多發(fā)性骨髓瘤的診治進(jìn)展

秦麗娟

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）在臨床階段采取相應(yīng)的化療策略和方法，并結(jié)合中西藥的預(yù)后調(diào)療，對(duì)改善患者后期功能，延長(zhǎng)生存期有重要意義。

關(guān)鍵詞：骨髓瘤；診斷；治療

中圖分類號(hào)：R 733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1008—2409（2016）04—0150—04

多發(fā)性骨髓瘤在醫(yī)學(xué)上又被稱為漿細(xì)胞骨髓瘤，多以灶性漿細(xì)胞形式出現(xiàn)，也屬于慢性疾病，對(duì)患者的危害極大。中年向老年的過渡期間多為高發(fā)期。西方國(guó)家早前使用遺傳學(xué)和萬坷的治療方法，多次臨床實(shí)驗(yàn)也證明了后期治療效果差，生存周期短，甚至還具備多種高危因素，因此，近幾年來西方醫(yī)學(xué)致力于從諸多方面尋求突破口。而國(guó)內(nèi)的相關(guān)治療則以治療方法的轉(zhuǎn)變、更新以及新藥的調(diào)和作為基本診治方案，因此，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行必要的診斷補(bǔ)充，實(shí)施完備的課題研究也是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一大組成部分。為此，筆者主要從診斷評(píng)估、臨床表現(xiàn)，綜合分析多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療相關(guān)內(nèi)容。

1多發(fā)性骨髓瘤的診斷評(píng)估

一般是根據(jù)骨髓瘤患者化療前后血漿及尿液中M蛋白的變化并結(jié)合臨床表現(xiàn)區(qū)分是否難治，在此基礎(chǔ)上再提出了難治性骨髓瘤的診斷指標(biāo)，根據(jù)綜合實(shí)驗(yàn)室的臨床表現(xiàn)，同時(shí)觀察漿細(xì)胞的數(shù)量以及周邊器官的受損情況來作為證據(jù)填充。

2多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

MM約占惡性腫瘤的1%。血清中存在克隆性蛋白，一般為多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點(diǎn)。而MM的外部特性引起的骨髓廣泛破壞，可導(dǎo)致骨骼疼痛、病理性骨折、貧血和高鈣血癥，患者也會(huì)周期性地反復(fù)嘔吐、細(xì)菌感染、傷口不容易愈合或腎功能不全等，當(dāng)然也有少數(shù)會(huì)發(fā)生MM癥狀性疲倦、感染、出血和體重減輕。

由于內(nèi)骨髓瘤通常會(huì)表現(xiàn)出骨病關(guān)節(jié)性骨痛、溶骨性損害、鈣缺失性血癥、骨質(zhì)疏松和病理性骨折。如果是在診斷粗糙的前期下，醫(yī)者容易會(huì)對(duì)相應(yīng)的骨痛或腰腿痛造成視覺上的失誤，乃至誤以為是骨科疾病，被誤診扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫瘤等疾病而延誤一些良性患者的最佳診治時(shí)機(jī)。

M蛋白的狀態(tài)變化是多發(fā)性骨髓瘤的主要特征。95%以上的MM通過血液或尿液中的蛋白電泳或免疫固定電泳可以發(fā)現(xiàn)完整的肽或游離輕鏈。80%以上的患者血清蛋白電泳呈現(xiàn)單一峰值或條帶，其中大多數(shù)患者還同時(shí)伴有低球蛋白血癥。70%以上的患者從尿液檢測(cè)中還能存在本周蛋白。其中IgG的比例相對(duì)偏多，占到52%左右，IgA和輕鏈性的比例就相對(duì)較少，IgD比例則更少。高鈣血癥和高黏滯血癥，還有微量體外出血的癥狀，這是IgG型偏多的原因，同時(shí)這也是典型的MM特點(diǎn)。IgA型易出現(xiàn)，髓外浸潤(rùn)度有些明顯，常常容易在觀察和普通檢測(cè)時(shí)被視為關(guān)節(jié)性骨骼癥。而IgD型患者發(fā)病年齡較輕，50歲左右的男性比較常見，這個(gè)年齡段隨著肝脾的功能暫時(shí)下降，一旦沒有日常注意就易出現(xiàn)肝脾局部腫大，體內(nèi)淀粉樣變常見，高鈣血癥也隨之而來。

3多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療

多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起廣泛的溶骨性骨骼破壞，造成骨痛、病理性骨折的癥狀，在外部進(jìn)行治療的時(shí)候的確需要中醫(yī)的輔助，而高鈣血癥和貧血，突發(fā)周期性細(xì)菌感染等癥狀十分依賴于西藥的調(diào)理。但是一旦誤診為骨科性疾病、腎炎等而長(zhǎng)期得不到有效治療，使病情進(jìn)展至晚期或發(fā)展至骨髓壞死或者尿毒癥，以至于治療效果差或失去治療機(jī)會(huì)。感染過程中會(huì)導(dǎo)致蛋白的變化，通常表現(xiàn)為正常免疫球蛋白的數(shù)量減少，異常免疫球蛋白克隆性增多，使其機(jī)體降低了免疫力。患者免疫力低下，造血細(xì)胞也受到影響而減少，貧血，細(xì)菌感染，正常免疫功能的缺乏，容易使得患者反復(fù)陷于感染中。部分患者以發(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診，易發(fā)生呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染。

