145例原發(fā)性震顫患者的臨床特征分析

曹紅梅，賈 蕊，曹 娜，屈秋民，楊小波

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科，陜西西安 710061)

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◇臨床研究◇

145例原發(fā)性震顫患者的臨床特征分析

曹紅梅1，賈 蕊1，曹 娜1，屈秋民1，楊小波2

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科，陜西西安 710061)

目的 總結(jié)分析原發(fā)性震顫(essential tremor, ET)患者的臨床特點(diǎn)，并為該病的臨床診斷及鑒別提供依據(jù)。方法 連續(xù)納入2010年7月～2013年2月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診及住院的ET患者，詳細(xì)記錄患者的一般情況及震顫特點(diǎn)、震顫分級(jí)及評(píng)分。結(jié)果 納入145例患者，發(fā)病高峰40～50歲，男女比例相當(dāng)。上肢震顫最為常見(88.96%)，其后依次為頭部(39.31%)、下肢(13.10%)、下頜及舌(10.34%)，軀干部震顫最少見(2.76%)。震顫類型以單純姿勢(shì)性為主(63.44%)，其次為混合性(35.17%)，極少數(shù)為單純運(yùn)動(dòng)性震顫(1.39%)。上肢震顫為首發(fā)者易出現(xiàn)波及伴有其他部位的震顫發(fā)生，發(fā)病年齡晚的患者震顫的進(jìn)展速度較發(fā)病早的患者快。比較家族性與散發(fā)性ET患者的臨床特點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)明顯不同。結(jié)論 ET的起病部位及發(fā)病年齡影響疾病的發(fā)展，遺傳因素在ET的發(fā)病機(jī)制中可能并非主要因素。

原發(fā)性震顫；臨床特征；遺傳因素

原發(fā)性震顫(essential tremor, ET)是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，40歲以上人群患病率達(dá)4%[1]。ET的特征性臨床表現(xiàn)為4～12 Hz的姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫，震顫可累及身體各個(gè)部位，尤以上肢及頭部為多見，還可以累及下肢、軀干、下頜、舌等，嚴(yán)重程度隨病程逐漸加重，并可向身體其他部位波及。50%～70%的ET患者有家族史[2]。迄今為止其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。由于其臨床特點(diǎn)的多樣性，導(dǎo)致ET臨床的誤診率可多達(dá)30%～50%[3]。因此，系統(tǒng)總結(jié)ET的臨床特點(diǎn)，歸納ET臨床表現(xiàn)的一般規(guī)律，有助于全面了解ET，從而做出正確診斷及鑒別診斷。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入自2010年7月至2013年2月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的ET門診及住院患者，均由2名副主任醫(yī)師共同確診，根據(jù)我國2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定的ET診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行診斷。核心標(biāo)準(zhǔn)：雙手和前臂明顯而持續(xù)的姿勢(shì)性和(或)運(yùn)動(dòng)性震顫；不伴其他神經(jīng)系統(tǒng)的體征，可有齒輪樣現(xiàn)象或Froment征；可只出現(xiàn)頭部的震顫，而無肌張力障礙。支持診斷標(biāo)準(zhǔn)：病程大于3年；家族中有類似疾病；飲酒后癥狀緩解或減輕。排除診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在引起生理亢進(jìn)性震顫的因素；正在或近期使用過致震顫藥物或處于撤藥期；起病前3月內(nèi)有神經(jīng)系統(tǒng)外傷史；有精神性(心理性)震顫的病史或臨床證據(jù)；突然起病或病情呈階梯式進(jìn)展惡化。

本研究的患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述ET診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能正常、雙眼K-F環(huán)陰性；不限年齡、性別、職業(yè)、受教育程度；無神經(jīng)精神系統(tǒng)其他疾病，能配合進(jìn)行所有量表檢查及神經(jīng)系統(tǒng)查體；患者知情同意。對(duì)于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，由研究者向患者詳細(xì)介紹研究目的和方案，愿意參與本研究者簽署書面知情同意書。本研究方案由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

家族性ET定義為直系親屬中至少有1人或1人以上符合ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，否則為散發(fā)性ET。

