趨化因子SDF—1研究進(jìn)展

張罡瑜　杭秋琦

【摘 要】 趨化因子SDF-1屬于CXC類趨化因子，其與機(jī)體的胚胎發(fā)育、細(xì)胞的遷徙與歸巢、血管形成與修復(fù)、細(xì)胞分化、免疫、腫瘤發(fā)生等方面均有密不可分的聯(lián)系。文章對SDF-1來源、結(jié)構(gòu)、生物特性、與疾病的聯(lián)系、臨床應(yīng)用等方面的中、西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 SDF-1； CXCL-12；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R2-031 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2016）20-0051-06

SDF-1（Stromal Cell-derived Factor-1）是一類具有趨化活性的細(xì)胞因子，系統(tǒng)命名為CXCL-12，是CXC類趨化因子亞家族的一名成員。CXCL-12是由基質(zhì)細(xì)胞持續(xù)分泌的，因此CXCL-12被命名為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（Stromal Cell-Derived Factor-1， SDF-1）。SDF-1有SDF-1α和SDF-1β兩種亞型，SDF-1α為其主要亞型。SDF-1在淋巴結(jié)、肺、肝、骨髓、小腸、腎、皮膚、腦和骨骼肌中均有表達(dá)，這些組織器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞均可持續(xù)性分泌SDF-1[1]。且在一些病理性疾病如炎癥、缺血和缺氧，以及在促血管生成的環(huán)境下如腫瘤和自身免疫疾病中，SDF-1的表達(dá)量會(huì)顯著升高[2]。又因其對祖B和前B細(xì)胞有趨化作用，故又稱其為前B細(xì)胞刺激因子（Pre-B-Cell Growth-Stimulating Factor，PBSF）[3]。

1 SDF-1的結(jié)構(gòu)特征

趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似的小分子（8-10 kD）蛋白質(zhì)。因靠近分子N-端的兩個(gè)半胱氨酸（Cys）的位置狀態(tài)不同，趨化因子被分為了4個(gè)亞類：CXC（插入一氨基酸殘基）類、CC（不插入氨基酸殘基）類、C（N端只有一個(gè)Cys）類和C3XC（插入3個(gè)氨基酸殘基）類。SDF-1屬于CXC類趨化因子，其基因編碼序列位于10q111，開放讀碼框?yàn)?70 bp，由68個(gè)氨基酸構(gòu)成[4]。Crump 等[5]利用核磁共振譜分析溶解態(tài)SDF -1所獲得的數(shù)據(jù)提出了SDF- 1的結(jié)構(gòu)模型：SDF-1 以單體形式存在，除N端的1～8 氨基酸殘基和C 端的 66～67 氨基酸殘基外，結(jié)構(gòu)和其它CXC類趨化因子類似。SDF-1α的三維結(jié)構(gòu)為3條反向平行的β鏈呈希臘鑰匙狀排列，外被一個(gè)α螺旋。一個(gè)向外伸展的環(huán)（ Arg12 ～Ala19）通向一個(gè)3 10 螺旋（ Arg20 ～Val23）。第一β鏈（ 24～30） 通過一個(gè)Ⅲ型轉(zhuǎn)角（ 31～34）與第二β鏈（ 37～42） 相連，后者通過Ⅰ型轉(zhuǎn)角（ 43～46） 與第三β鏈（ 47～51） 相連，第三β鏈通過一個(gè)Ⅰ型轉(zhuǎn)角（ 52 ～55） 與C末端α螺旋（ 58～65）相連。SDF-1β的結(jié)構(gòu)與 SDF-1α相似，并沒有因?yàn)樵贑端多出5個(gè)氨基酸殘基而在二級或三級結(jié)構(gòu)上有顯著的改變[5]。

2 SDF-1的生物特性

21 SDF-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 目前研究發(fā)現(xiàn)SDF-1存在CXCR4與CXCR7兩個(gè)受體[4]。SDF-1/CXCR4軸介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路依據(jù)其傳導(dǎo)是否需要通過G蛋白的介導(dǎo)，被分為G蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和非G蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但關(guān)于CXCR7的信號傳導(dǎo)機(jī)制目前仍不明確。

