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    琥珀酸去甲文拉法辛緩釋微丸膠囊的制備及微丸體外釋藥研究

    2016-12-15 08:03:54重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部重慶400016
    中國藥房 2016年31期
    關(guān)鍵詞:微丸釋藥文拉法

    陳 才,何 芳,龍 銳(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400016)

    琥珀酸去甲文拉法辛緩釋微丸膠囊的制備及微丸體外釋藥研究

    陳 才*,何 芳,龍 銳#(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400016)

    目的:制備琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)緩釋微丸膠囊,并對微丸體外釋藥特性進(jìn)行研究。方法:采用醇溶上藥法制備DVS微丸,并進(jìn)行微丸質(zhì)量評價(jià)及粉體學(xué)性質(zhì)研究。用乙基纖維素和羥丙甲基纖維素作為包衣材料,流化床包衣制備DVS緩釋微丸,干燥后裝入腸溶空心膠囊中,制得緩釋微丸膠囊??疾炀忈屛⑼璧捏w外釋藥特性、不同干燥時(shí)間(1~24 h)和人工胃液對其釋藥的影響。結(jié)果:DVS微丸和DVS緩釋微丸的膜表面均光潔、有散在分布的小孔。DVS微丸中DVS的含量為19.56%(RSD=0.53%,n=10),上藥率為94%,堆密度為0.792 1 g/ml,圓整度為7.84°,休止角為21.3°。DVS緩釋微丸經(jīng)不同時(shí)間干燥后的釋藥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),經(jīng)人工胃液處理3 h后累積釋放度降低;DVS緩釋微丸釋藥規(guī)律符合一級動(dòng)力學(xué)過程。結(jié)論:本方法成功制成具有緩釋作用的DVS緩釋膠囊,且制備過程中可不進(jìn)行干燥。

    琥珀酸去甲文拉法辛;緩釋微丸;流化床包衣;體外釋藥;制備

    抑郁癥是一種以持久且顯著的情感低落、思維緩慢、認(rèn)知功能受損、精神運(yùn)動(dòng)性遲緩為主要特征的心境障礙。2013年世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,世界范圍內(nèi)的抑郁癥和惡劣心境者的發(fā)病率高達(dá)12.8%[1]。其中重度抑郁癥(Major depressive disorder,MDD)在美國和全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率分別為16%~17%和3%~17%,已成為全世界范圍內(nèi)第四大致殘因素,預(yù)計(jì)至2020年將繼缺血性心血管疾病后,成為第二大致殘因素[2]。然而,目前臨床上仍無治療效果可預(yù)測、效率較高和緩解率較好的抗抑郁藥。

    琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxine succinate,DVS)是首個(gè)美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療重度抑郁癥的選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)[3],其作用機(jī)制與鹽酸文拉法辛類似,能高效、選擇性地抑制對突觸前膜5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,具有耐受性強(qiáng)、安全性好、口服生物利用度高等特點(diǎn)[4]。DVS在50~400 mg/d的劑量范圍內(nèi),藥動(dòng)學(xué)呈線性分布[5],治療MDD有效且耐受性較好[6-9]。DVS血漿蛋白結(jié)合率為30%,表觀分布容積為3.4 L/kg。臨床研究表明,約45%的DVS以原型通過尿液排泄,其余的主要經(jīng)Ⅱ相反應(yīng)葡萄糖醛酸化而生成葡萄糖醛酸結(jié)合物,經(jīng)腎臟排泄,小部分在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝生成氮氧雙去甲基文拉法辛[10]。目前,DVS在美國上市的為緩釋制劑,每日只需口服1次,國內(nèi)還沒有DVS的相關(guān)劑型上市。為了滿足國內(nèi)患者的需求,本研究采用微丸包衣技術(shù)制備DVS緩釋膠囊,并進(jìn)行體外釋放度研究,以開發(fā)符合《中國藥典》規(guī)定的、工藝簡單且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的DVS緩釋膠囊。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV-2401型紫外-可見分光光度計(jì)(日本島津公司);A-120-CSi型電子天平(西班牙Cobos公司);Mini-Glatt型流化床(德國Glatt公司);3號膠囊填充板(重慶朗斯制藥機(jī)械有限公司);S4800型掃描電鏡(日本Hitachi公司);TCL-16型高速臺式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

