阿爾茨海默病之謎

王一凡

1901年，51歲的奧古斯特被阿諾斯·阿爾茨海默醫(yī)生診斷為癡呆癥，1910年，德國精神病學(xué)家埃米爾·克雷佩林在《精神病學(xué)》教材中將阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)的這種疾病命名為阿爾茨海默病，即老年性癡呆。

患者越來越多

100多年來，盡管人類對阿爾茨海默病有了較多的認(rèn)識，但在本質(zhì)上對該病還是了解不多，尤其是對該病發(fā)生的原因認(rèn)識不深入，更不全面，因而預(yù)防和治療的效果并不理想。今天，患這種病的人越來越多。

目前全球范圍內(nèi)約有4400萬人患阿爾茨海默病，每年的醫(yī)療費用已達(dá)到2000億美元，由于當(dāng)前阿爾茨海默病治療的選擇僅限于療效欠佳的對癥治療藥物，該病患者總數(shù)預(yù)計在2030年將達(dá)到7500萬，在2050年將達(dá)到1.35億，治療費用更將達(dá)到12000億美元。

美國阿爾茨海默病聯(lián)盟統(tǒng)計，2015年美國有500萬人被確診為阿爾茨海默病，預(yù)計到2050年這一數(shù)字將上升到1400萬，而且阿爾茨海默病已經(jīng)成為美國公民的第六大殺手。在美國，65歲以上老年人阿爾茨海默病發(fā)病率為12.5%，85歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)40%。目前的研究表明，美國65歲以上的阿爾茨海默病患者中，三分之二以上為女性;同時，從統(tǒng)計結(jié)果來看，非洲裔和西班牙裔美國人更容易患阿爾茨海默病。

在中國，阿爾茨海默病患者人數(shù)已居世界第一，同時也是發(fā)病人數(shù)全球增速最快的國家及地區(qū)之一。中國目前的阿爾茨海默病患者數(shù)據(jù)尚未更新，最確切的統(tǒng)計截至2010年。2013年6月，英國《柳葉刀》雜志發(fā)表了一個由跨國合作團隊完成的中國阿爾茨海默病和其他類型癡呆癥流行病學(xué)調(diào)查的薈萃分析，結(jié)果顯示，2010年中國有919萬人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默病患者為569萬。但是在20年前的1990年，中國癡呆癥患者為368萬人，其中阿爾茨海默病僅有193萬人。按照這個速度進(jìn)展，到2020年，中國阿爾茨海默病患者人數(shù)將達(dá)到893萬。

阿爾茨海默病與年齡有關(guān)，年齡越大，患病者越多。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國65歲以上老年人發(fā)病率為5.6%，85歲以上的老年人發(fā)病率高達(dá)20%?，F(xiàn)在，隨著世界人口平均預(yù)期壽命的提高，阿爾茨海默病的發(fā)病人數(shù)會更多。

世界衛(wèi)生組織于2016年5月19日發(fā)布《世界衛(wèi)生統(tǒng)計2016》報告稱，過去15年全球人均預(yù)期壽命提高了5歲。其中日本女性和瑞士男性平均預(yù)期壽命最長，分別為86.8歲和81.3歲，中國人的平均預(yù)期壽命為76.1歲。這也意味著，未來中國的阿爾茨海默病發(fā)病率至少會達(dá)到10%以上，而且伴隨中國老年人口達(dá)到峰值，阿爾茨海默病患病人數(shù)也將到達(dá)高峰。

疾病的根源

多年來，研究人員根據(jù)阿爾茨海默病的表現(xiàn)提出了多種致病機理假說，其中一個是老化，即衰老導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)萎縮或病變，從而誘發(fā)癡呆。盡管這一學(xué)說并未觸及阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)，但也提出了一個不容忽視的原因，大部分癡呆確實是在老年后發(fā)生的。

衰老當(dāng)然不是導(dǎo)致阿爾茨海默病的直接原因，但是衰老肯定與該病有關(guān)，或者是該病的誘發(fā)因素，因此是一個極大的風(fēng)險因子。對于65歲以上的老年人而言，每增加5歲，患病的風(fēng)險翻一番;到85歲時，老年人患阿爾茨海默病的風(fēng)險更接近50%。同時，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，家庭成員中有阿爾茨海默病患者的成員，患病的風(fēng)險更高，而且表現(xiàn)出患病成員越多，風(fēng)險越高的趨勢。

但是，阿爾茨海默病的種種病理特征，如老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失等，促使研究人員進(jìn)行了更多的研究，提出了該病發(fā)生的多種機理假說，如皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂、1號染色體上的跨膜蛋白早老素2（PS2）基因突變、位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4（Apo E4）等位基因多態(tài)性異常和淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)假說等。