211 SDF-1/CXCR4軸介導(dǎo)的信號傳導(dǎo) G蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可促使其胞內(nèi)域偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白α亞基的GDP轉(zhuǎn)變成GTP，進(jìn)而引起構(gòu)象的改變，使其激活[6]。Gβy亞基從激活后的異源三聚體G蛋白分離出來，其在SDF-1誘導(dǎo)的信號通路中具有重要的作用?；罨腉βy亞基可以激活磷脂酞肌醇-3激酶（PI3K），激活后的PI3K可以活化多種信號分子，其中最重要的是能夠激活PI3K-AKT信號通路。PI3 K-AKT信號通路總的效應(yīng)是抗凋亡和促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖。激活后的PI3K還可以通過活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信號分子來介導(dǎo)細(xì)胞的遷徙、趨化、粘附等生物學(xué)行為[7]。

非G蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以通過其自身構(gòu)象的改變激活非受體酪氨酸激酶JAK2、JAK3，從而活化JAK-STAT信號通路。JAK-STAT信號通路的活化與細(xì)胞的免疫反應(yīng)、細(xì)胞的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。此外，活化后的CXCR4羧基末端可被G蛋白調(diào)節(jié)激酶（GRK）磷酸化，從而促進(jìn)其與β-arrestins結(jié)合。CXCR4-β-arrestin復(fù)合物具有多種生物學(xué)功能，如：誘導(dǎo)CXCR4的內(nèi)化；抑制G蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化；與GTPase Raf結(jié)合而活化p42/44MAPK信號通路；激活A(yù)SK1而活化p38MAPK信號通路。其中兩條MAPKs信號通路的活化與SDF-1誘導(dǎo)細(xì)胞的趨化、遷徙密切相關(guān)[8]。

212 SDF-1/CXCR7介導(dǎo)的信號傳導(dǎo) 不同于傳統(tǒng)的趨化因子受體表達(dá)的是經(jīng)典DRYLAIV （ Asp-Arg-Tyr-Leu-Ala-Ile-Val）模式[9]，CXCR7表達(dá)的是DRYLSIT（ Asp-Arg-Tyr-Leu-Ser-Ile-Thr）模式，且越來越多的報(bào)道支持CXCR7是完全獨(dú)立于G蛋白的信號受體，故它被歸為非典型趨化因子受體群[2，10]。有研究者發(fā)現(xiàn)，SDF-1與CXCR7結(jié)合可以穩(wěn)定CXCR7與β-抑制蛋白之間的作用。而CXCR7通過與β-抑制蛋白-2信號通路的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)趨化因子的細(xì)胞內(nèi)吞作用，從而使SDF-1從細(xì)胞外環(huán)境移除也己經(jīng)被證實(shí)[11-12]。

22 與胚胎發(fā)育的關(guān)系 SDF-1與胚胎的心臟、血管及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有密切關(guān)系?，F(xiàn)在已證實(shí)在胚胎細(xì)胞、造血干細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等早期細(xì)胞表面有CXCR4表達(dá)[4]。有研究表明，將小鼠的SDF-1或CXCR4基因敲除后，小鼠會(huì)出現(xiàn)心臟室間隔缺損、小腦發(fā)育異常、造血細(xì)胞生成減少、腸道血管發(fā)育異常等情況，還會(huì)造成小鼠胚胎期死亡或出生后生存期縮短的現(xiàn)象[4]。最近也證實(shí)了SDF-1/CXCR4在促進(jìn)損傷組織修復(fù)中的作用[13]，這也從另一個(gè)側(cè)面證明了SDF-1/CXCR4與早期細(xì)胞的分化及生長的關(guān)系[4]。用CXCR7缺陷的小鼠來做相關(guān)實(shí)驗(yàn)，證明了CXCR7在血管系統(tǒng)形成過程的重要作用[2]。有研究表明，SDF-1在機(jī)體缺氧、受損組織中表達(dá)上調(diào)[14]，這可能是機(jī)體對損傷進(jìn)行自我修復(fù)的一種適應(yīng)，這為修復(fù)損傷組織提供了新思路。

23 介導(dǎo)細(xì)胞遷移與歸巢 SDF-1具有典型的細(xì)胞趨化作用，能趨化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等[14]。