    1.2 藥品與試劑

    DVS對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100005-201406,純度:100%);DVS原料藥(重慶康刻爾制藥有限公司,批號:130501,純度:99.9%);蔗糖丸芯(上??房蛋录夹g(shù)有限公司,批號:A1302);腸溶空心膠囊(浙江紹興康可膠囊有限公司,批號:20140216);乙基纖維素(EC,上海Colorcon公司,批號:69010682);羥丙甲基纖維素(HPMC,日本旭化成株式會(huì)社,批號:CW1201);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30,上海伯奧生物科技有限公司,批號:20130305);聚乙二醇6000(PEG6000,四川瀚華藥用輔料公司,批號:1201121);奎二酸二丁酯(DBS,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);DVS緩釋膠囊(自制,批號:20130601、20130602、20130603,規(guī)格:每粒50 mg);其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 DVS緩釋微丸膠囊的制備

    2.1.1 DVS微丸的制備 采用醇溶上藥法制備DVS微丸。首先將PVP K30和NaCl完全溶解于去離子乙醇中,在攪拌條件下,將DVS溶于乙醇溶液中。蔗糖丸芯作為空白載體,采用Mini-Glatt型流化床底噴裝置將乙醇溶液包裹至空白蔗糖丸芯表面[11-12]。制備DVS微丸的處方:空白蔗糖丸芯200 g,DVS 77 g,PVP K30 100 g,NaCl 1.8 g,95%乙醇2 000 ml。DVS微丸的工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)容積75~100 m3/h,進(jìn)風(fēng)溫度55℃,物料溫度45~60℃,噴霧壓力2.2 bar,插入噴嘴直徑1.2 mm,流速2.5 ml/min。

    2.1.2 DVS緩釋微丸膠囊的制備 將PEG6000和HPMC分別加入去離子水中,攪拌使其完全溶解。將EC加入乙醇中,靜置過夜使其完全溶解。然后在攪拌條件下,將水溶液加入乙醇溶液中,攪拌至呈澄清的乙醇水溶液。在攪拌條件下,將DBS加入乙醇水溶液中,攪拌4 h。采用Mini-Glatt型流化床底噴裝置將乙醇水溶液均勻包裹至DVS微丸表面,制得DVS緩釋微丸。流化床中干燥,然后置于腸溶空心膠囊中,制得DVS緩釋微丸膠囊[11-12]。制備DVS緩釋微丸的處方:DVS微丸350 g,EC 20 g,PEG6000 5 g,HPMC 50 g,DBS 3 ml,乙醇800 ml,去離子水100 ml。DVS緩釋微丸的工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)容積90~110 m3/h,進(jìn)風(fēng)溫度50℃,物料溫度35~45℃,噴霧壓力2.0 bar,插入噴嘴直徑1.2 mm,流速2.5 ml/min。

    2.2 方法學(xué)考察

    2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取DVS對照品20.0 mg,置于100 ml量瓶中,加入適量的0.9%NaCl溶液溶解并定容至刻度,搖勻后作為貯備液。分別精密量取適量貯備液,加入0.9% NaCl溶液,制成含DVS分別為10、20、40、60、80、100 μg/ml的對照品溶液,在282 nm波長處檢測吸光度(A)。以A對質(zhì)量濃度(c)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為A=0.009 4c+0.007 7(r=0.998)。結(jié)果表明,DVS檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為10~100 μg/ml。

    2.2.2 回收率試驗(yàn) 精密稱取DVS原料藥適量(約相當(dāng)于DVS標(biāo)示量的50%、80%、100%)各3份,按“2.1”項(xiàng)下方法制成緩釋微丸,加入適量的0.9%NaCl溶液稀釋后,于282 nm波長處測定吸光度,根據(jù)回歸方程計(jì)算得相應(yīng)質(zhì)量濃度,再計(jì)算低、中、高質(zhì)量濃度供試品的平均回收率分別為100.24%、99.55%、100.89%,RSD分別為1.25%、1.05%、1.33%(n=3)。

