不同種類人工心臟瓣膜的比較及其生物學(xué)評價

崔永春 劉曉鵬 張宏 張冬 吳愛麗 唐躍 心血管植入材料臨床前研究評價北京市重點實驗室，心血管疾病國家重點實驗室，國家心血管病中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，阜外醫(yī)院，動物實驗中心 （北京 100037）

不同種類人工心臟瓣膜的比較及其生物學(xué)評價

崔永春 劉曉鵬 張宏 張冬 吳愛麗 唐躍 心血管植入材料臨床前研究評價北京市重點實驗室，心血管疾病國家重點實驗室，國家心血管病中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，阜外醫(yī)院，動物實驗中心 （北京 100037）

近年來，國內(nèi)大部分人工心臟瓣膜是從歐美等國家進口，國產(chǎn)率較低。隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是生物醫(yī)學(xué)材料科學(xué)和組織工程學(xué)的發(fā)展，為國內(nèi)人工心臟瓣膜的開發(fā)研究與臨床應(yīng)用提供了新機遇。本文將對現(xiàn)有不同種類的心臟瓣膜的結(jié)構(gòu)功能特點及其生物學(xué)評價進行闡述，為國內(nèi)人工心臟瓣膜的研發(fā)或改良提供資料支持。

人工心臟瓣膜 機械瓣 生物瓣 介入瓣 生物評價

0.引言

人工心臟瓣膜是一種治療心臟瓣膜疾病或缺損的心臟植介入醫(yī)療器械。1960年人工心臟瓣膜首次應(yīng)用于臨床，之后經(jīng)歷了機械瓣、生物組織瓣、介入瓣等階段[1,2]，目前已成為心血管治療領(lǐng)域一種非常重要的醫(yī)療器械，是先天性畸形及風濕性心臟病、心臟退化以及細菌感染等疾病所造成的后天性心臟瓣膜疾病引發(fā)的心臟瓣膜功能異常的重要治療手段[3～7]。當前國內(nèi)心臟瓣膜病患者約占心臟病患者的30%，每年有大量的患者需要進行心臟換瓣手術(shù)，因此開展人工心臟瓣膜的研制工作不僅具有科學(xué)意義，而且具有巨大的經(jīng)濟價值和社會意義[8]。

本文將分別對現(xiàn)有不同種類的心臟瓣膜的結(jié)構(gòu)、功能特點及其生物學(xué)評價進行描述。

1.機械瓣

機械瓣膜是由人工材料制成的可植入心臟內(nèi)代替心臟瓣膜，使血液單向流動，并具有天然心臟瓣膜功能的的人工器官。機械瓣由堅硬材料（支架）、彈性材料（阻塞體）和織品類材料（瓣環(huán)）三部分組成。

常用的堅硬材料：①鈷鉻鎳合金，是一種相當堅硬的金屬，可植入與體內(nèi)長期不變并可高度拋光；②鈦，它優(yōu)于鈷鉻鎳 合金，不必鑄造，可以機械加工，非常惰性且能高度拋光。③delrin，是一種聚縮醛樹脂，缺點是輕度吸水；④Teflon，軟而缺乏結(jié)構(gòu)強度；⑤超高密度聚乙烯和聚丙烯都可以加壓消毒且極穩(wěn)定，但需用澆鑄技術(shù)制造。

常用彈性材料：美國Dowcorning公司特別制造的硅橡膠是最令人滿意的彈性體，1961年Storr-Ed-wards用它制造成球型瓣膜。

織品：滌綸長絲編織而成，用滌綸線牢固地扎在瓣架的凹槽內(nèi)，具有不皺不縮，不變形，尺寸穩(wěn)定等特點，被周圍組織包埋后，更能使其牢固地固定。

機械瓣就其造型來講，自誕生之日起先后經(jīng)歷了球籠瓣和籠碟瓣、斜碟瓣、雙葉瓣四代里程碑式變革[9～12]。

表1. 不同人工機械瓣膜比較

2.生物組織瓣

現(xiàn)市場占有率較大的另一類人工心臟瓣膜為生物組織瓣，與全部用人造材料制成的機械瓣比較，生物組織瓣全部或部分用生物組織制成。通常具有良好的生物相容性和血流動力學(xué)特性，在臨床中應(yīng)用廣泛。生物組織瓣分為同種生物瓣和異種生物瓣兩種。材料來源分為：（1）同種同體組織：闊筋膜、肺動脈；（2）同種異體組織：動脈瓣、硬腦膜、闊筋膜；（3）異種異體組織：豬主動脈瓣、牛心包、牛主動脈瓣。生物瓣中以豬主動脈瓣最為常見，牛心包瓣是僅次于豬主動脈瓣用得較多的生物瓣。國內(nèi)1972年由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院率先研制成功，1976年應(yīng)用于臨床。人工心臟瓣膜重大事件，見表3。牛心包組織與人類心包組織相似，其膠原纖維排列呈多向性，并呈波浪狀結(jié)構(gòu)，具有較好的生物學(xué)特性。現(xiàn)代表產(chǎn)品有LS瓣、Lonescu-Shiley低架瓣、EdwardsPericardial瓣、HancokePericardial瓣、MedicalMitroflow瓣等。

