經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后血小板減少的原因分析與治療策略

劉帥　竇克非

[摘要]血小板減少癥在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronany intorvention，PCI）術(shù)后患者中并不少見，并且與患者近期、遠期不良事件強烈相關(guān)。PCI術(shù)后多種用藥及治療均會導(dǎo)致血小板減少。正確識別血小板減少的原因?qū)εR床治療至關(guān)重要。本綜述重點闡述PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率、病因分析、治療策略及危險因素。

[關(guān)鍵詞]血小板減少癥；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

中圖分類號：R318 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0333-05

目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coro.nary intervention，PCI）在全國廣泛開始，手術(shù)數(shù)量逐年增加，血小板減少癥在PCI術(shù)后的患者中并不少見。PCI術(shù)后患者需要合并的多種藥物治療包括抗血栓藥物如普通肝素、低分子肝素及抗血小板藥物如噻吩并毗啶類、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glyco-proteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）及在危重患者使用的主動脈球囊反搏（intraaortic balloon pump，IABP）均會導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生。越來越多的研究報告顯示：血小板減少癥與患者PCI術(shù)后近期、遠期不良事件存在強烈相關(guān)性。積極預(yù)防血小板減少癥的發(fā)生，正確識別血小板減少癥的病因，合理采取治療對改善患者預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)重點闡述PCI術(shù)后血小板減少癥的發(fā)生率、病因、危險因素及治療策略。

1血小板減少癥的發(fā)生率及對預(yù)后的影響

目前血小板減少癥的診斷標準主要有兩種：（1）血小板計數(shù)閾值小于100×109/L；（2）血小板計數(shù)閾值小于150×10⁹/L或血小板計數(shù)較基準線下降50%以上。TARGET研究、REPLACE-2研究、CADIL-LAC研究及HORIZON-AMI研究采取血小板計數(shù)低于100×10⁹/L作為診斷標準，得出PCI術(shù)后患者血小板減少癥發(fā)生率分別為2.9%、2.4%、2.5%、4%。ACUTIY研究及CRUSAD研究則采取血小板計數(shù)低于150×10⁹/T或血小板計數(shù)較基準線下降50%以上作為診斷標準，得出急性冠脈綜合征（ACS）住院患者血小板減少癥發(fā)生率分別為6.8%、13.6%。DeLabriolle等只采取血小板計數(shù)較基準線下降程度為診斷標準，得出PCI術(shù)后患者中度血小板減少者（下降25%～49%）占14%，重度血小板減少者（下降50%以上）占2.3%；采用150×10⁹/L作為診斷標準無疑增加了診斷的靈敏度，能提高臨床警覺性，利于血小板減少癥的早期識別，但因為存在一些假陽性結(jié)果從而減低了特異度和陽性預(yù)測值。無論采取哪種診斷標準，合并血小板減少癥的患者其近期、遠期不良事件均明顯增加。GRACE研究表明在52647名ACS的患者中，血小板減少癥與其出血、再梗死、腦卒中發(fā)生率增高相關(guān)。ACUITY研究共納入13819例中高危ACS患者，其中7789例患者在血管造影后行PCI，結(jié)果表明合并血小板減少癥的患者較血小板計數(shù)正常的患者其30天內(nèi)發(fā)生大出血率（14%vs4.3%，P<0.01）及1年死亡率（6.5%vs 3.4%，P<0.01）均明顯增加，并得出血小板減少癥是ACS患者30天內(nèi)發(fā)生大出血及1年死亡率的獨立預(yù)測因子。CRUSADE研究表明在36182名非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者中，其住院期間死亡率及出血風險與血小板減少程度密切相關(guān)，即使輕度的血小板減少（100～149×109/L）也增加了患者出血（校正后比值比[OR]3.76；95%可信區(qū)間[CI]3.43～4.12）及死亡（校正后比值比[OR]2.01；95%可信區(qū)間[CI]1.69～2.38）風險。其住院期間合并心力衰竭、心源性休克、再梗死、腦卒中等不良事件也明顯增加。

