他克莫司治療兒童難治性腎臟疾病的臨床評估

趙晶瑩,吳玉斌

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他克莫司治療兒童難治性腎臟疾病的臨床評估

趙晶瑩,吳玉斌*

目的 評價他克莫司治療難治性腎臟疾病患兒的療效及安全性。方法 分析2012年8月至2016年1月在我院應(yīng)用他克莫司并保持隨訪的26例腎臟疾病患兒的臨床資料，比較患兒治療前及治療6個月后尿蛋白、三酰甘油、膽固醇、血清白蛋白、淋巴細(xì)胞亞群、腎功能、白細(xì)胞、血糖水平的變化。結(jié)果 26例患兒經(jīng)過他克莫司治療3個月后，完全緩解12例，部分緩解9例，無效5例，總有效率81%。對曾用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、霉酚酸酯等免疫抑制劑無效的患兒，改用他克莫司后仍有效。與治療前比較，治療3個月及6個月后，尿蛋白、血膽固醇水平均下降(P<0.05)，血清白蛋白水平升高(P<0.05)；治療3個月后T輔助細(xì)胞較治療前下降(P<0.05)；治療6個月后總T細(xì)胞、T輔助細(xì)胞及總B細(xì)胞均較治療前下降(P<0.05)，而腎功能、血糖、白細(xì)胞治療前、后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 他克莫司短期療效好，不良反應(yīng)少，有較好的臨床應(yīng)用前景。

他克莫司；難治性腎臟疾病；兒童

0 引言

兒童腎臟疾病多種多樣，糖皮質(zhì)激素是治療此類疾病的一線用藥，但激素依賴或激素耐藥是導(dǎo)致癥狀無法緩解的主要原因，對于這類難治性腎臟疾病必須加用免疫抑制劑來提高緩解率，減少終末期腎臟病的發(fā)生[1]。1917年Eshcrich首次提出免疫反應(yīng)參與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，20世紀(jì)60年代開始將免疫抑制劑應(yīng)用于腎病綜合征，1967年，環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)開始用于腎病綜合征(Nephrotic syndrome，NS)的治療，達(dá)到穩(wěn)定和緩解NS的目的，其療效肯定，但因為潛在性腺毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限，且停藥后復(fù)發(fā)率較高[2]。因此，尋找其他安全有效的治療藥物成為一個急需解決的問題。

他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是從一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是新一代鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，因其療效確切、安全性好、不良反應(yīng)少，臨床上逐漸成為治療難治性腎病的一線用藥[3-4]。本文觀察他克莫司在難治性兒童腎臟疾病中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 26例患兒均為我科2012年8月至2016年1月住院患者，男16例，女10例，年齡1～17歲。難治性腎病綜合征20例，紫癜性腎炎2例，狼瘡性腎炎4例。其中19例進(jìn)行了腎活檢檢查，病理診斷為：微小病變5例，狼瘡性腎炎4例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3例，IgM腎病3例，紫癜性腎炎Ⅲb型2例，膜性腎病2例。所有患者在應(yīng)用他克莫司治療之前均應(yīng)用激素或其他免疫抑制劑治療6個月以上，其中單獨(dú)使用激素治療7例，激素聯(lián)合CTX治療11例，激素聯(lián)合CTX和MMF治療5例，激素聯(lián)合MMF治療3例。因以上方案效果欠佳而改為他克莫司聯(lián)合潑尼松治療，治療前所有患者均簽署知情同意書。見表1。

1.2 治療方案 患者停用CTX、MMF等所有免疫抑制劑，然后采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司口服進(jìn)行治療，具體方法如下：潑尼松改隔日，每4周減2.5～5 mg，9～12個月停藥?；純嚎崭箍诜四?，開始劑量為0.05～1 mg/(kg·d)，2次/d，口服1周后檢測血FK506濃度，根據(jù)患者的血藥濃度及病情調(diào)整藥物劑量，使藥物濃度維持在5～12 ng/mL，然后每2～4周進(jìn)行FK506的濃度檢測，維持血藥濃度在5～12 ng/mL，穩(wěn)定3個月后，逐漸減量，服藥療程為1～2年。

1.3 觀察指標(biāo) 收集所有患者他克莫司治療前及治療3、6個月后臨床及實驗室資料：①一般情況：水腫、血壓、尿量等。②實驗室檢查：尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血常規(guī)、血清白蛋白(Alb)、腎功能、血脂、血糖等。③記錄他克莫司常見的不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、失眠、頭痛、感覺異常及厭食等神經(jīng)精神異常、高血壓、腎功能不全、血糖異常、繼發(fā)嚴(yán)重感染等。

1.4 對激素的反應(yīng) 激素耐藥(SR)：以潑尼松定量治療8周尿蛋白仍陽性者；激素依賴型(SD)：對激素敏感，但減量或停藥1個月內(nèi)復(fù)發(fā)，重復(fù)2次以上者[5]。