1.2 方法 入組患者均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行面對(duì)面問卷式調(diào)查，詳細(xì)記錄患者人口學(xué)資料，包括年齡、性別、起病年齡、有無家族史；記錄起病部位、震顫類型、震顫演變過程、是否對(duì)稱，加重或減緩因素以及是否服用藥物等，同時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)評(píng)定。

震顫臨床分級(jí)依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的特發(fā)性震顫研究小組制定的震顫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，對(duì)ET患者進(jìn)行上肢、頭、下頜、舌及發(fā)音肌、下肢、軀干等部位進(jìn)行震顫分級(jí)評(píng)定, 并應(yīng)用Washington Heights-Inwood Genetic Study of ET (WHIGET)[6]及Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale(TRS)進(jìn)行震顫評(píng)分，其中TRS包括3部分，TRS-A就震顫部位及分級(jí)進(jìn)行評(píng)定，TRS-B則就上肢進(jìn)行書寫及畫圈進(jìn)行評(píng)定，TRS-C則是針對(duì)生活能力的評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn) 共入組145例ET患者，男性71例(48.97%)，女性74例(51.03%)，男女比例為1∶1.04。男性發(fā)病高峰在10～20歲，女性為40～50歲，均呈單峰狀。男性的發(fā)病年齡早于女性(表1、圖1)。

表1 ET患者流行病學(xué)及一般臨床特點(diǎn)Tab.1 Epidemiology and general clinical characteristics of patients with ET

圖1 ET患者男女性別間發(fā)病年齡的比較Fig.1 Comparison of ET onset age between male and female patients

2.2 ET的臨床特點(diǎn)分析 在震顫累及部位中，最常見的部位為上肢，后依次為頭部、下肢、下頜和舌、軀干(表1)。

男性和女性震顫部位的比較顯示，女性頭部、下頜及舌部震顫發(fā)生率高，而男性上肢及下肢震顫發(fā)生率則高于女性，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

ET患者的震顫類型的比較結(jié)果顯示，單純姿勢(shì)性震顫在ET患者中最為常見，其次為混合性震顫。出現(xiàn)靜止性及意向性震顫者共14例，均伴隨姿勢(shì)性及運(yùn)動(dòng)性震顫。男女性別間震顫類型差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不同震顫部位發(fā)病年齡的比較采用性別、年齡雙因素方差分析，結(jié)果顯示不同性別的起病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不同起病部位間發(fā)病年齡差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行部位間多重比較后發(fā)現(xiàn)上肢震顫起病的患者，其發(fā)病明顯早于其他部位起病者(F=5.18，P<0.05，圖2)。

圖2 不同震顫部位ET患者起病年齡比較Fig.2 Comparison of onset age between patients with different anatomic distribution of ET

在上肢震顫的患者中，雙側(cè)對(duì)稱者為71例(55.04%)，不對(duì)稱者58例(45.96%)。其中45例為雙側(cè)嚴(yán)重程度不同，而其余13例患者則僅為單側(cè)發(fā)病。

比較上肢震顫患者的起病年齡，雙側(cè)對(duì)稱的ET患者起病年齡為(34.57±17.33)歲，不對(duì)稱者起病年齡為(42.93±16.81)歲，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.77，P<0.05)，即發(fā)病年齡晚的患者更易出現(xiàn)雙上肢不對(duì)稱性震顫。將上肢震顫對(duì)稱性與震顫分級(jí)、家族史及性別進(jìn)行相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)這些因素之間存在相關(guān)性。

所有ET患者中，震顫累及2個(gè)及2個(gè)以上部位者為58例(40.0%)，男女性別間多部位波及的頻率無明顯差異；由于以下肢、下頜及舌起病的患者人數(shù)極少，故僅對(duì)上肢震顫和頭部震顫為首發(fā)部位的2組患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)以上肢震顫為首發(fā)者容易出現(xiàn)其他部位的波及，而以頭部震顫起病者不易向其他部位波及；多部位累及的ET患者各種評(píng)分均較單一部位者高，但震顫分級(jí)在兩者之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；震顫累及多部位的ET患者發(fā)病年齡晚于單一部位震顫患者(表2)。