2血小板減少癥的病因與治療策略

2.1乙二胺四乙酸（EDTA）依賴性假性血小板減少癥：EDTA鹽作為抗凝劑，可使血液不凝固，并保持紅細胞、白細胞、血小板體積及形態(tài)不發(fā)生改變，從而進行血細胞計數(shù)和分析，是國際血液學標準化委員會推薦的血液抗凝劑。但EDTA偶可促使或誘導(dǎo)血小板相互聚集、堆積和發(fā)生衛(wèi)星現(xiàn)象，致使全自動血細胞計數(shù)儀不能確認血小板，導(dǎo)致血小板計數(shù)假性減低，臨床表現(xiàn)為無出血現(xiàn)象的重型假性血小板減低。有觀點認為該現(xiàn)象與血小板表面存在某種隱匿性抗原有關(guān)。治療策略：做外周血涂片染色鏡檢，看有無血小板聚集成堆或成簇現(xiàn)象，并改行枸櫞酸鈉抗凝管復(fù)檢來得到準確的血小板計數(shù)結(jié)果。

2.2藥源性血小板減少癥：

2.2.1肝素：廣泛應(yīng)用于DCI圍手術(shù)期血栓的預(yù)防和治療。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thmmbocytopenia，HIT）是由于肝素與使用者體內(nèi)血小板釋放出的血小板因子4（platelet factor 4，PF4）結(jié)合，形成DWA/肝素復(fù)合物，此復(fù)合物激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗DWA/肝素抗體，觸發(fā)血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素，增加凝血反應(yīng)，并造成血管內(nèi)皮細胞損傷，最終導(dǎo)致繼發(fā)血栓形成及消耗性血小板減少。接受普通肝素治療者HIT發(fā)生率1%～3%，接受低分子肝素治療者HIT發(fā)病率為0.43%～1.34%。HIT個最常見的臨床表現(xiàn)是血小板下降和血栓形成。其他罕見的并發(fā)癥包括皮膚壞疽、腎上腺出血性壞死及靜脈注射肝素后類過敏反應(yīng)。血小板計數(shù)降低常為HIP的首發(fā)表現(xiàn)，血小板下降幅度常>50%，但一般不低于20×10⁹/L。血栓形成發(fā)生率約占HIT20%50%，以深靜脈血栓多見，包括下肢靜脈血栓、肺靜脈栓塞等，靜脈血栓高于動脈血栓，發(fā)生比例約為4：1。而動脈血栓多發(fā)在血管受損的情況下（如手術(shù)、插入導(dǎo)管等）。HIT個診斷主要依靠血小板計數(shù)的動態(tài)改變和臨床表現(xiàn)。Warkentins 4Ts評分系統(tǒng)操作簡便，可操作性強，目前被歐洲及美國的HIT個指南所推薦。該系統(tǒng)對患者從.個方面分別進行評分，每項0～2，分，將.項得分相加，總分0～3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能，見表1。

Cuker等E133經(jīng)過大量臨床驗證得出高概率（6～8分）陽性預(yù)測值為0.64；中概率（4～5分）陽性預(yù)測值為0.14；低概率（0～3分）陰性預(yù)測值為0.998。建議臨床評估HIT低概率風險人群暫不改變當前治療方案，中高度概率人群則進行實驗室檢查確認。目前實驗室檢查包括：（1）肝素DWA抗體檢測：主要用于測定抗肝素-PF4復(fù)合物的球蛋白，包括TgG、TgA和TgM。檢測方法有酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）、微粒凝膠免疫測定法（DaGIA）、新型快速免疫層析法、免疫比濁法。FLISA檢測過程相對簡單，目前為HIT的實驗室檢查項目的首選檢測。肝素DWA抗體檢測陰性預(yù)測值近100%。因此可作為疑似患者的排除工具，并獲得歐洲及美國HIT管理指南的Ⅰ類推薦。（2）血小板功能檢測：包括肝素誘導(dǎo)血小板聚集實驗（heoarin-induced platelet activation assayHIPA）和血清素釋放實驗（serotonin-mlease assay SRA）。HIPA及SRA均具有較高的特異度和靈敏度，是診斷HIT的金標準，但由于其檢測周期長、缺乏標準化技術(shù)，且SRA需要使用放射性同位素（14C）作為示蹤物，難以在臨床廣泛開展。

