2015年風(fēng)濕免疫病診療進(jìn)展回顧

李粼波+栗占國

2015年風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，從發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)研究，到診斷方法、治療病物和治療策略都取得了不少進(jìn)展。本文儀就過去一年風(fēng)濕性疾病的診斷與治療研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，并主要強(qiáng)調(diào)臨床相關(guān)內(nèi)容，希望對基層醫(yī)生有所啟示、

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

作為最主要也是被研究最多的風(fēng)濕性疾病之一，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治方面的推薦意見和專家共識(shí)不斷出現(xiàn)并被及時(shí)更新。2015年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）先后推出治療方面的指導(dǎo)意見。鑒于以往治療原則的證據(jù)主要基于白種人受試者的研究項(xiàng)目，對亞太地區(qū)RA患者可能并不完全適用，APLAR首次制定了RA治療建議。該建議針對RA一般治療，以及非甾體類消炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)改變病情藥（DMARDs）、bDMRADs和托法替尼的作用等，給出了43條治療原則，旨在為亞太地區(qū)的臨床醫(yī)師提供一種RA治療的建議。

ACR在2012版RA治療指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新。該指南主要討論針對早期和已確診RA患者應(yīng)用DMARDs、生物制劑、托法替尼、糖皮質(zhì)激素；針對臨床常見病情應(yīng)用各種治療措施，包括目標(biāo)治療、換藥、減藥，對高危RA患者應(yīng)用生物制劑和DMARDs，在接受DMARDs和生物制劑治療的RA患者中接利疫苗，使用生物制劑和托法替尼時(shí)篩查肺結(jié)核，使用DMARDs時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。本次修訂以患者疾病活動(dòng)度為選擇治療的考慮因素，預(yù)后不良等因素列入PICO（群體、干預(yù)、比較、結(jié)果），不單獨(dú)作為考慮因素。建議考慮了成本因素，但沒有進(jìn)行顯性成本效益分析。針對早期或已確診RA，推薦首選DMARDs單藥，治療無效后，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑與DMARDs聯(lián)合療法推薦程度相當(dāng)。建議更細(xì)化了生物制劑的換用，并將持續(xù)治療納入疾病治療始終。糖皮質(zhì)激素推薦短療程（<3個(gè)月）、小劑量（≤10 mg/d）。疾病緩解時(shí)，DMARDs或TNF抑制劑逐漸減量，不建議停藥。低疾病活動(dòng)度時(shí)繼續(xù)DMARDs或TNF抑制劑治療。首次納入了托法替尼這一新型小分子藥物。將既往有嚴(yán)重感染史的RA納入高風(fēng)險(xiǎn)因素，并給出相應(yīng)的推薦意見。

RA治療一直是進(jìn)展最快的領(lǐng)域，尤其是生物制劑的研究與臨床應(yīng)用的嘗試日新月異。過去的一年，TNF抑制劑在RA治療中應(yīng)用的臨床研究進(jìn)一步展開。盡管RA患者本身淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，但接受TNF抑制劑的患者用藥期間及用藥間期淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。RA患者惡性腫瘤的整體風(fēng)險(xiǎn)增加尚無定論，但TNF抑制劑和非TNF生物制劑似乎不增加患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，多種治療RA的新的生物制劑的臨床試驗(yàn)取得一定進(jìn)展。

另有研究表明，近10年來RA患者的生存率明顯升高，而心血管事件死亡率在下降。阿托伐他汀可作為心血管事件的初級(jí)預(yù)防藥物，戒煙可降低RA患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，對1年內(nèi)甲氨蝶呤（MTX）治療反應(yīng)可預(yù)測死亡率。盡管調(diào)查研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分別顯示接受糖皮質(zhì)激素治療的RA患者達(dá)30%～80%和50%，但關(guān)于RA患者是否應(yīng)早期應(yīng)用小劑量激素仍存爭議。

超聲滑膜炎和腱鞘炎可對已緩解患者的病情復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測，超聲還可用于對低疾病活動(dòng)度患者停用FNF抑制劑后是否復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測，從而利于生物制劑的減量和優(yōu)化，并可用于生物制劑的療效比較。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