1.5 他克莫司療效判斷[6]完全緩解(CR)：尿蛋白(mg/dL)/肌酐(mg/dL)<0.2和/或尿蛋白轉(zhuǎn)陰持續(xù)3 d；部分緩解(PR)：經(jīng)過3個月的治療，持續(xù)性非腎病水平尿蛋白(0.2<尿蛋白/肌酐<2.0)；不緩解(NR)：經(jīng)過3個月的治療，持續(xù)腎病水平尿蛋白。總效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價 26例患兒應(yīng)用他克莫司聯(lián)合激素治療3個月后完全緩解12例(46%)，部分緩解9例(35%)，總有效率為81%。

2.2 實驗室指標(biāo)變化 他克莫司聯(lián)合激素治療3、6個月后尿蛋白、膽固醇(TC)均較治療前下降(P<0.05)，白蛋白均明顯升高(P<0.05)，三酰甘油(TG)、BUN、Scr、血糖治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 26例難治性腎臟疾病患兒基本資料

注：FSGS：局灶節(jié)段性腎小球硬化；MCD：微小病變；MN：膜性腎病；HSPN：紫癜性腎炎；LN：狼瘡性腎炎；SR：激素耐藥；SD：激素依賴；P：潑尼松；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：霉酚酸酯

表2 治療前后實驗室指標(biāo)的變化

注：*與治療前比較，P<0.05

2.3 患兒淋巴細(xì)胞亞群變化 他克莫司聯(lián)合激素治療3個月后，輔助性T細(xì)胞(CD4+)較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；6個月后患兒總T細(xì)胞(CD3+)、CD4+及總B細(xì)胞(CD19+)均較治療前下降(P<0.05)；治療前后，細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+)無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后淋巴細(xì)胞亞群的變化

注：*與治療前比較，P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 26例患兒中，出現(xiàn)高血壓、血糖升高各1例，待減量和停藥后均恢復(fù)正常，白細(xì)胞均值有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 隨訪情況 26例患兒隨訪時間最長為3年，最短為0.5年，完全緩解12例，隨訪時間≤1年的3例，1例復(fù)發(fā)2次，2例無復(fù)發(fā)；1年<隨訪時間≤2年的6例，3例復(fù)發(fā)3次，2例復(fù)發(fā)2次，1例復(fù)發(fā)1次；2年<隨訪時間≤3年的3例，1例復(fù)發(fā)4次，1例復(fù)發(fā)2次，1例無復(fù)發(fā)。部分緩解的9例患兒經(jīng)過繼續(xù)治療，5例尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

3 討論

難治性腎臟疾病單用激素效果不佳，臨床上需要聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑，免疫抑制劑種類繁多，南京軍區(qū)總醫(yī)院夏正坤教授將免疫抑制劑分為4代[7]，各類藥物有各自作用原理和適應(yīng)證，臨床工作時需要根據(jù)細(xì)胞免疫功能或腎臟病理類型選用合適的免疫抑制劑。

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可通過與T細(xì)胞胞漿內(nèi)的鈣調(diào)蛋白依賴性磷酸酶活性蛋白結(jié)合，形成復(fù)合體，抑制磷酸酶活性，直接抑制Ca2+內(nèi)流，從而抑制T細(xì)胞活性[1]，減少IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、GM-CSF及IFN-γ的表達(dá)，起到免疫抑制作用[8-9]。此外，它還能夠抑制機(jī)體產(chǎn)生自身抗體以及在環(huán)孢素A不敏感途徑發(fā)揮其免疫抑制作用[10]。FK506最早用于防治器官移植后的排斥反應(yīng)，可改善移植物及患者的存活率，因FK506對T淋巴細(xì)胞不同亞群均有影響，因此能有效控制移植患者移植物抗宿主疾病或其他免疫異常類疾病[11]。近年也有不少研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506可用于治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[12]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[13]、重癥肌無力等。目前國內(nèi)大多數(shù)研究主要關(guān)注應(yīng)用他克莫司后，腎臟病患兒尿蛋白、血清白蛋白、血脂等的變化情況，結(jié)果顯示，應(yīng)用他克莫司治療后患兒尿蛋白降低，臨床癥狀得到改善。本研究除了監(jiān)測上述臨床指標(biāo)變化情況，還著重觀察了他克莫司對外周血淋巴細(xì)胞亞群變化的影響。