生物瓣的優(yōu)點：（1）抗凝血性好，不易形成血栓和栓塞，術(shù)后抗凝治療6個月即可，不必再服用抗凝血藥物；（2）置換后接近正常的血液動力學(xué)特征，即瓣口流道中流體的中心流特征，由于沒有阻塞體，血栓形成的可能性非常低，并且不會對血液有形成分產(chǎn)生破壞；（3）制作瓣膜的材料有很好的血液相容性，不會產(chǎn)生凝血、溶血以及形成血栓等良好特性，能維持長期組織學(xué)上與功能的完整性。缺點是強度較差，瓣膜耐久性比機械瓣短，預(yù)期使用壽命一般是15～20年。

目前阻礙生物組織瓣推廣應(yīng)用的最主要問題是瓣膜鈣化問題。為攻克該瓶頸，人們一直在不懈地研究，發(fā)現(xiàn)鈣化原因如下：

（1）無完整內(nèi)皮細胞覆蓋的生物瓣由于不能控制血漿成分的滲入，可能是引起組織鈣化和衰壞的條件；（2）血流動力學(xué)狀況不良的情況下，會產(chǎn)生血流滯流區(qū)易引起血栓形成，這種血栓極易促使鈣鹽的沉積形成鈣鹽沉積區(qū)，又產(chǎn)生血栓再形成，如此形成惡性循環(huán)，而導(dǎo)致生物瓣鈣化失靈；（3）血中鈣磷離子是荷電粒子，瓣膜表面電荷的變化，對鈣、磷離子的沉積有很大影響。根據(jù)實驗可知，材料表面負電荷占優(yōu)勢時，鈣離子沉積的可能性較大。隨著人們對鈣化機制認識的不斷深入，相信不久將來會找到解決問題的方案。

另一種未來最有希望得到大規(guī)模利用的性能優(yōu)異的心臟瓣膜是組織工程人工心臟瓣膜[15,16]（tissue engineered heart valve：TEHV），它是美國波士頓市生物科學(xué)家們開發(fā)的一種前所未有的新方法，即利用病人自身細胞經(jīng)人工培育后成為新的心臟瓣膜，用于置換損壞的心臟瓣膜。其方法是將自體細胞（包括成纖維細胞核內(nèi)皮細胞）在體外先后種植于生物可降解材料的支架上，形成成纖維細胞和內(nèi)皮細胞層，移植后，隨著支架的降解吸收，自體瓣膜可建立。由于瓣膜完全來自于自體細胞，有完整的內(nèi)細胞層，因此無免疫原性、無須抗凝、具有可以生長、可以修復(fù)自身的損傷和較好的耐久性等優(yōu)點，是一種新型的理想的人工生物心臟瓣膜。TEHV的在體實驗研究尚處于動物實驗階段，近期效果比較明顯，但是仍然有許多技術(shù)和臨床問題需要解決。

3.介入瓣

圖1. 典型的介入支架瓣膜結(jié)構(gòu)

20世紀，對于瓣膜植入治療，公認的金標準為外科開胸行二尖瓣成形或置換術(shù)。隨著介入心臟病學(xué)的迅速發(fā)展，2002年，Cribier等報道了世界上第一例經(jīng)導(dǎo)管植入主動脈瓣膜的人體試驗的結(jié)果[17]，引起廣泛關(guān)注。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療方法的出現(xiàn)開創(chuàng)了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換的新時代[18]。相對于外科手術(shù)，支架瓣膜介入治療對人體的創(chuàng)傷微小、術(shù)后恢復(fù)快、不留疤痕，造福很多患者?，F(xiàn)在介入心瓣技術(shù)已經(jīng)不止用于危重病人的治療，還可以作為外科手術(shù)治療的替代方案用于普通病人的治療。目前常用的支架瓣膜如圖1所示，其性能見表2。