231 干細(xì)胞的遷移 在與斑馬魚的有關(guān)研究表明SDF-1對原始干細(xì)胞的遷移有著重要作用，其作用主要是靠SDF-1激活受體CXCR4b與CXCR7來實(shí)現(xiàn)的[15]。SDF-1與CXCR4的結(jié)合解除后產(chǎn)生的粘附和趨化作用是骨髓中干/祖細(xì)胞遷移外周血的基礎(chǔ)，可以幫助干/祖細(xì)胞擺脫骨髓基質(zhì)的束縛以及穿越骨髓內(nèi)皮細(xì)胞的隔膜。CXCR7作用原理尚不明確，但有研究表明其對腎祖細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞起到了關(guān)鍵作用[18]。

232 干細(xì)胞的歸巢 干細(xì)胞歸巢是指在多種因素作用下，自體或外源性干細(xì)胞越過血管內(nèi)皮細(xì)胞，定向趨向性遷移至靶向組織并定植存活的過程[27]。有研究表明[16]CXCR7對于骨髓來源內(nèi)皮祖細(xì)胞的歸巢有著重要作用，但具體機(jī)制尚不清楚。有研究證明歸巢作用與SDF-1/CXCR4信號軸有著密不可分的關(guān)系，這一作用的實(shí)現(xiàn)與不同組織細(xì)胞的SDF-1表達(dá)程度有關(guān)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均能較大量表達(dá)對CXCR4產(chǎn)生特異性趨化作用的SDF-1，來源于骨髓、臍血的CD34+干/祖細(xì)胞的表面均表達(dá) CXCR4。因此，CXCR4陽性的外周干/祖細(xì)胞就能沿著SDF-1濃度梯度遷徙而實(shí)現(xiàn)歸巢過程[17]。

233 腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是機(jī)體、 腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境三者相互作用的結(jié)果，是一多步驟的過程，其中包括了三個(gè)關(guān)鍵步驟：卸載細(xì)胞之間、細(xì)胞-組織間的連接[19]，沿趨化因子濃度梯度侵襲轉(zhuǎn)移[20]和保持細(xì)胞極性[21]。在腫瘤形成中，SDF-1是高表達(dá)的，SDF-1主要影響第一與第二個(gè)步驟，CXCR4與CXCR7均被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。

目前至少已發(fā)現(xiàn)有包括肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等23種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)CXCR4，大量研究證明了CXCR4陽性的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于CXCR4陰性的癌細(xì)胞，這與SDF-1介導(dǎo)的趨化作用密不可分[22]。SDF-1可通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員， 激活 ERK- 1/2， 增加基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌；同時(shí)SDF-1還可聚集大量的單核細(xì)胞，在局部分泌基質(zhì)金屬蛋白酶和上調(diào)該蛋白酶活性。基質(zhì)金屬蛋白酶可降解膠原纖維，破壞基膜，從而增強(qiáng)了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)有研究[22]指出，SDF-1/CXCR4- Gα12激活Ras之后，利用Ras的下游信號通路，如Ras-磷脂酰肌醇3-激酶、Ras-Rho GTP磷酸酶、Ras-Ral GTP磷酸酶等， 達(dá)到SDF-1/CXCR4軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞通過淋巴與血液循環(huán)轉(zhuǎn)移的目的。

目前對SDF-1/CXCR7軸的研究仍較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7在前列腺腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用；而在乳腺癌細(xì)胞中，CXCR7的過表達(dá)也增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮臍靜脈細(xì)胞的粘附[2]。

24 造血與促進(jìn)血管形成 SDF-1基因敲除的小鼠骨髓內(nèi)造血細(xì)胞生成減少，后來Lataillade等通過體外實(shí)驗(yàn)也證明SDF-1可以誘導(dǎo)CD34+造血干/祖細(xì)胞的增殖，并與SCF和IL-3具有協(xié)調(diào)作用[17]。CXCR7和CXCR4在SDF-1介導(dǎo)的骨髓來源內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial Progenitor Cell，EPC）參與血管生成的過程中，發(fā)揮著缺一不可的作用。在調(diào)節(jié)EPCs黏附、滲入基質(zhì)、跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)移和形成血管樣結(jié)構(gòu)的過程中，CXCR7和CXCR4共同參與調(diào)節(jié)[23]。