國外研究顯示，F(xiàn)K506可以抑制T細(xì)胞的增生，特別是抑制CD4的活化及增生，減輕腎小球基膜上電荷，還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎性反應(yīng)細(xì)胞的吸引[8]。這種雙重抑制作用，使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，輔助性T細(xì)胞開始明顯下降，其他淋巴細(xì)胞變化趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義，6個月后外周血T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞均較治療前下降，與國外研究結(jié)果一致。本研究中他克莫司總有效率為81%，提示該藥對于難治性腎臟疾病具有較好的療效，本研究26例患者中，4例病理類型為狼瘡性腎炎，2例為膜性腎病，經(jīng)治療后均完全緩解，推測他克莫司對于狼瘡腎炎及膜性腎病的治療效果尤其顯著。國內(nèi)一項薈萃分析報道，對于特發(fā)性膜性腎病，他克莫司組完全緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，且他克莫司組感染、肝功能損害、糖耐量異常、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)較環(huán)磷酰胺組少[14]。他克莫司還可以控制SLE活動及腎損害，這可能與其抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，從而抑制IL-10誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，并影響B(tài)細(xì)胞生長有關(guān)[15]，國內(nèi)也有報道他克莫司對狼瘡性腎炎具有明顯的治療效果[16]。本研究結(jié)果顯示，他克莫司治療6個月后，患兒外周血總B細(xì)胞百分比下降，與國外報道一致[17]。

本研究大部分患兒在治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多是因為感染引起。起始3個月治療后評估為部分緩解的患兒經(jīng)繼續(xù)治療仍可以達(dá)到尿蛋白轉(zhuǎn)陰，提示他克莫司需要長時間應(yīng)用，以達(dá)到較好的臨床效果。5例他克莫司無效患兒中，2例病理類型為局灶節(jié)段性腎小球硬化，1例為IgM腎病，另外2例未進(jìn)行病理檢測。提示他克莫司對于不同病理類型療效不同，或與該藥作用機(jī)制有關(guān)。

他克莫司與環(huán)孢素A同為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，他克莫司產(chǎn)生激素樣效應(yīng)或可減少激素用量，并能抑制血小板聚集，減少血栓形成，減輕炎性反應(yīng)，而CsA可以促進(jìn)血小板聚集[18]；他克莫司的免疫抑制作用是環(huán)孢素的100倍以上，但其腎毒性及對血壓、血脂和內(nèi)皮功能的影響弱于環(huán)孢素[19-21]。此外，其不僅對幼稚T細(xì)胞有抑制作用,對活化T細(xì)胞也有直接抑制作用,而CsA僅能抑制幼稚T細(xì)胞,對已激活的T細(xì)胞無抑制作用[15]。因此，他克莫司逐步取代CsA，成為治療SRNS的首選免疫抑制劑。但是FK506治療安全有效濃度范圍窄，糖耐量異常、感染、腎毒性、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)及高血壓為他克莫司較為常見的不良反應(yīng)，血藥濃度過高時易出現(xiàn)神經(jīng)毒性、腎毒性等不良反應(yīng)，因此，在使用過程中，必須定期監(jiān)測血藥濃度。Yang等[22]報道，F(xiàn)K506在不同病理類型的腎臟疾病均可取得較好的療效，治療6個月時，重復(fù)腎活檢未發(fā)現(xiàn)腎毒性，但對于FK506可能存在的腎毒性仍需長期觀察研究。FK506有不同品牌，通常如果患者對一種品牌的藥物治療反應(yīng)穩(wěn)定，不宜更換其他品牌的藥物，因為不同品牌的藥代動力學(xué)存在差異。如果必須更換不同品牌的藥物，需要密切監(jiān)測血藥谷濃度直至維持目標(biāo)濃度穩(wěn)定[23]。

本研究病例數(shù)較少，隨訪時間也較短，還需通過大量研究及多中心試驗進(jìn)行深入研究，為臨床治療提供可靠證據(jù)。

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Clinical evaluation of tacrolimus in the treatment of children with refractory kidney disease

ZHAO Jing-ying,WU Yu-bin*

(Department of Pediatric Nephrology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of tacrolimus(FK506) in the treatment of children with refractory kidney disease.Methods The clinical data of 16 children with kidney disease was retrospectively analyzed in our hospital from August 2012 to January 2016.All the 26 patients were treated with tacrolimus and corticosteroids.The clinical data before and after 6 months of treatment were compared,including urinary protein,triglyceride,cholesterol,serum albumin,lymphocyte subgroup,renal function,white blood cells and blood glucose levels.Results After treatment for 3 months,there were 12 cases of complete response,9 cases of partial response,5 cases without response,and the total effective rate was 81%.For the children who didn′t respond to cyclophosphamide (CTX),cyclosporine A (CsA),mycophenolate mofetil (MMF) and other immunosuppressive agents,tacrolimus was still effective.After 3 and 6 months of treatment,urinary protein and blood cholesterol (Tho) decreased (P<0.05),while serum albumin (Alb) increased (P<0.05).T helper cells decreased after treatment for 3 months (P<0.05).Total T cells,T helper cells and total B cells decreased after treatment for 6 months (P<0.05).The difference in renal function,blood sugar,and white blood cells had no statistical significance before and after treatment (P>0.05).Conclusion Tacrolimus has good short-term efficacy and fewer adverse effects,which has good prospects for clinical application.

Tacrolimus;Refractory kidney disease;Children

2016-06-08

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科，沈陽 110004

遼寧省科技廳科學(xué)技術(shù)計劃項目(2013225086)

10.14053/j.cnki.ppcr.201611007

*通信作者