表2. 不同介入支架瓣膜的比較

4.人工心臟瓣膜生物學(xué)評價

雖然現(xiàn)有瓣膜已經(jīng)取得了不錯的臨床效果，但同時亦存在諸多不足。為最大限度確保產(chǎn)品質(zhì)量，幫助外科醫(yī)生選擇人工心臟瓣膜，便于手術(shù)臺上操作，我國2008年頒發(fā)國標《心血管植入物人工心臟瓣膜》，明確規(guī)定了人工心臟瓣膜上市前需要進行體外實驗、臨床前體內(nèi)評價和臨床評價的過程。體外實驗主要包括流體力學(xué)試驗（包括靜態(tài)前向流試驗、穩(wěn)態(tài)泄露試驗、脈動流試驗）和疲勞試驗，以評價心臟瓣膜的耐久性和破壞性。為了獲得動物體內(nèi)反映人工心臟瓣膜預(yù)知性能及不可預(yù)知的副作用資料，需要進行動物體內(nèi)實驗[39]。

動物實驗一般要求：（1）瓣膜植入至少一個預(yù)期使用的解剖位置；（2）實驗瓣膜和對照瓣膜應(yīng)具有和臨床使用瓣膜相同的設(shè)計和尺寸；（3）所有人工心臟瓣膜植入應(yīng)使用相同的外科技術(shù)，詳細記錄手術(shù)過程，包括縫合方法、瓣膜放置方位和手術(shù)并發(fā)癥。

實驗動物的選擇：考慮到動物體型大小及術(shù)后看護，大部分國內(nèi)外心臟瓣膜植入實驗均用羊作為實驗動物，而且要求同性別、同月齡的，數(shù)量要求是至少有6只動物存活20周以上。另外，至少應(yīng)該有2只動物植入對照瓣膜。每個植入人工心臟瓣膜的動物都應(yīng)該進行死后檢查，要保留所有動物的試驗數(shù)據(jù)；包括20周中存活和沒有存活的動物。統(tǒng)計動物的死亡率時，應(yīng)該基于術(shù)中及術(shù)后30天內(nèi)實驗動物存活情況。記錄實驗前動物的健康情況以及動物存活階段使用的藥物名稱和劑量（例如，抗生素或止血藥）[40]。

動物實驗需要評價的內(nèi)容包括：

（1）主要器官的大體和顯微病理結(jié)果，包括最短植入期內(nèi)死亡的動物；心臟瓣膜植入位置的形態(tài)以及主要器官是否發(fā)生血栓情況；如果動物不是處死的，應(yīng)記錄動物的死亡原因。

（2）取出的人工心臟瓣膜外觀：包括直觀形象記錄和瓣膜結(jié)構(gòu)改變評價。

（3）描述并記錄所有血液試驗研究結(jié)果，包括植入后各時間點的溶血評價、血液學(xué)評價和血液化學(xué)評價。

（4）20周后或20周中血液動態(tài)性能評價，包括測量在心臟指數(shù)約是3L/(min·m2)時的跨瓣壓差（kPa或mmHg）、心率、平均主動脈壓、心輸出量（L/min）、3個心動周期內(nèi)的返流量，瓣周泄漏量和瓣葉運動情況。

（5）瓣膜結(jié)構(gòu)發(fā)生的任何變化：明顯的損壞、材料的降解、變形和鈣化。

5.展望

心臟瓣膜疾病是一類危及人類健康和生命的疾病，嚴重影響患者的工作和生活質(zhì)量。隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，醫(yī)療保障體系的逐步完善，我國心臟瓣膜替換病人的數(shù)量將會逐漸增加，這將為我國國產(chǎn)心臟瓣膜發(fā)展帶來機遇。心臟是一個高精密組織結(jié)構(gòu)器官，完全模擬其功能的人工心臟是極不容易的，需要醫(yī)學(xué)、生物物理、工程學(xué)、電子學(xué)等多學(xué)科的綜合應(yīng)用和相當長時期的研究。由于人工心臟瓣膜是移植在人體心臟內(nèi)的一種人工器官，長期和活的心肌組織、血液接觸，可能會產(chǎn)生一系列復(fù)雜的反應(yīng)，造成溶血、凝血，引起細胞的畸變和免疫排斥反應(yīng)等，從而影響其完善性，易造成新的疾病或痛苦。因此，理想的人工心臟瓣膜除了能完成其特定的功能外，還必須具有很好的生物相容性。心臟瓣膜行業(yè)市場急需結(jié)構(gòu)設(shè)計合理、性能穩(wěn)定、安全、有效的抗凝血、抗感染的新型人工心臟瓣成品。因此，開展人工心臟瓣膜的研制工作不僅具有科學(xué)意義，而且具有巨大的經(jīng)濟價值和社會意義。雖然現(xiàn)有的人工心瓣還有很大的改進和提高空間，但對廣大患者來說，在不久的將來更加高級和先進的人工心臟瓣膜還是非常值得期待的。