    2.2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn) 按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備DVS緩釋微丸,加入0.9%NaCl溶液稀釋后,放置0、2、4、6、8、12、24 h測定吸光度。結(jié)果顯示,吸光度的RSD=0.73%(n=7)。

    2.2.4 精密度考察 精密量取適量“2.2.1”項(xiàng)下的DVS對照品貯備液于量瓶中,分別稀釋成低、中、高質(zhì)量濃度(40、50、60 μg/ml)的對照品溶液,于282 nm波長處測定吸光度。同日內(nèi)測定6次,考察日內(nèi)精密度;每天1次,連續(xù)測定6 d。考察日間精密度。結(jié)果顯示,低、中、高質(zhì)量濃度對照品溶液吸光度的日內(nèi)RSD分別為0.77%、0.82%、0.46%(n=6),日間RSD分別為1.07%、0.82%、0.94%(n=6)。

    2.3 藥物含量測定

    取DVS微丸研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于DVS 5 mg),置于100 ml量瓶中,加少0.9%NaCl溶液,超聲20 min,冷卻至室溫,再加0.9%NaCl溶液釋至刻度,搖勻后水系濾膜過濾。取續(xù)濾液適量,于282 nm波長處測定吸光度,根據(jù)回歸方程計(jì)算DVS微丸中DVS的含量。

    2.4 DVS微丸的質(zhì)量評價(jià)及粉體學(xué)性質(zhì)的研究[13]

    2.4.1 含量均勻度 分別稱取10批次的DVS微丸適量,按“2.3”項(xiàng)下方法測定微丸中DVS的含量,考察微丸的含量均勻性。結(jié)果顯示,10批次樣品DVS的含量分別為19.62%、19.54%、19.66%、19.52%、19.44%、19.70%、19.44%、19.66%、19.41%、19.60%,平均含量為19.56%,RSD=0.53%(n=10)。結(jié)果表明主藥含量均勻度較好。

    2.4.2 上藥率 上藥率是指微丸中實(shí)際藥物含量與理論含量的比值。根據(jù)含量均勻度檢測結(jié)果可知,上藥丸心實(shí)際藥物含量為19.56%。按照“2.1.1”項(xiàng)下方法制備得到上藥微丸370 g,計(jì)算DVS含量=370×19.56%=72.4 g,上藥率=上藥量/處方量×100%=72.4/77×100%=94%。結(jié)果表明DVS微丸上藥率高、藥物損失量小。

    2.4.3 堆密度 稱取一定質(zhì)量(m)的微丸,置于100 ml量筒內(nèi),上下振動(dòng)至體積不再發(fā)生變化,測定其體積(V),測定3次。按堆密度(d)=m/V計(jì)算,結(jié)果d=0.792 1 g/ml(n=3)。

    2.4.4 圓整度 將一定數(shù)量的微丸置一平板上,將平板一側(cè)抬起,測量在微丸開始滾動(dòng)前傾斜平面與水平面的夾角,即為圓整度(φ)。φ越小,微丸的圓整度越好。結(jié)果,微丸的φ=7.84°(n=3)。

    2.4.5 流動(dòng)性 休止角(α)大小可反映微丸的流動(dòng)性,同時(shí)又可間接反映其圓整度。采用固定漏斗法,微丸自漏斗上自由落下,在半徑為r的圓盤上形成堆集體,測定堆集體的高度(h),α=arctan h/r。α≤30°為自由流動(dòng),α越小,流動(dòng)性越好。結(jié)果,微丸的α平均值為21.3°(n=3)。