Salvucci等[24]在研究微血管的發(fā)生和形成中發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR4軸與其的密切關(guān)系。SDF-1促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metallo Proteinase，MMP）的表達(dá)增強(qiáng)，如MMP- 2、MMP- 9等，從而間接調(diào)節(jié)血管生成，同時(shí)可以誘導(dǎo)微血管的形成。SDF-1刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，血管內(nèi)皮生長因子又上調(diào) SDF-1/CXCR4 軸的表達(dá)，此兩者在促進(jìn)血管生成中具有協(xié)同作用，形成正反饋通路。SDF-1/CXCR7軸對血管新生的促進(jìn)作用主要表現(xiàn)在胚胎發(fā)育以及腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的過程中。在成熟健康機(jī)體中可調(diào)節(jié)EPCs，提高其在應(yīng)激條件下的存活能力[23]。

25 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 CXCR7和CXCR4受體都被證明參與了肌細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的分化作用[26]在單核細(xì)胞和T細(xì)胞中，SDF-1通過與CXCR4和CXCR7相結(jié)合，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RUNX3的水平，沉默CD4+表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞向CD8+胸腺細(xì)胞分化[25]。

SDF-1/CXCR4在B細(xì)胞的成熟過程中起著至關(guān)重要的作用。基因敲除的小鼠骨髓中B細(xì)胞生成受阻于前B細(xì)胞期，胎肝中前B細(xì)胞生成減少。SDF-1 /CXCR4對T細(xì)胞的影響目前還不是很清晰[4]。且血液中記憶B細(xì)胞CXCR7的表達(dá)量也與其分化到漿細(xì)胞的能力密切相關(guān)[25]。

26 免疫調(diào)節(jié)功能 SDF-1主要通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等的分化來影響機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能。具體機(jī)制前面已經(jīng)闡明，故不再贅述。

此外，SDF-1還能增加T細(xì)胞對抗原的敏感性，促進(jìn)T細(xì)胞活化。SDF-1/CXCR4還能夠介導(dǎo)成熟B細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。由此可見SDF-1/CXCR4與機(jī)體的免疫功能有著密切的關(guān)系[4]。

3 SDF-1與疾病

31 SDF-1受體與HIV HIV的外殼與靶細(xì)胞膜的融合是HIV有效感染靶細(xì)胞的第一步。在這一融合過程中HIV外殼上的糖蛋白gp120與靶細(xì)胞表面的CD4+的結(jié)合最為重要，但這兩種分子的結(jié)合還需要輔助受體CXCR4或CCR5的參與才能促使HIV有效地感染靶細(xì)胞?？梢娙绻軌蜃钄鄃p120與CXCR4的結(jié)合將會(huì)有效地降低HIV對靶細(xì)胞的感染。有研究發(fā)現(xiàn)[26]，CXCR7也可以作為HIV的共受體，或許這將成為治療HIV的新途徑。

32 SDF-1與自身免疫病 SDF-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus， SLE）有著密切的關(guān)系，SLE 是一種常見的自身免疫性疾病，由機(jī)體免疫功能異常導(dǎo)致，常累及心血管、腎、腦、皮膚、肺等[28]。有研究證明了趨化因子參與了SLE的發(fā)病機(jī)制[29]。SLE患者的血清SDF-1水平顯著升高。對于其的升高原因有人猜測為：SLE患者的血管多有損傷，而SDF-1可以趨化祖細(xì)胞從骨髓向外周血轉(zhuǎn)移，參與修復(fù)血管與促進(jìn)心血管再生[28]。有研究還發(fā)現(xiàn)[30]在活動(dòng)性神經(jīng)精神性狼瘡患者的體內(nèi)B細(xì)胞表面表達(dá)的CXCR4高于非活動(dòng)性NPSLE患者，并且在活動(dòng)性NPSLE患者的腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn)SDF-1表達(dá)升高，說明SDF-1因子與SLE患者的免疫功能異常、腎臟及腦組織損傷有著密不可分的關(guān)系。在狼瘡模型鼠的研究中用CXCR4拮抗劑給予治療后，小鼠的腎臟損害減輕和死亡率明顯下降，這為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新方向[31]。

