肝硬化治療的研究進展，并展望了精準醫(yī)療在乙肝后肝硬化個性化治療上的應用前景，以期為乙肝后肝硬化精確治療的發(fā)展提供參考。

[關鍵詞] 乙肝后肝硬化；中醫(yī)；西醫(yī)；中西醫(yī)結合；精準醫(yī)療

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0028-04

[Abstract] Cirrhosis due to hepatitis B is a common pathological consequence of chronic hepatitis B in final stage， which might lead to the emergence of hepatic encephalopathy， primary liver cancer， infection and other serious complications and death. However， the therapeutic efficacy of cirrhosis due to hepatitis B is challenging in clinical treatment. Presently， the western medicine is still the first choice for the treatment of hepatitis B cirrhosis， but the traditional Chinese medicine has a special therapeutic efficacy for the treatment of cirrhosis due to hepatitis B. In past decades， traditional Chinese medicine causing prospect for cirrhosis due to hepatitis B treatment. This paper reviews the development of cirrhosis due to hepatitis B treatments from traditional Chinese medicine， western medicine and the combination of traditional Chinese medicine and western medicine， respectively. Furthermore， this paper outlooks the application prospects of personalized treatment in cirrhosis due to hepatitis B process， in order to provide a theoretical reference for the development of precision treatment of cirrhosis due to hepatitis B.

[Key words] Cirrhosis due to hepatitis B； Traditional Chinese medicine； Western medicine； Integrated Chinese and western medicine； Precision medicine

慢性乙型肝炎后肝硬化是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的進行性慢性疾病。我國是乙肝病毒感染高發(fā)區(qū)，超過30%的慢乙肝患者會在未來15年內(nèi)會發(fā)展成肝硬化[1]。由于發(fā)生肝硬化時肝臟已經(jīng)出現(xiàn)實質(zhì)性的不可逆轉(zhuǎn)損害，臨床治療效果并不理想。中醫(yī)在辨證的基礎上結合西醫(yī)抗病毒治療，對乙肝后肝硬化有著獨特的作用。本文分別從西醫(yī)、中醫(yī)及中西醫(yī)結合等三個不同角度探討乙肝后肝硬化治療的效果及進展，以期為乙肝后肝硬化的臨床治療方案提供理論依據(jù)。

1 乙肝后肝硬化的西醫(yī)治療研究

西醫(yī)認為乙肝后肝硬化是由于乙肝病毒等因素導致肝細胞呈反復性彌漫性變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細胞結節(jié)狀再生等原因造成。臨床除保肝、降酶及對癥支持等綜合治療外，有效地抑制乙肝病毒復制是阻止其發(fā)展為重型肝炎的重要環(huán)節(jié)[2]。目前，用于抑制乙肝病毒的藥物主要有干擾素與核苷類，由于干擾素有加速肝功能失代償及導致肝衰竭的風險，因此臨床多建議采用核苷類似物治療乙肝后肝硬化。本文只探討核苷類治療乙肝后肝硬化的情況。

1.1 單獨用藥

拉米夫定是第一個被批準用于治療失代償期肝硬化的二脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，作用位點在HBV-DNA聚合酶上，通過與三磷酸脫氧胞苷競爭來終止HBV-DNA鏈的合成，達到抑制病毒的作用[3]。張志沛等[4]指出治療前患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）愈高，拉米夫定治療的效果愈好，但長期應用可使病毒變異而產(chǎn)生耐藥。

與拉米夫定相比，阿德福韋酯起效較慢，但可持續(xù)抑制HBV-DNA復制。周文興等[5]發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯能降低患者血清病毒載量，HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐步提高。李小溪等[6]進行回顧性研究證實，用阿德福韋酯治療乙肝后肝硬化會對腎功能產(chǎn)生影響，且呈劑量相關性。

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV-DNA多聚酶藥物，能同時抑制HBV-DNA第一鏈和第二鏈的合成。李景明[7]發(fā)現(xiàn)替比夫定治療失代償期乙肝肝硬化患者效果更佳，且無嚴重不良反應。張擊波[8]研究表明替比夫定不僅有較強的抗病毒和改善肝功能的作用，還可用于乙肝孕、產(chǎn)婦患者的治療。