表3. 人工心臟瓣膜重大事件表

參考文獻

[1] Harken D E，Soroff H S，Taylor W J，et ak Partial and complete prostheses in aortic insufficiency[J]．J Thorac Cardiovasc Surg，1960，40：744～ 762．

[2] Starr A，Edwards M L．Mitral replacement clinical experience with a ball valve prosthesis[J]．Ann Surg，1961，154：726．

[3] Rodes-Cabau J, Webb JG, Cheung A, et al. Transcatheter aortic valve implantation for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis in patients at very high or prohibitive surgical risk: acute and late outcomes of the multicenter Canadian experience. Journal of the American College of Cardiology. 2010；55(11):1080-1090.

[4] Zahn R, Gerckens U, Grube E, et al. Transcatheter aortic valve implantation: first results from a multi-centre real-world registry. European heart journal. 2011；32(2):198-204.

[5] Moat NE, Ludman P, de Belder MA, et al. Long-term outcomes after transcatheter aortic valve implantation in high-risk patients with severe aortic stenosis: the U.K. TAVI (United Kingdom Transcatheter Aortic Valve Implantation) Registry. Journal of the American College of Cardiology. 2011；58(20):2130-2138.

[6] Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. The New England journal of medicine. 2011；364(23):2187-2198.

[7] Abdel-Wahab M, Zahn R, Horack M, et al. Aortic regurgitation after transcatheter aortic valve implantation: incidence and early outcome. Results from the German transcatheter aortic valve interventions registry. Heart. 2011；97(11):899-906.

[8] 羅樂，許賢玉，郭慧爾，等. 人工心臟瓣膜的研究進展. 合肥工業(yè)大學(xué)學(xué)報 2008；31（2）:305-308

[9] 董愛強，陳如坤．張昌銘．等國產(chǎn)全熱解碳雙葉瓣的動物實驗．浙江大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2000，29(4)：162-164

[10] 杜微云，吳戴紅．不同類型機械瓣對二尖瓣置換術(shù)患者血流動力學(xué)的影響[J]．中國基層醫(yī)藥，2005，12(1)：47-49.

[11] 唐躍，胡盛壽，孟亮，等．國產(chǎn)雙葉二尖瓣植入綿羊體內(nèi)的慢性實驗研究[J] 中國循環(huán)雜志，2003，18(4)：303．305．

[12] 王強， 肖明第，袁忠祥，等．胸腔鏡主動脈瓣和二尖瓣雙瓣膜置換術(shù)的動物實驗研究及臨床應(yīng)用[J]．中國微創(chuàng)外科雜志，2066，6(")：845．846．

[13] Rippel RA1, Ghanbari H, Seifalian AM. Tissue-engineered heart valve: future of cardiac surgery. World J Surg. 2012 Jul；36(7):1581-91.

[14] Karen mendelson and Frederick J. schoen. Heart Valve Tissue Engineering Concepts, Approaches, Progress, and Challenges. Annals of biomedical engineering.2006: 34(12):1799-1819.

[15] Houstrop S P，Kadner A，Melnitchouk S，et a1．Tissue engineering of functional trileaflet heart valves from human marrow stroma cells[J]．Circulation，2002，106(Suppl I)：143— 150．

[16] Houstrop S P，Sodian R，Daebritz S，et a1．Functional living trileaflet heart valve grown in vitro[J]．Circulation，2000，102(SupplⅢ)：44—49．

[17] Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation. 2002；106(24):3006-3008.

[18] Bourantas CV, Farooq V, Onuma Y, et al. Transcatheter aortic valve implantation: new developments and upcoming clinical trials. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. 2012；8(5):617-627.

[19] Treede H, Mohr FW, Baldus S, et al. Transapical transcatheter aortic valve implantation using the JenaValve system: acute and 30-day results of the multicentre CE-mark study. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2012；41(6):e131-138.

[20] Rodes-Cabau J. Transcatheter aortic valve implantation: current and future approaches. Nature reviews Cardiology. 2012；9(1):15-29.

[21] Kempfert J, Rastan AJ, Beyersdorf F, et al. Trans-apical aortic valve implantation using a new self-expandable bioprosthesis: initial outcomes. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2011；40(5):1114-1119.

[22] Kempfert J, Treede H, Rastan AJ, et al. Transapical aortic valve implantation using a new self-expandable bioprosthesis (ACURATE TA): 6-month outcomes. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2012.

