長(zhǎng)鏈非編碼RNA在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

翁俠 洪曉明

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

翁俠 洪曉明

甲狀腺癌是常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，甲狀腺癌的發(fā)病率均是所有惡性實(shí)體腫瘤中增長(zhǎng)最快[1-2]，已嚴(yán)重影響到人類(lèi)健康。但甲狀腺癌具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全明了。目前認(rèn)為90%的人類(lèi)惡性腫瘤與環(huán)境因素有關(guān)，環(huán)境的改變誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)某些致病基因發(fā)生變化，從而促進(jìn)了疾病的發(fā)生[3]。在人類(lèi)的基因轉(zhuǎn)錄組中，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)長(zhǎng)度＞200nt，本身缺乏明顯的開(kāi)放閱讀框，且不參與蛋白質(zhì)編碼功能，以RNA形式在多種層面上調(diào)控基因表達(dá)水平的RNA，這種RNA即為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncoding RNA，lncRNA）[4]，其占了RNA總量的絕大部分。不同于編碼RNA，lncRNA的保守性要差得多，然而在其分子內(nèi)部，卻含有較為保守的局部區(qū)段，且其表達(dá)具有時(shí)空特異性，這些現(xiàn)象均提示了lncRNA在腫瘤中具有重要的生理生化功能[5-7]。已有研究表明lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過(guò)程[8]。而在甲狀腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控基因表達(dá)中，lncRNA發(fā)揮著重要作用，未來(lái)可能會(huì)成為甲狀腺癌診斷及治療中重要的新型分子標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。本文將著重討lncRNA在甲狀腺癌中對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制以及其發(fā)生、發(fā)展中的意義。

1 lncRNAs在甲狀腺癌中的表達(dá)

腫瘤是機(jī)體局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因路徑或細(xì)胞路徑上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。即使是這些路徑上輕微的干擾均可以導(dǎo)致細(xì)胞的變異。基因作為這些路徑上的抑制或促進(jìn)因素，分為抑癌基因和癌基因兩大類(lèi)。抑癌基因作為腫瘤的抑制因素，可以防止細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖，進(jìn)而遏制腫瘤的形成；相反，癌基因作為腫瘤的發(fā)病起源之一，通過(guò)異常啟動(dòng)組織細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞的癌變[9]。雖然在很久以前l(fā)ncRNAs的表達(dá)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用受到過(guò)懷疑，甚至否定。不過(guò)隨著先進(jìn)的腫瘤轉(zhuǎn)錄組分析相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的lncRNA成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)，并且越來(lái)越多的研究顯示lncRNAs的異常表達(dá)在致癌和腫瘤抑制中具有舉足輕重的作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了數(shù)條與甲狀腺癌相關(guān)的基因lncRNA，包括BANCR、PTCSC3、NAMA、Ak023948，詳見(jiàn)表1。

表1 lncRNAs在甲狀腺癌中的表達(dá)

BANCR是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)lncRNA，位于第9號(hào)染色體，全長(zhǎng)688nt，是由BRAF發(fā)生突變后（BRAF V600E）產(chǎn)生的[10]。有研究表明BANCR在黑色素瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，并且與黒色素瘤的增殖、侵襲等能力密切相關(guān)，BANCR常發(fā)生在黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌和結(jié)直腸癌[14]。在不同細(xì)胞類(lèi)型的甲狀腺癌中，BANCR、PTCSC3、NAMA等基因也均有明顯表達(dá)。但是這些lncRNAs如何在甲狀腺癌中調(diào)節(jié)TSHR的表達(dá)還未見(jiàn)報(bào)道。因此，當(dāng)前的研究旨在探討B(tài)ANCR、PTCSC3、NAMA這些lncRNAs在甲狀腺癌中對(duì)于TSHR的監(jiān)管機(jī)制。近來(lái)有項(xiàng)研究報(bào)道敲除BANCR可以顯著抑制PTC細(xì)胞系的擴(kuò)散[15]。此外,BANCR的受干擾干擾導(dǎo)致EZH2的染色體減少和TSHR的表達(dá)顯著減少[16]。