表2 震顫多部位累及ET患者的性別、起病部位及發(fā)病年齡比較Tab.2 Comparison of gender, onset age and body part in multi-distribution tremor of ET patients

上肢震顫為首發(fā)者較頭部震顫起病者更易向其他部位波及，震顫累及多部位的ET患者發(fā)病年齡晚于單一部位震顫患者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，*P<0.05。

參照以往研究的方法[7]，將TRS的總分與病程相比所得到的數(shù)值為震顫的進(jìn)展速度，進(jìn)行不同性別間震顫的各項(xiàng)評(píng)分及進(jìn)展速度的比較(表3)。

性別間進(jìn)行震顫嚴(yán)重程度比較發(fā)現(xiàn)，男性患者的震顫分級(jí)重于女性，WHIGET及TRS-B的分值也高于女性，其進(jìn)展速度要快于女性，并均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將各個(gè)評(píng)分分值與發(fā)病年齡進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示僅進(jìn)展速度與發(fā)病年齡正相關(guān)(R2=0.06，P<0.01。圖3)，而其他5項(xiàng)均未發(fā)現(xiàn)與發(fā)病年齡有相關(guān)性(P>0.05)。

圖3 患者的發(fā)病年齡與進(jìn)展速度的相關(guān)性(進(jìn)展速度為TRS總分與病程相比所得)Fig.3 Correlation between ET onset age and progression rate (TRS tremor scores divided by years of duration)

表3 不同性別各個(gè)震顫評(píng)分及進(jìn)展速度的差異Tab.3 Differences in tremor scale and tremor progression rate between genders

2.3 家族性ET與散發(fā)性ET臨床特征比較 145例ET患者中，家族性ET 82例(56.55%)，散發(fā)性ET 63例(43.45%)；兩組的震顫類型、性別構(gòu)成、就診年齡、病程及震顫部位的比較均無明顯差異(P>0.05)；家族性ET患者的平均發(fā)病年齡較散發(fā)性ET患者發(fā)病年齡小，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.39，P>0.05，表4)。

表4 家族性ET與散發(fā)性ET一般特征比較Tab.4 Comparison of general features of familial ET and sporadic ET

分析家族性與散發(fā)性ET的震顫嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)其各項(xiàng)評(píng)分及震顫進(jìn)展速度均無明顯差異(P>0.05，表5)。

表5 家族性及散發(fā)性ET各震顫評(píng)分的差異Tab.5 Differences in tremor scale and tremor progression rate between sporadic ET and familial ET

3 討 論

該研究通過對(duì)145例ET患者的分析，發(fā)現(xiàn)ET中男女患者的比例相當(dāng)，女性發(fā)病年齡晚于男性。與以往報(bào)道的雙峰狀發(fā)病高峰不同[7]，本研究患者發(fā)病高峰年齡在40～50歲，呈單峰狀態(tài)。分析其主要原因與病例選擇有關(guān)，由于患者的選擇來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而非基于人群的流行病學(xué)調(diào)查，因此，數(shù)據(jù)難免出現(xiàn)偏差。此外，第1個(gè)年齡高峰的ET患者多數(shù)有家族史，家屬或患者更容易發(fā)現(xiàn)震顫發(fā)生而進(jìn)行就醫(yī)也成為干擾因素之一。ET的發(fā)生隨年齡的增加而增多，單峰狀的發(fā)病形式更符合ET的發(fā)展趨勢(shì)。當(dāng)然，這還需要進(jìn)一步的大樣本流行病學(xué)研究進(jìn)行證實(shí)。