33 SDF-1與心血管疾病

331 血管疾病 SDF-1主要是通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞等的活動(dòng)來對血管產(chǎn)生影響的。內(nèi)皮祖細(xì)胞是一類介于干細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間，具有游走特性的、能夠增殖分化及自我更新的定向干細(xì)胞，是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞[32]。SDF-1/CXCR4參與內(nèi)皮祖細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞等的動(dòng)員、歸巢、遷移等生理功能，該方面前文已闡明，故不再贅述。SDF-1可幫助受損血管的修復(fù)，促進(jìn)新生血管的再生，對動(dòng)脈瘤等血管損傷性疾病的恢復(fù)有重要意義。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟，其功能減退表現(xiàn)為抗凝、抗細(xì)胞粘附、抗硬化等功能減弱。SDF-1可促進(jìn)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞等與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。SDF-1/CXCR4軸還可活化和介導(dǎo)炎癥細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈粥樣斑塊中，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定，對動(dòng)脈粥樣硬化的治療有重要意義[33]。

332 心臟疾病 各類累及心臟的疾病大多都會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷而致使心臟功能受損，而如何增加心肌細(xì)胞的再生則成為了當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖分化為有功能的心肌細(xì)胞是治療心臟功能損傷的新方向。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于骨髓中的一類具有多分化潛能的干細(xì)胞，其獲取方便、易于在體外擴(kuò)增[34]。近年來Beltrami等人證實(shí)心臟中存在心臟干細(xì)胞，它們具有自我更新、無性系形成和多潛能的特性，可以分化為心肌、平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞等，這些細(xì)胞的存在為心臟修復(fù)提供了新的機(jī)遇。

而SDF-1/CXCR4在干細(xì)胞治療心臟疾病的過程中起著十分重要的介導(dǎo)作用。SDF-1/CXCR4信號軸可增強(qiáng)干細(xì)胞的遷移能力，動(dòng)員干細(xì)胞到壞死的區(qū)域，促進(jìn)干細(xì)胞的增殖與分化[34-35]。除此以外，SDF-1/CXCR4在心肌細(xì)胞還構(gòu)成了一個(gè)自分泌/旁分泌軸，在接受缺氧刺激時(shí)活化，可募集抗凋亡激酶ERK和AKT增加抗凋亡[35]。SDF-1的介導(dǎo)作用可大大提高使用干細(xì)胞移植治療心臟疾病的治療效果。

34 SDF-1與腫瘤 SDF-1可促進(jìn)腫瘤的生長。其對腫瘤的生長影響主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①促進(jìn)腫瘤血管的生長：此前文已說明，故不再贅述；②促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與抗凋亡：SDF-1/CXCR4 軸參與調(diào)控多種腫瘤細(xì)胞的增殖，包括肺癌、胃癌、胰腺癌 結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等[36-44] 。研究發(fā)現(xiàn)[36]SDF-1/CXCR4軸可導(dǎo)致ERK- 1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的P70S6激酶及其靶蛋白即核糖S6蛋白的磷酸化，還可持續(xù)抑制腺苷環(huán)磷酸的生成以及活化抗凋亡因子核因子κB，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與抗凋亡。此外有研究[4]還證實(shí)SDF-1/CXCR4可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃避，其具體機(jī)制尚不明確。關(guān)于SDF-1/CXCR7軸對于腫瘤細(xì)胞增殖的影響也有報(bào)道，在前列腺癌細(xì)胞系中，其通過促進(jìn)介導(dǎo)的細(xì)胞存活、粘附和趨化作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖；在結(jié)腸癌和胰腺癌細(xì)胞株中，SDF-1/ CXCR7軸也顯著促進(jìn)了細(xì)胞增殖；在乳腺癌中，SDF-1/ CXCR7通過抗凋亡作用間接地促進(jìn)了細(xì)胞增殖[2，39-44]。③促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和運(yùn)動(dòng)：此前文已說明，故不再贅述。因SDF-1與腫瘤的生長關(guān)系密切，故其有望為腫瘤的治療提供新的分子靶點(diǎn)。

