膽囊癌外科治療與臨床預(yù)后分析

宋曉玲，梁海濱*，王衛(wèi)民，黃靈，劉穎斌，顧鈞

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普外科，上海 200092；2.上海市崇明縣第三人民醫(yī)院 普外科，上海 202153）

·論著 臨床研究·

膽囊癌外科治療與臨床預(yù)后分析

宋曉玲1，梁海濱1*，王衛(wèi)民2，黃靈1，劉穎斌1，顧鈞1

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普外科，上海 200092；2.上海市崇明縣第三人民醫(yī)院 普外科，上海 202153）

目的 研究膽囊癌臨床特征，分析探討影響其預(yù)后的有關(guān)因素，為提高膽囊癌預(yù)后提供臨床依據(jù)。方法 選取我院2008年1月至2014年12月96例膽囊癌患者的臨床資料，采用Kplan-Meier法對確定的單因素進(jìn)行生存分析，用Cox回歸法進(jìn)行多因素分析。結(jié)果 單因素生存分析顯示，手術(shù)方式（x2=32.209，P＜0.001）、TNM分期（x2=109.408，P＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（x2=69.691，P＜0.001）、腫瘤部位（x2=10.667，P= 0.014）、p53（P＜0.05）、MSH2（P＜0.05）和CK7（P＜0.05）影響膽囊癌預(yù)后，而年齡（x2=10.039，P=0.844）、性別（x2=0.664，P=0.415）等與膽囊癌預(yù)后無關(guān)。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)：TNM分期（P＜0.001）、手術(shù)方式（P= 0.004）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.008）為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。結(jié)論 膽囊癌呈現(xiàn)發(fā)病隱匿、臨床癥狀無特異性、惡性程度高且預(yù)后差等特點(diǎn)。其中多數(shù)患者伴有腹痛、膽囊結(jié)石、黃疸、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期越高的患者預(yù)后更差，根治性切除術(shù)可改善患者的預(yù)后。多因素分析表明TNM分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

膽囊癌；外科治療；臨床預(yù)后

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居消化道腫瘤第5位[1]，平均每100 000人中就有2.5人發(fā)病[2]。膽囊癌預(yù)后極差，五年生存率低于5％，中位生存時間低于1年[3]。膽囊癌對放化療不敏感，手術(shù)治療是治療膽囊癌唯一有效的方法，但是由于膽囊癌發(fā)病隱匿，就診時患者往往處于晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會[4]?，F(xiàn)將我院96例膽囊癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討影響膽囊癌預(yù)后的因素。

1 資料和方法

1.1一般資料

選取我院2008年1月至2014年12月96例膽囊癌患者的臨床資料，均由影像學(xué)、手術(shù)、病理等確診。其中男37例（38.5％），女59例（61.5％），男女比例為1:1.59。年齡33～88歲，平均66.6歲，中位年齡67.5歲，60歲以上患者69例（71.9％）。合并膽囊結(jié)石者46例（47.9％），合并膽管結(jié)石2例（2.1％），30例（31.2％）有膽囊炎病史。臨床癥狀無特異性，主要癥狀及體征包括：腹痛67例（69.8％），納差38例（39.6％），黃疸27例（28.1％），惡心嘔吐15例（15.6％），發(fā)熱8例（8.3％）。根據(jù)影像學(xué)檢查和術(shù)中冰凍病理檢查結(jié)果，按照TNM病理分期標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，本組I期14例（14.6％），I I期15例（15.6％），I I I期34例（35.4％），IV期33例（34.4％）。行膽囊癌根治術(shù)者63例（65.6％），膽囊切除術(shù)或姑息保守治療者33例（34.4％）。腫瘤位于底部39例（40.6％），位于體部18例（18.8％），位于頸部12例（12.5％），膽囊壁彌漫性增厚4例（4.2％），23例部位未知（24.0％）。術(shù)后病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化者48例。

1.2隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用電話隨訪和門診復(fù)診方式對患者進(jìn)行隨訪，時間截止至2015年4月。采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kaplan-Meier進(jìn)行單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況

本組獲得根治性手術(shù)患者63例，行膽囊切除術(shù)或姑息保守治療患者33例。

2.2病理診斷

本組患者診斷均為膽囊癌。術(shù)后病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化者48例。其中CerBb陽性22例，Ki67陽性40例，topo2陽性31例，p53陽性23例，p170陽性23例，CEA陽性28例，VEGF陽性8例，EGFR陽性10例，nm23陽性22例，CK7陽性36例，CK5陽性11例，CK20陽性11例，CK19陽性11例，CD34陽性2例，Ecad陽性33例，CDX2陽性6例，MSH2陽性14例，Villin陽性11例（表1）。結(jié)果顯示，p53（P＜0.05）、MSH2（P＜0.05）和CK7（P＜0.05）與預(yù)后有關(guān)。見表1。