[23] Treede H. Safety and efficacy outcomes from the multicenter CE Mark study using the JenaValve second generation transcatheter aortic valve implantation (TAVI) system. 25th Annual Meeting of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Lisbon, Portugal. 1-5 October 2011

[24] Falk V, Walther T, Schwammenthal E, et al. Transapical aortic valve implantation with a self-expanding anatomically oriented valve. European heart journal. 2011；32(7):878-887.

[25] Schofer J, Schluter M, Treede H, et al. Retrograde transarterial implantation of a nonmetallic aortic valve prosthesis in high-surgical-risk patients with severe aortic stenosis: a first-in-man feasibility and safety study. Circulation Cardiovascular interventions. 2008；1(2):126-133.

[26] Treede H, Tubler T, Reichenspurner H, et al. Six-month results of a repositionable and retrievable pericardial valve for transcatheter aortic valve replacement: the Direct Flow Medical aortic valve. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2010；140(4):897-903.

[27] Bijuklic K, Tuebler T, Reichenspurner H, et al. Midterm stability and hemodynamic performance of a transfemorally implantable nonmetallic, retrievable, and repositionable aortic valve in patients with severe aortic stenosis. Up to 2-year follow-up of the direct-flow medical valve: a pilot study. Circulation Cardiovascular interventions. 2011；4(6):595-601.

[28] Buellesfeld L, Gerckens U, Grube E. Percutaneous implantation of the first repositionable aortic valve prosthesis in a patient with severe aortic stenosis. Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions. 2008；71(5):579-584.

[29] Willson AB, Rodes-Cabau J, Wood DA, et al. Transcatheter aortic valve replacement with the St. Jude Medical Portico valve: first-in-human experience. Journal of the American College of Cardiology. 2012；60(7):581-586.

[30] Mylotte D, Piazza N. Transcatheter mitral valve implantation: a brief review. EuroIntervention. 2015 Sep； 11 Suppl W:W67-70.

[31] Mack M. Presentation at TransCatheter Therapeutics 23rd Annual Scientific Symposium, November 7–11, 2011, San Francisco.

[32] Taramasso M, Maisano F. Transcatheter mitral valve interventions: pathophysiological considerations in choosing reconstruction versus transcatheter valve implantation. EuroIntervention. 2015 Sep； 11 Suppl W:W37-41.

[33] Bapat V, Buellesfeld L, Peterson MD, etal. Transcatheter mitral valve implantation (TMVI) using the Edwards FORTIS device. Eurolntervention, 2014, 10:U120-128.

[34] Bapat V1, Lim ZY, etal. The Edwards Fortis transcatheter mitral valve implantation system. EuroIntervention. 2015 Sep；11 Suppl W:W73-5.

[35] Banai S, Verheye S, Cheung A, etal. Transapical Mitral Implantation of the Tiara Bioprosthesis. JACC: Cardiovascular Interventions, 2014, Vol.7(2):154-162.

[36] Verheye S1, Cheung A, etal. The Tiara transcatheter mitral valve implantation system. EuroIntervention. 2015 Sep；11 Suppl W:W71-2

[37] Perpetua EM1, Reisman M. The Tendyne transcatheter mitral valve implantation system. EuroIntervention. 2015 Sep；11 Suppl W:W78-9.

[38] Abdelghani M, Onuma Y, etal. The Sino Medical AccuFit transcatheter mitral valve implantation system. EuroIntervention. 2015 Sep；11 Suppl W:W84-5.

[39] Nishimura RA,Otto CM, etal. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease.J Am Coll Cardiol. 2014,63:e57-e185.

[40] 徐秀林，張京航，梁偉，等人工心臟瓣膜質(zhì)量及安全性評價[J]．中國醫(yī)療器械雜志，2004，28(5)：359—362.

The Comparison of Different Types of Artificial Heart Valves and Their Biological Evaluation

CUI Yong-chun LIU Xiao-peng ZHANG Hong ZHANG Dong WU Ai-li TANG Yue Peking Key Laboratory for Pre-clinical Evaluation of Cardiovascular Implant Material. State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Animal Experimental Center, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College (Beijing 100037)

In recent years, most of the artificial heart valves are imported from Europe and the United States. The rapid development of science and technology, especially in biomedical materials and tissue engineering science, provide new opportunities for the development and clinical application of domestic artificial heart valves. This article compared the structural and functional characteristics of existing different kinds of heart valves, and dwelled on their biological evaluation to provide data support for the research, development or improvement of domestic artificial heart valves.

artificial heart valves, mechanical valve prosthesis, biovalve, in valve, biological evaluation

1006-6586(2016)01-0001-06

R318.11

A

2015-11-24

崔永春，醫(yī)學(xué)博士，副研究員