20世紀(jì)80年代以前，由于傳統(tǒng)的醫(yī)療技術(shù)和藥物設(shè)備沒有突破原有的限制，所以治療多以老式烷化劑和糖皮質(zhì)激素為主，對(duì)于患者的病情治療也只能起到穩(wěn)定和控制作用，從而只有少部分人能通過最終手術(shù)來實(shí)現(xiàn)基本痊愈㈣，這種目的為控制和緩解病情的手段，讓絕大多數(shù)患者中位生存時(shí)間僅為2.5～3.0年。近年來，由于雷利度胺、沙利度胺等新藥的研制，同時(shí)結(jié)合新型醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)得到廣泛沿用的自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)，還有通過給藥方法以持續(xù)靜脈給藥的方式，為多發(fā)性骨髓瘤的診治開辟了新的途徑。

多發(fā)性骨髓瘤的治療方法也隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步而進(jìn)步，最近提出老年患者或移植的禁忌的馬法蘭和潑尼松組成的MP方案越來越成為一個(gè)重要的治療方案，同時(shí)italian multiple myeloma net work和IFM完成兩個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，由MPT方案沙利度胺聯(lián)合MP方案得到了很好的預(yù)后效果。由于考慮到患者的實(shí)際情況，細(xì)胞遺傳和分子學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性也不斷得到重視。相當(dāng)部分先天缺失的患者，不適合自體干細(xì)胞移植者的初始治療，因此，只能使用馬法蘭和潑尼松組成的MP方案，結(jié)果骨髓中漿細(xì)胞降低到了5%左右。Italian multiple myeloma net work和IFM完成兩個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的沙利度胺聯(lián)合MP方案和MPT方案組成是一種新的治療方案，是一個(gè)創(chuàng)新用于治療多發(fā)性骨髓瘤的研究，該方案的形成是通過抑制新生血管形成、免疫調(diào)節(jié)等作用，能成功有效的控制復(fù)發(fā)、對(duì)于細(xì)菌感染也有相應(yīng)的治療效果、對(duì)初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤均有一定療效。

除近幾年來的新型治療方式，還有20世紀(jì)90年代法國(guó)IFM90試驗(yàn)研制成功證實(shí)了ASCT能夠提高多發(fā)性骨髓瘤患者的CR率，同樣的2003年的英國(guó)MRC試驗(yàn)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)組隨即對(duì)照實(shí)現(xiàn)了該功能，均可以延長(zhǎng)EFS；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）使用地塞米松和反應(yīng)停的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了研究，通過207例ASCT的預(yù)處理的4個(gè)療程反應(yīng)停聯(lián)合地塞米松方案相比，同樣也有相應(yīng)的實(shí)際效果。

4多發(fā)性骨髓瘤的研究與展望

據(jù)統(tǒng)計(jì)多發(fā)性骨髓瘤在美國(guó)每年有14400例新發(fā)病例。診斷時(shí)平均發(fā)病年齡為男性68歲，女性70歲，其中男女比例為1：1。其實(shí)該病起源于骨髓血細(xì)胞，為B淋巴細(xì)胞樣惡性疾病，約占所有該腫瘤的l%，血液系統(tǒng)中惡性腫瘤的10%，中位診斷年齡為62歲，85%患者在50歲以后發(fā)病且發(fā)病率逐年增加。黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低，男性患者多于女性。

西方國(guó)家很早前使用遺傳學(xué)和萬坷（硼替佐米）的治療方法。有細(xì)胞遺傳學(xué)異常等高危因素的MM患者、無Dell3的MM患者，即使接受后期治療，生存時(shí)間也較短，但新藥萬坷可顯著改善Dell3的MM患者的療效。然而萬坷單藥或聯(lián)合化療或聯(lián)合移植都具有多種高危因素，因此，近幾年來西方醫(yī)學(xué)致力于從諸多方面尋求突破口。

最近幾年，國(guó)內(nèi)諸多學(xué)者對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療上也爭(zhēng)相提出新的方案和觀點(diǎn)。同時(shí)由于新藥的應(yīng)用，近年來相關(guān)數(shù)據(jù)顯示患者的生存期明顯延長(zhǎng)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)MM性質(zhì)部分學(xué)者提出冒煙型MM（SMM）、變異型MM（MGUS）以及難治性MM（RMM），這在治療這項(xiàng)慢性疾病的判斷預(yù)后上有很大幫助。

隨著近年來國(guó)內(nèi)的醫(yī)學(xué)技術(shù)以及放療技術(shù)的發(fā)展，孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤已經(jīng)不單單局限于化療、放療和手術(shù)，國(guó)內(nèi)醫(yī)者也針對(duì)MM患者通過依靠藥物和干細(xì)胞移植這些西方的早前治療方法進(jìn)行治療。據(jù)驗(yàn)證，造血干細(xì)胞移植+高劑量的化療對(duì)MM的患者而言是能夠延長(zhǎng)生存期的治療方案，部分地區(qū)的醫(yī)院也沿用此方案。但是通過國(guó)外先進(jìn)研究者驗(yàn)證，多數(shù)患者缺乏相關(guān)條件并不適合或者耐受這些治療，故我國(guó)學(xué)者需要尋求更有效的療法。隨著對(duì)骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、骨髓微環(huán)境及兩者間交互作用的研究取得進(jìn)展，針對(duì)其的靶向治療為MM的治療開辟了新的途徑。

研究者需要在臨床上早期認(rèn)識(shí)和識(shí)別難治型多發(fā)性骨髓瘤，基于MM慢性病特點(diǎn)，制定相應(yīng)的整體治療策略及全程慢病管理模式。根據(jù)臨床試驗(yàn)觀察患者的癥狀，并采取相應(yīng)的化療策略和方法，進(jìn)行及時(shí)調(diào)整治療方案，延長(zhǎng)生存期。觀察記錄全過程，根據(jù)骨髓瘤患者化療前后血漿及尿液中M蛋白的變化并結(jié)合臨床表現(xiàn)區(qū)分是否難治。為治療該病做相應(yīng)的準(zhǔn)備，以備未來突破瓶頸。