35 SDF-1與WHIM綜合征 WHIM（Warts，Hypogammaglobulinemia，Recurrent Bacterial Infection， and Myelokathexis，疣的生成、低丙球蛋白血癥、感染及先天性骨髓粒細(xì)胞缺乏癥）綜合征是一種少見的免疫缺陷性疾病。這種疾病與SDF-1/CXCR4密切相關(guān)。主要是SDF-1與CXCR4結(jié)合后所引發(fā)的激活信號以及隨后的抑制信號之間的平衡失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致信號通路的異常活化，造成了其趨化、F肌動(dòng)蛋白以及鈣流等生物學(xué)行為的增強(qiáng)。但其WHIM與SDF-1/CXCR4之間的具體機(jī)制尚不清晰[4]。

36 其他 近年來對SDF-1的研究使得人們發(fā)現(xiàn)了它與更多疾病的密切關(guān)系。在糖尿病微血管的病變過程中（主要包括糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變），SDF-1的作用是肯定的，雖具體機(jī)制仍不明確，但現(xiàn)在已證實(shí)SDF-1受體阻滯劑能改善糖尿病腎病[45]。此外，它對神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的誘導(dǎo)作用為治療帕金森綜合癥等神經(jīng)退化性疾病提供了新方向；它對骨髓間質(zhì)干細(xì)胞遷移的誘導(dǎo)作用也大大完善了修復(fù)骨缺損的牽張成骨技術(shù)[47]。

4 SDF-1在臨床治療上的應(yīng)用

SDF-1雖已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，但以其作為靶點(diǎn)治療疾病大多仍然還只處在實(shí)驗(yàn)室階段，臨床應(yīng)用并不多見。在治療HIV方面，有T22、T140、AMD3100、ALX40-4C以及SDF-1類似物等投入了臨床使用，這些藥物主要是通過阻斷gp120與CXCR4的結(jié)合，進(jìn)而降低了HIV 1對靶細(xì)胞的感染[4]。

5 SDF-1與中醫(yī)藥的關(guān)系

通過研究中醫(yī)藥對SDF-1所造成的影響，可更好地理解中醫(yī)藥的補(bǔ)血，活血，填髓等功效。秦臻[47]研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)行氣活血方劑——當(dāng)歸補(bǔ)血湯可顯著提高動(dòng)脈粥樣硬化模型兔血清中的SDF-1水平；王穎彬[49]的研究也表明熟地提取物可通過調(diào)節(jié)SDF-1α/CXCR4信號途徑來活化內(nèi)皮祖細(xì)胞保護(hù)梗死心??；范文濤[50]則發(fā)現(xiàn)地黃飲子可通過介導(dǎo)SDF-1/CXCR4信號通路來促進(jìn)腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞移行，從而達(dá)到益精填髓的功效。

此外，利用中醫(yī)對癌癥進(jìn)行干預(yù)治療今年來也越發(fā)受到重視。中醫(yī)藥可通過調(diào)控SDF-1/CXCR4生物軸抑制腫瘤細(xì)胞增殖、粘附作用。陳朝等[51]通過MTT法顯示川芎嗪能夠抑制人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB） SO-RB50細(xì)胞增殖，下調(diào)細(xì)胞中CXCR4蛋白表達(dá)。而侯常等[52]則發(fā)現(xiàn)川芎嗪還能抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖。吳曉東等[53]發(fā)現(xiàn)中藥佛波酯單體可抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力。錢伶凌[54]證明人參皂苷Rg3可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

6 展望

近年來，因SDF-1的生物學(xué)特性被不斷發(fā)掘且它與疾病的關(guān)系被進(jìn)一步闡明，SDF-1越來越受到人們的重視。相信隨著對SDF-1的來源、結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、作用機(jī)制、類似物以及受體阻滯劑的研究不斷深入，SDF-1日后將在干細(xì)胞移植、抗腫瘤、抗HIV等方面發(fā)揮其重要地位。而發(fā)現(xiàn)更好更安全的方法以減少SDF-1的降解、增加SDF-1和CXCR4的表達(dá)依然是未來的研究重點(diǎn)[35]。

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（編輯：梁志慶）