最近全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）提示乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的腫瘤基因傾向，其中發(fā)現(xiàn)了兩段核苷酸序列（rs965513和rs944289）與PTC有著非常緊密的相關(guān)性，分別位于9q22.33和14q13.3。而Jendrzejewski[11]的研究也認(rèn)為存在一個(gè)lncRNA基因，即PTCSC3，其位于rs944289下游3.2 kb處。PTCSC3的表達(dá)被認(rèn)為有嚴(yán)格的甲狀腺特異性，并且在甲狀腺瘤組織和甲狀腺細(xì)胞系中大幅下調(diào)。Fan等[17]研究表明，PTCSC3作為一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)源性RNA結(jié)合的miRNA，統(tǒng)計(jì)了3種來(lái)自不同病理類(lèi)型的甲狀腺癌細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果均表現(xiàn)出了明顯的生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞周期阻滯和凋亡增加，說(shuō)明PTCSC3作為一個(gè)腫瘤抑制基因，或可抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而PTCSC3詳細(xì)作用機(jī)制目前還并不十分清楚。

已有報(bào)道表明一個(gè)下調(diào)的新基因NAMA在乳頭狀癌中與激活BRAF V600E突變高度相關(guān)[18]。lncRNAs在甲狀腺癌中的作用就開(kāi)始闡明還有很長(zhǎng)的路要走。

2 lncRNAs在甲狀腺癌的診斷及治療中的可能作用

促甲狀腺激素（TSH）通過(guò)結(jié)合到促甲狀腺激素受體（TSHR）來(lái)影響甲狀腺細(xì)胞增殖。TSHR主要存在于甲狀腺濾泡細(xì)胞中。有研究稱(chēng)，甲狀腺癌的發(fā)病可能歸因于TSHR的異常表現(xiàn)，雖然無(wú)法檢查T(mén)SHR在PTC中的表達(dá)量，但是有研究表明，在IHH-4細(xì)胞中敲除了BANCR這個(gè)基因后，TSHR的蛋白質(zhì)表達(dá)量明顯減少[19-21]。越來(lái)越多的證據(jù)表明[22]，lncRNA在多種癌癥中可能發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌組織中與正常甲狀腺組織相比BANCR顯著上調(diào)，PTCSC3、NAMA顯著降低。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)BANCR與控制TSHR的表達(dá)密切相關(guān)[23]。此外，最近越來(lái)越多的證據(jù)表明[24]，表觀遺傳改變也可能在各種腫瘤包括甲狀腺癌中發(fā)揮重要作用。在這種背景下，lncRNAs的參與，尤其是BANCR、PTCSC、NAMA在調(diào)節(jié)甲狀腺癌細(xì)胞的生存和凋亡的作用也就成了未來(lái)新的研究方向。迄今為止，與甲狀腺癌相關(guān)的lncRNAs只有一小部分已被確認(rèn)，lncRNAs在甲狀腺腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移，惡化仍有待進(jìn)一步調(diào)查。鑒于lncRNAs的表達(dá)分析在人類(lèi)癌癥不是充分報(bào)道，lncRNAs在甲狀腺癌中的作用正成為一個(gè)有吸引力的研究領(lǐng)域,這將為人類(lèi)對(duì)甲狀腺癌的的診斷提供新的指標(biāo)，為治療及預(yù)后提供新的治療靶點(diǎn)[25-27]。

3 展望

甲狀腺癌和其他惡性腫瘤一樣，其發(fā)生、發(fā)展也是一個(gè)多基因改變的過(guò)程，以往的研究幾乎都集中在與編碼蛋白相關(guān)的癌基因或抑癌基因上，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)內(nèi)源性長(zhǎng)鏈、非編碼蛋白的lncRNA，在基因的表達(dá)調(diào)控中扮演了重要角色。而隨著越來(lái)越多的研究者投身到lncRNA與甲狀腺腫瘤研究領(lǐng)域中，lncRNA在甲狀腺癌的作用漸漸為人所重視起來(lái)，但是目前對(duì)lncRNA與甲狀腺癌的認(rèn)識(shí)仍然處于萌芽階段。lncRNA在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中能否起著重要作用，lncRNA能否可以影響甲狀腺癌的細(xì)胞增殖凋亡、侵襲遷移和腫瘤耐藥等功能，其能否作為甲狀腺腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志，以及能否作為靶向治療的有效靶標(biāo)，解決這些問(wèn)題都是我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)的研究任務(wù)。而這些問(wèn)題的解決也必定會(huì)為甲狀腺腫瘤的基因診斷、靶向治療提供新的思路及依據(jù)。

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2015-12-18）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

315100 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（翁俠）；寧波市鄞州二院普外科（洪曉明）

洪曉明，E-mail：hongxiaoming2002@aliyun.com