治療策略：對接受肝素治療的患者經(jīng)常進行血小板計數(shù)檢查是預(yù)防并及時發(fā)現(xiàn)HIT的重要措施。臨床中高度或高度可疑HIT個時應(yīng)立即停用肝素類藥物，同時開始非肝素類抗凝藥物替代治療。目前可用于HIT個替代治療的抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑：比伐盧定、阿加曲班和Xa因子抑制劑達那肝素、磺達肝癸鈉。2012，年美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）指南建議：（1）腎功能正常的HIT個患者，建議使用阿加曲班、比伐盧定、達那肝素作為抗凝藥物（2C類）。HIT伴腎功能受損者，推薦使用阿加曲班（2C類）。（2）擬行急診心臟手術(shù)的急性或亞急性HIT患者，推薦使用比伐盧定替代其它抗凝和抗血小板藥物（20類）。（3）擬行PCI的急性或亞急性HIT患者，推薦使用比伐盧定（2C類）或阿加曲班（2C類）。（4）HIT個伴嚴重血小板減少的患者，僅當發(fā)生出血或擬行出血高風險的有創(chuàng)性操作時給予血小板輸注治療（2C類）。

2.2.2 GPI：目前廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及行PCT的患者，用于預(yù)防心臟缺血事件的發(fā)生。臨床常用的GPI包括嵌合抗體阿昔單抗及可逆的小分子抑制劑依替巴肽、替羅非班都會引起部分患者發(fā)生血小板減少癥。發(fā)生機制尚不明確，多認為可能由于血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，GPI可以誘發(fā)血小板表面糖蛋白受體的變構(gòu)，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被在血漿中已經(jīng)存在的抗體識別結(jié)合而被清除。目前尚無實驗室檢查可以檢測出這些抗體，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及患者是否有既往應(yīng)用過GPI的病史。CPI相關(guān)的血小板減少癥通常發(fā)生于首次用藥后1～24h內(nèi)，并且血小板計數(shù)可能突然降至20×10⁹/L。少數(shù)情況下也會發(fā)生于首次用藥后5～8天。與HIT因高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮損傷而主要表現(xiàn)為血栓形成不同，GPT相關(guān)的血小板減少癥主要表現(xiàn)為出血，多發(fā)生于重度血小板減少的患者。目前國內(nèi)常用的GH為鹽酸替羅非班，PRISM研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發(fā)生率為1.1%，重度血小板減少發(fā)生率為0.4%；PRISM-PLUS研究顯示鹽酸替洛非班致血小板減少發(fā)生率為1.3%，重度血小板減少發(fā)生率為0.5%。王靜等系統(tǒng)回顧了7個臨床觀察研究得出：鹽酸替羅非班致血小板減少發(fā)生率為1.8%，重度血小板減少發(fā)生率為0.8%。老年（>65歲）、低體質(zhì)指數(shù)和低初始血小板計數(shù)（<180×10⁹/L）是獨立的鹽酸替羅非班致血小板減少的危險因素。PCI術(shù)前及術(shù)后加強監(jiān)測血小板計數(shù)是早期發(fā)現(xiàn)GIT的關(guān)鍵，建議應(yīng)用GPI后2～4h及24h及時復(fù)查血常規(guī)。

治療策略：（1）血小板計數(shù)在50～100×10⁹/L時，每2小時監(jiān)測血小板值，如呈下降趨勢或合并出血時則停用GPI，多數(shù)患者血小板計數(shù)1～6天可恢復(fù)正常。（2）血小板計數(shù)在20～50×10⁹/L時，停用GPI及肝素類抗凝藥物。（3）血小板計數(shù)在10～20×10⁹/L或合并出血時考慮停用抗血小板聚集類藥物阿司匹林及氯吡格雷。（4）血小板計數(shù)<10×10⁹/L或出現(xiàn)致命性出血（腦、肺、心包）時考慮靜脈輸注血小板，并且靜脈輸注免疫球蛋白已被證實臨床有效。