多年來，SLE作為風(fēng)濕病中一個(gè)較常見的疾病一直缺乏特特異性治療手段綜合以往研究結(jié)果，d干擾素和白介素2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用得到肯定。兩者主要通過作用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞參與SLE的發(fā)病。這亦為SLE的靶向治療提供新的思路：硫酸羥氯喹通過作用于Toll樣受體來抑制漿樣樹突狀細(xì)胞合成d干擾素。重組人d干擾素單克隆抗體治療SLE的Ⅱ期臨床研究已經(jīng)開展，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組能改善患者病情

小規(guī)模的臨床研究結(jié)果顯示，給予小劑量的重組人白介素2治療后，患者病情得到改善，大規(guī)模的研究正在進(jìn)行中

自20世紀(jì)80年代以來，國際上一直在不斷設(shè)計(jì)對SLE病情評估有效而敏感的體系。系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)（SRI）為紅斑狼瘡新的評價(jià)系統(tǒng)，整合了SLEDAI、BII.AC及醫(yī)生總體評分等評分系統(tǒng)，能夠更敏感地反映患者的治療反應(yīng)和病情變化。應(yīng)用新的評價(jià)體系后，多項(xiàng)生物制劑治療紅斑狼瘡的臨床研究被證明是有效的。根據(jù)這一新的評價(jià)體系，紅斑狼瘡患者低疾病活動(dòng)度被賦予了明確的定義，其為狼瘡患者的臨床評價(jià)和治療管理提供幫助，為患者以后的達(dá)標(biāo)治療提供了基礎(chǔ)

SLE并發(fā)癥診治進(jìn)展并發(fā)癥多是SLE的臨床特點(diǎn)之一，也是令臨床醫(yī)生最為頭痛的事情之一過其一年SLE并發(fā)癥診治進(jìn)展如下。

關(guān)節(jié)炎SLE關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率高達(dá)90%。雖然在x線上無骨侵蝕表現(xiàn)，但是關(guān)節(jié)超聲/核磁顯示41%的患者有骨侵蝕。5%的患者可以發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。狼瘡性關(guān)節(jié)炎的治療包括抗瘧藥、小劑量激素、DMARDs、生物制劑、Jak/Stat抑制劑（研究中）。要慎用NSAIDs，因其可能導(dǎo)致腎臟損害、無菌性腦膜炎和肝損害。

骨壞死和骨質(zhì)疏松SLE患者缺血性骨壞死的發(fā)生率為5%～30%。以股骨頭壞死最常見，也可以發(fā)生在膝、肩、腕及踝關(guān)節(jié)等其他部位。發(fā)生骨壞死的危險(xiǎn)因素包括大劑量激素、治療的第一年、年輕患者（<40歲）、長期治療，以及酒精、創(chuàng)傷等其他因素。骨壞死的診斷主要根據(jù)癥狀和影像學(xué)檢查。患者常主訴一個(gè)或者幾個(gè)關(guān)節(jié)疼痛，尤其是髖關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)，而SLE的其他系統(tǒng)表現(xiàn)相對穩(wěn)定。常規(guī)的X線檢查對于早期骨壞死診斷不敏感，MRI有助于早期診斷。對于股骨頭壞死Ⅲ期和Ⅳ期的患者，唯一有效的治療為髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。對于早期股骨頭壞死的患者進(jìn)行侵入性治療包括干細(xì)胞、骨形成蛋白以及骨移植等均存在爭議。有研究顯示，阿侖膦酸鈉可以顯著減少股骨頭塌陷的發(fā)生率，但也有研究顯示與安慰劑相比，雙膦酸鹽不能減少股骨頭塌陷的發(fā)生率。SLE患者骨量減少的發(fā)生率為10%～70%，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為5%～50%，骨折的發(fā)生率為5%～20%?？梢詰?yīng)用FRAX工具評估骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。>20%者10年骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)高，需要治療；10%～19%為中等風(fēng)險(xiǎn)，可以進(jìn)行治療；<10%者為低風(fēng)險(xiǎn)，無須治療。對于SLE患者，骨密度T值<-1.5或FRAX>10%則需要治療。主要治療手段包括：控制病情活動(dòng)，維持25-OH維生素D水平30～60ng/mL，預(yù)防跌倒，鼓勵(lì)多活動(dòng)，給予抗吸收、抗破骨治療，包括雙膦酸鹽或狄諾塞麥（Denosumab），對于低骨量患者，可以先應(yīng)用特立帕肽治療18～24個(gè)月促進(jìn)骨形成，序貫雙膦酸鹽治療。