恩替卡韋是一種環(huán)戊基脫氧鳥苷類似物，選擇性抑制HBV-DNA聚合酶，對病毒DNA復制的起始、逆轉(zhuǎn)錄負鏈的延長均有抑制作用，且對共價閉合環(huán)DNA有直接抑制作用，長期應用耐藥率低。張靜[9]發(fā)現(xiàn)恩替卡韋能持續(xù)抑制病毒復制，保護肝細胞，延緩患者肝臟纖維化，對機體免疫功能有一定的保護作用。任輝等[10]證實恩替卡韋可縮短患者癥狀恢復時間，提高患者生存質(zhì)量。

1.2 聯(lián)合用藥

臨床研究表明乙肝后肝硬化患者可以聯(lián)合使用抗病毒藥物（如拉米夫定和阿德福韋酯、替比夫定和阿德福韋酯等）進行治療。張松林[11]發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定能有效抑制HBV-DNA的復制，促進患者ALT復常，患者肝功能狀況改善明顯。周荃[12]發(fā)現(xiàn)長期使用拉米夫定的一部分患者發(fā)生了HBV多聚酶YMDD基因變異，而拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用藥則可以有效抑制病毒顆粒的產(chǎn)生，肝功能得到極大改善，肝纖維化、肝硬化的速度也被減慢。趙明聰[13]研究指出，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯可以有效改善患者出現(xiàn)病毒變異株耐藥性增高而療效不佳的情況。

1.3 新藥替諾福韋

日前，一種治療乙肝的新藥——替諾福韋在我國上市了。該藥的化學名稱為“富馬酸替諾福韋二吡呋酯”，屬于新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它能通過干擾人體內(nèi)乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒的復制，從而降低人血清及肝組織內(nèi)的病毒載量。替諾福韋的抗病毒作用強，耐藥性低，已經(jīng)成為全球口服抗病毒藥物中的佼佼者。目前臨床正在進一步試用當中，鮮有文獻報道。

2 乙肝后肝硬化的中醫(yī)治療研究

中醫(yī)認為乙肝肝硬化的病理過程是一個動態(tài)變化過程，即是由實而虛、由表及里、由氣入血、由輕到重的過程。濕熱邪毒是乙肝肝硬化的始發(fā)因素和持續(xù)因素，正氣虧損是肝硬化發(fā)展的內(nèi)在原因及轉(zhuǎn)歸因素。因此，中醫(yī)治療乙肝后肝硬化具有整體調(diào)節(jié)和辨證論治的特點。

2.1 乙肝后肝硬化的辨證分型

辨證分型是中醫(yī)診病的特色。辨證分型是通過收集四診信息資料來確定證型，是對機體在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括。李毅等[14]應用系統(tǒng)聚類方法將乙肝后肝硬化基本中醫(yī)證型分為7類：濕熱內(nèi)蘊證、肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、脾腎陽虛證、血瘀證、氣（陽）虛證。來麗群等[15]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β1、肝纖維化指標可以作為肝硬化的中醫(yī)辨證中證型的量化指標。龔向京等[16]發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候分布與病情存在相關性，肝硬化代償期以肝郁脾虛型為主，失代償期則以脾腎陽虛和肝腎陰虛型多見。楊新莉等[17]發(fā)現(xiàn)陰虛質(zhì)和濕熱質(zhì)是肝硬化患者的主要體質(zhì)類型，其中陰虛質(zhì)病情最重，預后最差。隨著肝硬化病情進展，機體的免疫狀態(tài)發(fā)生改變，中醫(yī)證型也隨之發(fā)生變化，單純虛證或單純實證減少，虛實夾雜證增多[18]，表明證型會隨時間、空間的推移發(fā)生動態(tài)演化。

2.2 乙肝后肝硬化的中醫(yī)證候物質(zhì)基礎

證候的物質(zhì)基礎可能是由相關的基因群或蛋白群體表達異常及特異代謝組分共同構成[19]。基因表達譜研究顯示，乙肝后肝硬化實證主要涉及脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)、免疫與炎性反應等，虛證主要涉及過氧化物酶活性、細胞周期磷酸化調(diào)節(jié)等信號通路[20]。周迪等[21]對乙肝后肝硬化患者血清標本進行檢測，建立肝硬化各中醫(yī)證候血清蛋白質(zhì)診斷模型。郭孜等[22]通過尿代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，濕熱內(nèi)蘊證與肝腎陰虛證之間存在支鏈氨基酸的差異，表明肝硬化患者不同證候間存在著不同的尿代謝模式。陸奕宇等[23]檢測了乙肝后肝硬化患者濕熱蘊結證和肝郁脾虛證的mRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)二者間的網(wǎng)絡拓撲結構有很大差異。Guo等[20]發(fā)現(xiàn)血清蛋白質(zhì)表達譜在肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證的肝硬化患者之間有明顯分離的趨勢。