2.3預(yù)后分析

表1　病理免疫指標(biāo)臨床預(yù)后分析

96例膽囊癌隨訪患者術(shù)后生存時間為1～82個月，中位生存時間為16個月，1、3、5年生存率分別為58.3％、19.8％、5.2％（圖1）。其中I期患者14例，行膽囊癌根治性切除12例，膽囊切除術(shù)2例，1、3、5年生存率分別為100％、71.4％、28.6％；I I期患者15例，行膽囊癌根治性切除15例，1、3、5年生存率分別為100％、46.7％、0％；I I I期患者34例，行膽囊癌根治性切除28例，膽囊切除術(shù)或姑息治療6例，1、3、5年生存率分別為67.6％、5.9％、0％；IV期患者33例，行膽囊癌根治性切除11例，膽囊切除術(shù)或姑息治療22例，1、3、5年生存率分別為9.1％、0％、0％。

續(xù)表1

圖1　96例膽囊癌患者預(yù)后分析

Kplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示行膽囊癌根治性切除術(shù)患者中位生存時間為22個月，而行膽囊切除術(shù)或姑息保守治療患者中位生存時間為10個月，兩組生存率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=32.209，P＜0.001）（圖2）；根據(jù)TNM分期，I～I(xiàn)V期患者中位生存時間分別為51、43、18、5個月，四期生存率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=109.408，P＜0.001）（圖3）；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期24個月，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為5個月，兩組生存率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=69.691，P＜0.001）（圖4）；腫瘤部位（底部、體部、頸部、膽囊壁彌漫性增厚）與預(yù)后有關(guān)（x2=10.667，P=0.014）。而年齡（x2=10.039，P=0.844）、性別（x2= 0.664，P=0.415）、膽囊結(jié)石等與膽囊癌預(yù)后無關(guān)。

進(jìn)一步進(jìn)行Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)：TNM分期（P＜ 0.001）、手術(shù)方式（P=0.004）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.008）為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素，而腫瘤部位、年齡等不是影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素（見表2）。

圖2　手術(shù)方式對膽囊癌預(yù)后影響

圖3　TNM分期對膽囊癌預(yù)后影響

圖4　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對膽囊癌預(yù)后影響

表2　Cox多因素分析

3 討論

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，手術(shù)切除是治療膽囊癌唯一有效的措施，由于其發(fā)病隱匿，就診時往往失去根治性手術(shù)機(jī)會，手術(shù)切除率只有10％左右[7]。盡管近些年在膽囊癌診斷及治療方面發(fā)展很快，但是沒有明確數(shù)據(jù)表明哪種輔助治療對膽囊癌的治療及預(yù)后更加有效[8]。流行病學(xué)研究表明，膽囊癌發(fā)病率逐年上升，因此分析探討膽囊癌預(yù)后相關(guān)因素，為臨床治療提供依據(jù)具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌發(fā)病平均年齡為66.6歲，與以往研究基本一致[6，9-10]。男女比例為1:1.59，女性居多，這可能與雌激素有關(guān)，有研究表明雌激素通過誘導(dǎo)其相應(yīng)的受體表達(dá)增加膽囊結(jié)石的易感性并成為膽囊癌發(fā)病的高危因素[11]。膽囊癌臨床表現(xiàn)無特異性，多伴有腹痛、膽囊結(jié)石、膽囊炎、黃疸等。膽囊癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多處于中晚期，本組I I I+IV期患者67例，占69.8％。本組研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位、TNM分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及p53、MSH2、CK7影響膽囊癌預(yù)后，而性別、年齡及其他免疫組化指標(biāo)對膽囊癌預(yù)后無影響。進(jìn)一步COX多因素生存分析發(fā)現(xiàn)TNM分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

膽囊癌根治性切除是膽囊癌患者獲得治愈的唯一方法。近年研究表明：對于0～Tla期患者，單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治目的，對Tlb期膽囊癌患者，由于侵犯肌層后早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行根治性切除，5年生存率可達(dá)82.6％～100％；根治性切除可改善I I期、I I I期膽囊癌患者5年生存率[12]。本組根治術(shù)后的5年生存率為7.9％，比以往文獻(xiàn)報道稍低[13]，但與膽囊切除術(shù)或姑息治療組相比有顯著差異（P＜0.05）。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，與患者預(yù)后密切相關(guān)[14-15]。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌患者預(yù)后不良危險因素，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致[16]。因此，在膽囊癌的治療中，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)給與足夠重視，并進(jìn)一步深入研究淋巴結(jié)分組、分站與患者預(yù)后的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床工作。

[1] GOURGIOTIS S, KOCHER H M, SOLAINI L, et al. Gallbladder cancer [J]. Am J Surg, 2008, 196(2): 252-264.