SLE與妊娠狼瘡患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素包括狼瘡抗凝物陽性，接受降壓治療，懷孕期間疾病復(fù)發(fā)，醫(yī)生對疾病活動(dòng)總體評分高，非白種人，血小板下降和補(bǔ)體降低?？沽字C合征合并妊娠的治療原則：對于無不良孕產(chǎn)史的患者，可以給予小劑量阿司匹林和羥氯喹治療；有1次或多次流產(chǎn)史者，給予羥氯喹，受孕前開始加用低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林，一直用到產(chǎn)后6周。潑尼松聯(lián)合阿司匹林可以減少流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但是增加母體并發(fā)癥的發(fā)生。目前對于丙種球蛋白、潑尼松、Fondaparinax或Rivaroxaban（Xa因子抑制劑）的使用尚無定論。

狼瘡腎炎2012年ACR關(guān)于狼瘡腎炎的推薦意見中，Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎的維持治療推薦霉酚酸酯或硫唑嘌呤，霉酚酸酯維持治療效果優(yōu)于硫唑嘌呤。最新的研究結(jié)果提示，一些新的聯(lián)合治療方案可能成為難治性狼瘡腎炎的新選擇，包括利妥昔單抗聯(lián)合霉酚酸酯及最小劑量激素，他克莫司聯(lián)合低劑量霉酚酸酯和激素。

此外，2015年還有很多新的SLE治療藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括抗I型干擾素（Rontalizumab，Sifalizumab，Aniffolumab），抗IL6/IL6R，JAFUStat抑制劑，BAFF抑制劑（Blisibimod，Belimumab），抗CD74，抗CD30，Netinavir（結(jié)合抗ds-DNA抗體），蛋白體抑制劑，Ustekimumab（阻斷Th1和Thl7信號(hào)通路）。

干燥綜合征

干燥綜合征的研究近年來得到越來越多的重視，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究更是熱點(diǎn)之一。與此相呼應(yīng)，國際組織于2015年提出了該病新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)里，應(yīng)用了一套與老標(biāo)準(zhǔn)完全不同的評分標(biāo)準(zhǔn)，即對影響干燥綜合征診斷的權(quán)重來定診，包括唇腺病理活檢陽性（3分）、血清抗SSA抗體（3分）、角膜熒光染色評分方法（1分）、SchirmerI試驗(yàn)（+）（1分）、唾液流率（+）（≤0.1 mL/min）（1分）。評分≥4分，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)疾病，即可診斷為干燥綜合征。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為95%，特異性為96%。

筆者所在科室的一項(xiàng)針對105例原發(fā)干燥綜合征患者及疾病對照的研究顯示，腮腺超聲檢查的敏感性為88.6%，特異性為93%，方便、無創(chuàng)、實(shí)用，可明顯提高本病早期診斷率。

另外，國際干燥組織也特別提出了針對干燥性口干、眼干的治療。對預(yù)防齲齒的口腔建議包括：使用含氟化物牙膏和漱口水、唾液刺激劑（無糖口膠體和口香糖、匹魯卡品、西維美林），有口腔感染的患者使用抗菌藥或抗真菌藥、用含有無氟的重礦化劑成分的牙膏或漱口水等。在治療干眼癥的規(guī)范指南中，要求根據(jù)患者的病情給予以下建議：教育患者和調(diào)節(jié)環(huán)境；避免刺激藥物；應(yīng)用具有油脂成分的人工淚液；眼瞼治療：溫壓，按揉；Ω3不飽和脂肪酸替代；抗炎：環(huán)孢素眼藥水和激素類眼藥水；局部阿奇霉素治療瞼板腺炎癥；脂質(zhì)體噴劑；淚點(diǎn)栓子治療；促分泌素；濕鏡。