2.3 乙肝后肝硬化的中醫(yī)治療

積極的抗肝纖維化治療可能逆轉(zhuǎn)早期肝硬化，或者延緩肝硬化的進程，防止其發(fā)展成失代償期肝硬化或肝癌。譚正玉等[24]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者口服活血軟肝丸能改善肝臟血液循環(huán)，減輕炎性反應，穩(wěn)定細胞膜，促進肝細胞恢復。梁瑞敏等[25]對肝硬化患者在辨證治療基礎上加服芪苓益肝顆粒，具有保護肝臟細胞及抗纖維化作用，有助于肝硬化患者生存質(zhì)量的提高。

增強免疫功能也是中醫(yī)治療肝硬化的重要途徑之一。尤海玲等[26]給予肝硬化患者口服加味五指毛桃湯，具有扶正、祛濕、解毒、化瘀的功效。佘萬祥等[27]利用參芪二甲丸益氣養(yǎng)血而不礙邪、祛瘀軟堅而不傷正的功效，增強和調(diào)節(jié)患者免疫功能，抑制和清除乙肝病毒，改善肝臟微循環(huán)，增加白蛋白的合成，以達到縮小肝脾及抗肝纖維化的目的。張健等[28]認為乙肝后肝硬化在由實轉(zhuǎn)虛、由陽入陰的過程中，脾腎之陽會逐漸虧耗，因此治療重在溫陽，切不可重用、久用苦寒之藥。溫陽益氣湯由熟地黃、制附子、桂枝等10味藥組成，全方以溫陽化氣、健脾疏肝為基本治法。臨床研究結果證實，溫陽益氣湯在改善癥狀體征、肝脾腫大及血清肝纖維化指標方面療效明顯。

3 乙肝后肝硬化的中西醫(yī)結合治療

中醫(yī)學產(chǎn)生于經(jīng)驗醫(yī)學時代，注重整體但分析方法不足，而現(xiàn)代醫(yī)學產(chǎn)生于實驗醫(yī)學時代，分析方法是它的優(yōu)點但整體綜合不足。二者各有長短，若將兩者很好地聯(lián)系起來，病證結合，優(yōu)勢互補，可以為患者提供更好的治療和服務。

章美元等[29]發(fā)現(xiàn)拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊能有效改善失代償期肝硬化患者肝功能，并能逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理改變，延緩疾病的進展。張國柄[30]發(fā)現(xiàn)苦參素聯(lián)合拉米夫定治療肝硬化比單一療法更為顯著，能最大限度延長患者的生命。脾虛既是肝組織病理損害較重的外在征象，也是肝組織抗損傷能力和再生修復能力不足造成肝組織病理變化的重要機制。張鳳敏等[31]用健脾中藥聯(lián)合恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化，比對照組能更好地改善患者上腹脹痛、疲乏、納呆、苔膩等臨床癥狀。秦杰星等[32]利用扶正軟肝丸聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝代償期肝硬化，結果顯示在改善肝纖維化指標、減輕脾臟厚度、減輕門靜脈和脾靜脈寬度方面效果更明顯。此外，李愛芝等[33]應用舒肝寧注射液聯(lián)合拉米夫定、楊建輝等[34]采用阿德福韋酯聯(lián)合加味逍遙膠囊、李靜[35]用恩替卡韋聯(lián)合安絡化纖丸、牛亞輝等[36]使用恩替卡韋聯(lián)合解毒化瘀散結湯等，均取得了很好的臨床療效。

綜上所述，三種方法對乙肝肝硬化的治療均具有一定療效，且各有所長。中醫(yī)治療乙肝后肝硬化的關鍵在于辨證論治，西醫(yī)治療注重病毒的抑制及肝功能恢復，而“病證”結合則是中西醫(yī)結合的核心內(nèi)容。隨著系統(tǒng)生物學及生物大數(shù)據(jù)的快速發(fā)展，精準醫(yī)療已成為目前預防和治療疾病的一種新方法。由于精準醫(yī)療是以基因組、蛋白組、代謝組及表觀組等多個組學技術為基礎，通過大樣本人群與特定疾病類型來精確尋找致病原因及治療靶點[37]。因此，隨著人們對肝硬化發(fā)病機制的深入研究，實現(xiàn)對乙肝后肝硬化患者進行個性化精準治療必然越來越得到人們的認同和應用，肝硬化治療這一難題終將被人類所攻克。

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（收稿日期：2016-07-01 本文編輯：張瑜杰）