    綜上可見,DVS微丸圓整性和流動(dòng)性都較好,可用于包衣。通過掃描電鏡觀察優(yōu)化處方后制得的緩釋微丸的表面形態(tài),可見DVS微丸和DVS緩釋微丸的膜表面光潔,有散在分布的小孔。DVS微丸和DVS緩釋微丸的電鏡掃描圖見圖1。

    圖1 DVS微丸和DVS緩釋微丸的電鏡掃描圖Fig 1 Electron microscope scanning of DVS pellet and DVS sustained-release pellet

    2.5 體外釋放試驗(yàn)

    取DVS緩釋微丸,采用轉(zhuǎn)籃法測定,以0.9%NaCl溶液900 ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r/min。經(jīng)1、2、4、6、8、10、12、18、24 h分別取釋放液10 ml,同時(shí)補(bǔ)加等量釋放介質(zhì),釋放液經(jīng)水系濾膜過濾,取適量續(xù)濾液作為供試品溶液。精密稱取DVS對照品適量,加0.9%NaCl溶液制成質(zhì)量濃度為50μg/ml的溶液,作為對照品溶液。取上述溶液在282 nm波長處測定吸光度,計(jì)算累積釋放度。

    2.6 熱處理時(shí)間對DVS緩釋微丸膠囊體外釋藥的影響

    在60℃恒溫箱中,將DVS緩釋微丸分別放置1、2、4、6、8、10、12 h后取出,按“2.5”項(xiàng)下方法進(jìn)行體外釋放試驗(yàn),測定吸光度,計(jì)算累積釋放度,繪制釋放曲線。結(jié)果顯示,熱處理不同時(shí)間對DVS緩釋微丸的累積釋放度無明顯影響(P>0.05),因此,流化床中的干燥時(shí)間選擇1 h。熱處理不同時(shí)間對DVS緩釋微丸釋藥的影響見圖2。

    圖2 熱處理不同時(shí)間對DVS緩釋微丸釋藥的影響Fig 2 Effects of drying time on drug release of DVS sustained-release pellets

    2.7 模擬胃酸對DVS緩釋微丸體外釋藥的影響

    在開始體外釋放試驗(yàn)前,分別將DVS緩釋微丸于人工胃液(0.1 mol/L的HCl溶液)中浸泡1、2、3 h,然后再置于900 ml 0.9%NaCl溶液中,按“2.5”項(xiàng)下方法進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)??疾炱湓?.9%NaCl溶液中24 h內(nèi)的釋放行為,分別在1、2、4、6、8、10、12、18、24 h測定吸光度。DVS緩釋微丸經(jīng)人工胃液處理不同時(shí)間后的釋藥曲線見圖3。

    圖3 DVS緩釋微丸經(jīng)人工胃液處理不同時(shí)間后的釋藥曲線Fig 3 Release curves of DVS sustained-release pellets after treated with artificial gastric juice for different time

    由圖3可知,與“2.6”項(xiàng)下熱處理1 h的釋放曲線比較,DVS緩釋微丸在人工胃液中處理1、2、3 h時(shí)的累積釋放度稍有所下降。常見口服藥物在胃中的停留時(shí)間為0.5~3 h,為了防止胃液對微丸中藥物釋放速度和釋放量的影響,故將DVS緩釋微丸裝于腸溶空心膠囊中。

    2.8 DVS緩釋微丸體外釋藥機(jī)制考察

    對DVS緩釋微丸的體外釋放試驗(yàn)數(shù)據(jù)分別按照零級、一級和Higuchi釋藥動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行擬合,結(jié)果表明,DVS緩釋微丸的體外釋藥過程符合一級動(dòng)力學(xué)方程,即藥物的釋放速率呈濃度依賴性。DVS緩釋微丸體外釋曲線擬合結(jié)果見表1(表中C為累積釋放度,t為釋放時(shí)間)。

    表1 DVS緩釋微丸體外釋曲線擬合結(jié)果Tab 1 Fit results of release curves in vitro of DVS sustainedrelease pellets