[2] RANDI G, FRANCESCHI S, LA VECCHIA C. Gallbladder cancer worldwide: geographical distribution and risk factors [J]. Int J Cancer, 2006, 118(7): 1591-1602.

[3] LI M L, ZHANG Z, LI X G, et al. Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway [J]. Nature Genetics, 2014, 46 (8): 872-876.

[4] LI M L, ZHANG F, WANG X A, et al. Magnolol inhibits growth of gallbladder cancer cells through the p53 pathway [J]. Cancer Sci, 2015, 106(10): 1341-1350.

[5] 董家鴻, 王劍明, 曾建平. 膽囊癌診斷和治療指南(2015版) [J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, (3): 411-419.

[6] 湯朝暉, 劉穎斌, 全志偉. 腫瘤分期對膽囊癌術(shù)式選擇及預(yù)后判斷臨床意義研究 [J]. 中國實(shí)用外科雜志, 2011, 31(3): 224-227.

[7] LAI E C H, LAU W Y. Gallbladder cancer—a comprehensive review [J]. Surg-J R Coll Surg E, 2008, 6(2): 101-110.

[8] CHAN E, BERLIN J. Biliary tract cancers: understudied and poorly understood [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(16): 1845-1848.

[9] 慎浩鑫, 宋虎偉, 陳晨, 等. 陜西省2009-2013年膽囊癌臨床流行病學(xué)調(diào)查報告 [J]. 中華肝膽外科雜志, 2015, 21(1): 5-8.

[10] 石景森, 孫學(xué)軍, 鄭見寶. 對我國膽囊癌臨床診治現(xiàn)狀的種種思考 [J]. 中華肝膽外科雜志, 2012, 18(12): 889-892.

[11] 劉剛, 石景森. 雌激素與原發(fā)性膽囊癌危險因素的研究 [J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2000, 7(1): 62-64.

[12] 耿智敏, 王林, 陳晨, 等. 438例膽囊癌外科治療及預(yù)后因素分析 [J]. 中華消化外科雜志, 2016, 15(4): 346-352.

[13] 胡智明, 趙大建, 葉再元, 等. 103例原發(fā)性膽囊癌療效及預(yù)后評析 [J]. 肝膽胰外科雜志, 2010, 22(5): 398-401.

[14] MURAKAMI Y, UEMURA K, SUDO T, et al. Prognostic factors of patients with advanced gallbladder carcinoma following aggressive surgical resection [J]. J Gastrointest Surg, 2011, 15(6): 1007-1016.

[15] 孫運(yùn)鵬, 吳歡歡, 段文彪, 等. 原發(fā)性膽囊癌的外科治療和預(yù)后影響因素分析 [J]. 肝膽胰外科雜志, 2015, 27(5): 376-379, 382.

[16] 史永平, 宗明. 膽囊癌的臨床病理特征與預(yù)后關(guān)系分析 [J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2013, 7(11): 61-63.

（本文編輯：魯翠濤）

Surgical treatment and clinical prognosis of gallbladder cancer

SONG Xiao-ling1, LIANG Hai-bin1, WANG Wei-min2, HUANG Ling1, LIU Ying-bin1, GU Jun1.1Department of General Surgery, Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China;2Department of General Surgery, the Third Peoples Hospital of Chongming, Shanghai 202153, China

Objective To investigate the relationship between various clinicopathologic factors and prognosis of patients with gallbladder cancer. Methods A retrospective clinical analysis was conducted in 96 cases of gallbladder cancer treated in our hospital between Jan. 2008 and Dec. 2014. Results The results of univariate analysis showed that radical resection (x2=32.209, P＜0.001), TNM stage (x2=109.408, P＜0.001), lymph node metastasis (x2=69.691, P＜0.001), tumor location (x2=10.667, P=0.014), p53 (P＜0.05), MSH2 (P＜0.05) and CK7 (P＜0.05) significantly correlated with the prognosis of the patients with gallbladder cancer. The results of Cox regression indicated that the radical resection (P=0.004), lymph node metastasis (P=0.008) and TNM stage (P＜0.001) were independent prognositic factors of gallbladder cancer. Conclusion The main characteristics of gallbladder cancer are high aggressivity and extremely poor prognosis. Radical resection, early TNM stage and no lymph node metastasis will be helpful to improve the prognosis of gallbladder cancer.

gallbladder cancer; surgical treatment; prognosis

R735.8

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.005

2016-06-22

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81572819）。

宋曉玲（1990-），女，山東煙臺人，碩士。*梁海濱（1980-），男，江蘇鹽城人，博士，本文并列第一作者。

簡介]顧鈞，主任醫(yī)師，博士，E-mail:gujun6666@sina.com。