僅僅是追蹤該病的遺傳致病基因目前就有4個發(fā)現(xiàn)，并證明這些基因的變異與阿爾茨海默病的遺傳和發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。這些基因包括，1987年發(fā)現(xiàn)的編碼淀粉樣前體蛋白（APP）基因，這是第一個與早發(fā)型遺傳性阿爾茨海默病有關(guān)的基因，基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應(yīng)于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０贰Ｒ院笥衷诘诙€早發(fā)型阿爾茨海默病家系發(fā)現(xiàn)717號密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔?1992年發(fā)現(xiàn)第二個與早發(fā)型遺傳性阿爾茨海默病有關(guān)的基因早老素1（PS1，位于14號染色體，70%～80%早發(fā)型阿爾茨海默病由該基因突變引起）;1993年發(fā)現(xiàn)編碼早老素2（PS2，位于1號染色體上）的基因也與遺傳性阿爾茨海默病有關(guān);同時，1993年也發(fā)現(xiàn)載脂蛋白（Apo E4）基因突變會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險。

盡管有上述方方面面的發(fā)現(xiàn)，但β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積還是目前較為廣泛接受的一個假說。這個觀點認(rèn)為，β淀粉樣蛋白的沉積是阿爾茨海默病的始發(fā)因素，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的缺失是繼發(fā)性改變。β淀粉樣蛋白又有前體蛋白（APP）。根據(jù)這一假說，減少β淀粉樣蛋白的藥物和治療措施應(yīng)當(dāng)對該病有顯著療效。

盡管在動物試驗中觀察到這類藥物有效，但在臨床中這種療法并未顯示出多少療效。由此也讓人們懷疑β淀粉樣蛋白沉積是否為阿爾茨海默病的病因。

用治療來試錯

上述種種揭開阿爾茨海默病病因和病理的假說需要基礎(chǔ)和臨床試驗來證實，面對這種疾病，研究人員采用了比較直接的以藥物治療的方式來試錯，也即對病人服用通過動物試驗有效的一些藥物來查明，阿爾茨海默病的病因何在。

由于在解剖去世的阿爾茨海默病患者的大腦時發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白的大量堆積，因此研究人員推論大腦中堆積的β淀粉樣蛋白造成人的多種癡呆癥狀，如記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)等。基于這種假說，研究人員采用抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物（單抗）來查證β淀粉樣蛋白是否為阿爾茨海默病的主要病因。

2015年7月，在美國華盛頓舉行了阿爾茨海默病協(xié)會國際會議，有兩種抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物——禮來公司的solanezumab和百健公司的aducanumab被證明對阿爾茨海默病有效。

對440名志愿者進(jìn)行的試驗中，solanezumab減少了輕度阿爾茨海默病患者大腦中的β淀粉樣蛋白，使得這些患者的認(rèn)知衰退減緩了約30%。在18個月里，這些病人精神敏銳度的喪失相當(dāng)于安慰劑組中患有相似水平阿爾茨海默病患者在12個月中所經(jīng)歷的惡化程度。另一項研究則表明，服用中等劑量的aducanumab減少了23名病人的β淀粉樣蛋白，但并不具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。

比較而言，solanezumab似乎對阿爾茨海默病的效果更好。solanezumab即蘇藍(lán)粗抹布的意思，從這個名字的意義可以看到藥物的象征意義，即藥物可能抹去大腦中堆積的β淀粉樣蛋白。

早在2012年，禮來公司就對1000位輕度及中度阿爾茨海默病患者進(jìn)行了為期18個月的第三階段的藥物試驗（新藥進(jìn)入市場前的最后一個階段）。但這一結(jié)果令人失望，服用solanezumab的病人和服用安慰劑的病人之間沒有出現(xiàn)差異。

在這種情況下，一般藥物公司都會放棄藥物的進(jìn)一步研發(fā)，但禮來公司沒有放棄。研究人員在重新分析此次試驗時發(fā)現(xiàn)，在試驗開始時癥狀輕微的參與者的認(rèn)知有了微小的改善。受此鼓舞，禮來公司繼續(xù)進(jìn)行了6個月的試驗，并且開始讓此時病情更加嚴(yán)重的440名對照組成員服用solanezumab。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，solanezumab對只有輕度認(rèn)知障礙的患者具有一定療效。

對此結(jié)果有不同的解讀。禮來公司認(rèn)為，該藥物靶向的是阿爾茨海默病的根源β淀粉樣蛋白，而不僅僅是緩解其癥狀。因此，這一藥物的效果可以證明β淀粉樣蛋白就是引發(fā)阿爾茨海默病的原因之一。

但是，另一些研究人員認(rèn)為，上述結(jié)果并不意味著這兩種藥物有效和能確認(rèn)β淀粉樣蛋白就是阿爾茨海默病的原因之一，其原因有二。一是β淀粉樣蛋白在健康人大腦中也有，二是百健公司的試驗并不能真正證明抗β淀粉樣蛋白的抗體藥物對阿爾茨海默病有效。