    3 討論

    與片劑等劑型相比較,微丸屬于多劑量劑型。制備過程是將一個(gè)劑量的藥物幾乎均勻地分散至上百個(gè)微丸,因此,偶有單個(gè)微丸的破損不會(huì)導(dǎo)致大的釋藥量的變化。胃空速率等生理因素不易影響微丸的藥物釋放速率,且微丸能更均勻地分布至胃腸道,故微丸具有良好的療效重現(xiàn)性[13]。

    在處方優(yōu)化過程中,采用單因素篩選法對EC用量、HPMC用量、PEG6000用量、DBS用量、包衣增質(zhì)量等因素進(jìn)行了考察。試驗(yàn)結(jié)果表明,增加EC的量會(huì)延遲藥物從微丸中釋放;增加HPMC的量會(huì)導(dǎo)致藥物初始釋放的時(shí)間延遲,并且釋放速率增加;加入適量PVP K30和PEG6000以控制并調(diào)節(jié)釋藥速率,其用量越大,藥物從微丸中釋放的速率越快;增塑劑DBS經(jīng)4 h攪拌后包衣膜的穩(wěn)定性最好;包衣增質(zhì)量越大,釋藥速度越慢。最后,綜合以上各因素的試驗(yàn)結(jié)果,獲得最佳處方。

    不同熱處理時(shí)間對DVS緩釋微丸中藥物釋放的影響無顯著性差異(P>0.05),說明在包衣過程中藥物和高分子聚合物之間無相互作用。

    另外也優(yōu)化了流化床的工藝參數(shù),以無黏連、無靜電現(xiàn)象和進(jìn)液速度快為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化,篩選了霧化壓力、物流溫度、進(jìn)氣流量、進(jìn)風(fēng)溫度以及進(jìn)液速度等參數(shù),其中霧化壓力和物料溫度兩個(gè)參數(shù)尤其重要,最后獲得本試驗(yàn)的最優(yōu)工藝參數(shù)。

    經(jīng)流化床制得的緩釋微丸具有緩釋特征。本研究為DVS緩釋制劑的制備生產(chǎn)提供了試驗(yàn)基礎(chǔ)。

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    (編輯:鄒麗娟)

    Study on Preparation of Desvenlafaxine Succinate Sustained-release Pellets Capsules and Drug Release in vitro of Pellets

    CHEN Cai,HE Fang,LONG Rui(Dept.of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

    OBJECTIVE:To prepare Desvenlafaxine succinate(DVS)sustained-release pellets capsules,and to investigate the release property in vitro of pellets.METHODS:The pellets containing DVS were prepared by alcohol solution.The quality and micromeritics of DVS pellets were studied.Using ethylcellulose(EC)and hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)as coating materials,DVS sustained-release pellets were prepared by fluid-bed,and then put into enteric hollow capsule.The release property in vitro of DVS sustained-release pellets,and the effects of different drying time(1-24 h)and artificial gastric juice on drug release were investigated.RESULTS:DVS pellets and DVS sustained-release pellets were smooth and had scattered ostiole in surface.The content of DVS in DVS pellets was 19.56%(RSD=0.53%,n=10),and drug-loading rate was 94%;bulk density was 0.792 1 g/ ml;roundness degree was 7.84°;angle of repose was 21.3°.There was no statistical significance in the difference of drug release for DVS sustained-release pellets after dried for different time(P>0.05),and accumulative release rate decreased 3 h after treated with artificial gastric juice;the release regularity of DVS sustained-release pellets fitted to first-order kinetic equation.CONCLUSIONS:DVS sustained-release capsules are prepared successfully by this method,and can be not dried during preparation.

    Desvenlafaxine succinate;Sustained-release pellet;Fluid-bed coating;Drug release in vitro;Preparation

    R943

    A

    1001-0408(2016)31-4436-04

    2016-05-25

    2016-07-02)

    *藥師。研究方向:新藥設(shè)計(jì)與合成、藥物新劑型。電話:023-89012410。E-mail:175508404@qq.com

    #通信作者:主管藥師,博士。研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:023-89012410。E-mail:lrzj820@aliyun.com

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.34

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