強(qiáng)直性脊柱炎

迄今為止，人們對強(qiáng)直性脊柱炎的認(rèn)識(shí)已經(jīng)基本普及，多數(shù)患者亦能得到早期診斷。但對于該病病因、發(fā)病機(jī)制和治療方面的探索仍需加強(qiáng)。中軸型脊柱關(guān)節(jié)病ACWSPARTAN/SAA治療建議于2015年發(fā)布。該治療建議將中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎分為強(qiáng)直性脊柱炎和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)病，而對于其治療則提出活動(dòng)期和穩(wěn)定期概念。對于活動(dòng)期患者仍建議在物理治療基礎(chǔ)上持續(xù)性使用非甾體消炎藥，若仍持續(xù)活動(dòng)，建議使用TNF拮抗劑治療，而對存在復(fù)發(fā)性虹膜炎和炎癥性腸病患者建議患者選擇英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗等生物制劑。若存在TNF拮抗劑的使用禁忌證，可選擇柳氮磺吡啶或帕米磷酸鹽等慢作用藥。對于存在外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎的患者可局部用激素治療。在中軸型脊柱關(guān)節(jié)病的治療中，強(qiáng)烈反對全身用糖皮質(zhì)激素。對于穩(wěn)定期患者在物理治療的基礎(chǔ)上，建議按需服用非甾體消炎藥，必要時(shí)可使用TNF拮抗劑單藥治療，但需要定期監(jiān)測疾病活動(dòng)度指標(biāo)并進(jìn)行自我管理教育。若患者存在晚期髖關(guān)節(jié)炎或脊柱后凸，建議外科手術(shù)治療。

其他

2015年3月，國際專家小組制定了IgG4相關(guān)性疾病的國際診療指南共識(shí)，發(fā)表于Arthrifis&Rheummology雜志上。該共識(shí)的7條聲明涵蓋患者評估、組織學(xué)確認(rèn)、適應(yīng)證、糖皮質(zhì)激素及非糖皮質(zhì)激素的使用、誘導(dǎo)緩解后的維持治療、管理疾病復(fù)發(fā)等方面，是迄今為止國際上關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病診療和管理的首個(gè)指導(dǎo)性意見，對指標(biāo)臨床實(shí)踐具有重要意義。

2015年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)工作組對銀屑病關(guān)節(jié)炎管理推薦進(jìn)行了更新。更新后的推薦共含5個(gè)總體原則及10條推薦意見，涵蓋了NSAIDs、傳統(tǒng)DMARDs和生物制劑的應(yīng)用。該推薦考慮了銀屑病關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)表現(xiàn)及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，但主要集中于肌肉骨骼系統(tǒng)的累及。這些推薦結(jié)合了臨床證據(jù)和專家意見，以期獲得最優(yōu)療效。

最新研究發(fā)現(xiàn)，抗β2糖蛋白 I結(jié)構(gòu)或I抗體是主要的致病亞型；針對抗結(jié)構(gòu)域I抗體致病性的治療選擇已經(jīng)有所進(jìn)展。日前已確認(rèn)膜聯(lián)蛋白A2和Toll樣受體（TLR）4是抗β2糖蛋白I及抗β2糖蛋白I抗體靶細(xì)胞的主要受體；共同受體可能還包括TLR1、TLR2和TLR6。結(jié)合后，抗磷脂抗體可激活細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)如核因子NF-k B和雷帕霉素靶蛋白，這些介質(zhì)可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。目前創(chuàng)新的治療選擇包括新型口服抗凝藥和補(bǔ)體抑制劑依庫里單抗（Eculizumab）。標(biāo)準(zhǔn)治療的多向補(bǔ)充治療如羥氯喹、他汀類和維生素D能夠使疾病控制得更好。