不過，參與該項藥物研究的德國海德堡大學(xué)的分子生物學(xué)家拜羅伊特認(rèn)為，清除已經(jīng)萎縮的大腦中的β淀粉樣蛋白當(dāng)然不能治愈阿爾茨海默病，因為病人的腦細(xì)胞已經(jīng)死亡。但是，清除β淀粉樣蛋白有助于尚未出現(xiàn)病癥的健康人預(yù)防阿爾茨海默病，或防止只有輕微癥狀的病人的病情進(jìn)一步惡化。所以，他很樂觀地認(rèn)為，solanezumab和aducanumab的出現(xiàn)是治愈阿爾茨海默病的一線曙光。

新的證明

正在研究人員爭執(zhí)不下時，2016年9月1日的《自然》雜志推出了治療阿爾茨海默病新藥物的封面報道，證明aducanumab對阿爾茨海默病有效，這種抗體新藥似乎是一個突破性進(jìn)展，為100多年來人們對該病的困惑不解打開了一扇窗戶。

《自然》雜志發(fā)表的這項研究提供了兩個證據(jù)，臨床前研究（動物試驗）的有效數(shù)據(jù)和臨床Ib期試驗有效的結(jié)果。aducanumab對基因改造小鼠的試用表明，該藥能進(jìn)入大腦并與β淀粉樣蛋白結(jié)合，劑量越大，就越能減少可溶和不可溶的β淀粉樣蛋白，減少斑塊形成。這種證明是兩方面的，一是劑量依賴性，二是aducanumab作為一種蛋白能跨過血腦屏障發(fā)揮作用。

在雙盲隨機安慰劑對照I期臨床試驗中，每月給165名患者靜脈注射aducanumab，治療劑量為每月1、3、6或10mg/kg，對照組62人給予安慰劑注射，連續(xù)治療54周。治療結(jié)束后用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）對大腦掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用aducanumab的患者大腦中β淀粉樣蛋白沉積減少，注射劑量越高效果越好，呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。每月注射10mg的患者在兩種記憶力測試的結(jié)果都顯示，記憶力下降程度明顯低于小劑量組和安慰劑組。

但是，40名患者沒有完成最終試驗，其中有20名患者是因為藥物治療帶來副作用，如小出血和大腦水腫。其中高劑量組產(chǎn)生的副作用明顯，表明是治療引起的腦組織炎癥反應(yīng)。過去的類似研究曾經(jīng)導(dǎo)致患者死亡，但本次試驗雖然有病人出現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)變化，卻沒有一人需住院治療。因此，aducanumab對人的Ib期臨床試驗既證明藥物有效（與動物試驗相似，有劑量相關(guān)性），也證明了對人的安全性。安慰劑組沒有顯示這種療效，也沒有大腦結(jié)構(gòu)的改變。

aducanumab的動物和臨床Ib期試驗除了證明β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要原因外，也說明了針對該病的藥物研究既競爭激烈，又困難重重，并且正是因為這樣的競爭才出現(xiàn)了獲得有效藥物的曙光。粗略統(tǒng)計表明，從2002年以來，已有356種治療阿爾茨海默病的藥物進(jìn)入人體試驗階段，但只有7種能輕微緩解癡呆癥狀，因此被批準(zhǔn)使用。

aducanumab的試驗效果同樣獲得了衛(wèi)生管理部門的支持，顯示了國際社會對有效治療阿爾茨海默病的急切需求。aducanumab的研發(fā)公司百健公司僅在該藥的試驗結(jié)果公布一天后就宣布，aducanumab已經(jīng)獲得美國食品與藥物管理局（FDA）加速審批待遇，表明aducanumab的研發(fā)和上市駛?cè)肟燔嚨?。但是，aducanumab并非只是唯一獲得這一禮遇的藥物，之前被美國食品與藥物管理局授予加速審批待遇治療阿爾茨海默病的藥物還有禮來、阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的BACE抑制劑類藥物AZD3293。這種藥物目前已經(jīng)處于臨床Ⅲ期研究階段。

實際上，盡管現(xiàn)在公布的是aducanumab動物試驗和臨床Ib期研究的數(shù)據(jù)，但是該藥目前已經(jīng)有兩項治療早期阿爾茨海默病的臨床Ⅲ期研究在進(jìn)行。這些臨床Ⅲ期研究始于2015年秋天，招募了1350名患者參與，最早的臨床數(shù)據(jù)將于2020年獲得，整個臨床Ⅲ期研究預(yù)計于2022年完成。

由此看來，即便順利，aducanumab的上市也需要較長時間。不過，aducanumab除了受到美國食品與藥物管理局的青睞以外，也備受歐盟藥品局（EMA）的重視。歐盟藥品局已經(jīng)將aducanumab列入到優(yōu)先發(fā)展計劃（PRIME）中。其中的原因既在于aducanumab的有效性，也在于全球阿爾茨海默病患者的巨大需求。

在經(jīng)費方面，2015年僅僅美國就批準(zhǔn)了200億美元用以研究阿爾茨海默病，每年花費20億美元，持續(xù)10年。盡管人們對阿爾茨海默病的病因尚未完全清楚，但揭開該病的謎底已經(jīng)看到了希望。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?