2.2.3噻吩并毗啶類：該類藥物很少引起血小板減少癥，在PCT術(shù)后患者發(fā)生率約0.02%。噻吩并吡啶類相關(guān)的血小板減少癥通常表現(xiàn)為經(jīng)典的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thmmbocvtopenic purpura，TTP），典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。機制為免疫相關(guān)，并認為與一種抗體介導(dǎo)的金屬蛋白酶ADAMTS13活性減低相關(guān)。噻氯匹啶相關(guān)TIP發(fā)生率較氯吡格雷高，病例報告較多，其因為導(dǎo)致粒細胞缺乏等副作用已在臨床很少應(yīng)用。目前臨床廣泛應(yīng)用的氯吡格雷相關(guān)TTP發(fā)生率較低，治療經(jīng)驗多基于少數(shù)病例報告，一般多在用藥，周內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為輕度的血小板減少及LDH升高，微血管病性溶血性貧血，但腎功能受損較重。目前認為與微血管內(nèi)皮損傷相關(guān)，實驗室檢測其金屬蛋白酶ADAMTSI3活性并無減低。診斷常常根據(jù)臨床表現(xiàn)，Rose和Eldor評分系統(tǒng)是基于患者血小板計數(shù)、血紅蛋白值、血肌酐值、神經(jīng)系統(tǒng)功能四方面，每項0～2分，得分≥4～8分高度懷疑TTP。

應(yīng)對策略：（1）血漿置換是主要的治療方法，持續(xù)應(yīng)用到患者神經(jīng)癥狀緩解，LDH恢復(fù)正常及血小板計數(shù)穩(wěn)定在150×109/L以上2～3天。（2）血小板輸注只在合并致命性出血時考慮。（3）可以口服足量激素及葉酸。（4）血小板>50×10⁹/T時考慮應(yīng)用阿司匹林及預(yù)防劑量的低分子肝素。（5）如貧血嚴重，必要時可考慮輸注紅細胞。

2.2.4其它藥物：其他PCT術(shù)后患者可能應(yīng)用的藥物如他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、磺胺類降糖藥、噻嗪類利尿劑和某些抗生素偶可引起血小板減少癥，但發(fā)生率極低，在排除其它病因后方可考慮。

2.3 IABP相關(guān)的血小板減少癥：IABP目前廣泛應(yīng)用血流動力學不穩(wěn)定的PCT患者。TARp球囊的抽氣放氣會機械破壞循環(huán)中的血小板，從而導(dǎo)致血小板減少癥，是PCT術(shù)后血小板減少癥的常見原因。TARO患者中，采取血小板<150×10⁹/T診斷標準，其發(fā)生血小板減少癥者約占43%～58%。通常血小板減少程度較輕，血小板計數(shù)<50×10⁹/L者不足10%。大部分患者在置入T ARim后血小板計數(shù)開始降低，至第3～4天達到相對穩(wěn)定，IARP移除后2～3天恢復(fù)基線值。治療策略：由于使用IARP患者通常接受低分子肝素、GPI、噻吩并毗啶類等其他可能造成血小板減少的藥物治療，所以明確血小板減少的原因至關(guān)重要，在除外其他病因、病情允許的情況下盡早移除.ABP能夠減少相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生。

3PCI術(shù)后血小板減少的危險因素

目前尚無統(tǒng)一的危險因素標準。CADILLAC研究顯示危險因素為非胰島素依賴性糖尿病、低體重、低初始血小板數(shù)值。ACUTIY研究顯示危險因素為高齡、男性、受損肌酐清除率、低初始血小板數(shù)值、陳舊性心肌梗死、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)病史。CRUSADE研究顯示危險因素為低體質(zhì)指數(shù)、心力衰竭、低血壓、入院時心動過速、腎功能受損、低初始血小板數(shù)值。因此合并上述危險因素的高?；颊邞?yīng)警惕血小板減少癥的發(fā)生，住院期間密切監(jiān)測血小板數(shù)值，合理選用抗血小板及抗凝藥物。

4結(jié)論與展望

綜上所述，血小板減少癥在PCI術(shù)后患者中已不少見，多種藥物及治療均會導(dǎo)致其發(fā)生，且與患者術(shù)后近期、遠期不良事件發(fā)生密切相關(guān)。早期識別、明確病因、合理用藥能有效改善患者預(yù)后。為了解決這一問題，需要更多地大規(guī)模研究來明確PCI術(shù)后患者血小板減少癥發(fā)生的危險因素，并制定適合國人的血小板減少癥診斷標準，提高對血小板減少癥的診斷及治療水平。