震顫最為常見的部位為上肢，其次為頭部[2]，而單純頭部震顫者較為罕見[8]，本組中僅觀察到6例。在頭部震顫的ET患者中女性發(fā)病明顯高于男性[9]。以上肢震顫起病患者的震顫類型多表現(xiàn)為姿勢(shì)性及運(yùn)動(dòng)性，而頭部震顫者僅為姿勢(shì)性震顫，伴發(fā)靜止性震顫及意向性震顫則只發(fā)生于上肢震顫患者。上肢震顫者易于向頭部或其他身體部位波及[7]，而頭部震顫者則極少波及其他部位。本組患者上肢震顫的各項(xiàng)評(píng)分均較頭部震顫者高，震顫的進(jìn)展速度也快于頭部震顫的ET患者。既往的臨床研究也發(fā)現(xiàn)在對(duì)酒精及藥物的反應(yīng)性方面，上肢震顫患者較頭部震顫者在飲酒、服用心得安或鎮(zhèn)靜劑后更容易得到癥狀的緩解[10]。近年來的影像學(xué)結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，伴有頭部震顫的ET患者小腦蚓部萎縮明顯[11]，而早期上肢震顫者表現(xiàn)為小腦半球體積增大[12]。這與頭部及上肢在小腦的解剖結(jié)構(gòu)定位一致。因此，有可能根據(jù)不同的震顫部位將ET分為不同的亞型[13]，從而更好地研究ET發(fā)病機(jī)制及病理部位。

以往對(duì)于ET的認(rèn)識(shí)多為雙側(cè)對(duì)稱性的姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫，并以此作為鑒別其他疾病的依據(jù)之一。通過本組患者的觀察，在上肢震顫ET患者中89.92%的患者為雙側(cè)受累，但其中近一半的患者可以表現(xiàn)出雙側(cè)的不完全對(duì)稱性，并有10.08%的患者表現(xiàn)為單側(cè)受累。單側(cè)起病的患者發(fā)病年齡較雙側(cè)者晚，進(jìn)展速度也較快。多項(xiàng)研究顯示ET患者中并發(fā)PD的比例較正常人群高[14]，這種不對(duì)稱性的上肢震顫后期是否與PD有關(guān)聯(lián)，還需長期隨訪觀察。

ET震顫的程度會(huì)隨著病程而逐漸加重，晚發(fā)患者進(jìn)展較快[15]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡晚的ET患者疾病進(jìn)展速率快于早發(fā)患者。需要指出的一點(diǎn)是，本研究在性別的比較中發(fā)現(xiàn)，男性患者的分級(jí)、震顫評(píng)分以及震顫的進(jìn)展均較女性明顯，但男性的發(fā)病年齡卻較女性年輕。對(duì)此統(tǒng)計(jì)結(jié)果的矛盾進(jìn)一步仔細(xì)分析，不難發(fā)現(xiàn)在震顫累及部位中女性以頭部震顫為主，而男性則以手部震顫明顯。手部震顫的患者容易向其他部位波及，相應(yīng)的評(píng)分及日常生活功能影響狀況均重于頭部震顫者。當(dāng)把震顫部位這一干擾因素去除后，男女性別組間的各項(xiàng)震顫嚴(yán)重度的指標(biāo)沒有差異。因此，震顫部位而非性別在疾病進(jìn)展中也起到非常重要的作用。

本組患者中，82例為家族史陽性患者，所占比例為56.55%，與既往文獻(xiàn)相符[2]。通過對(duì)家族性及散發(fā)性ET患者各項(xiàng)指標(biāo)的系統(tǒng)比較，發(fā)現(xiàn)家族性及散發(fā)性ET患者的發(fā)病年齡、性別分布、震顫部位、震顫類型及嚴(yán)重程度等指標(biāo)，均未發(fā)現(xiàn)存在顯著性差異，亦無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。同樣性別構(gòu)成比、震顫部位構(gòu)成比、嚴(yán)重程度及向其他部位波及的概率及快慢在兩組間沒有差異，臨床特點(diǎn)基本相同。由于ET有很強(qiáng)的家族聚集性，且ET患者男女發(fā)病比例相當(dāng)，連續(xù)多代中均可見患病者。研究者多推測(cè)該病為常染色體顯性遺傳，并試圖尋找出其致病基因。然而，目前并沒有發(fā)現(xiàn)在所有患者中均存在的異?；?。這提示ET 可能是一種常染色體遺傳外顯率低的疾病[16]，且環(huán)境因素也起到非常重要的作用。兩項(xiàng)不同地區(qū)的研究顯示ET患者血中鉛的含量高于正常對(duì)照[[17-18]。而LOUIS等[19]時(shí)隔6年先后對(duì)ET患者重復(fù)進(jìn)行血哈爾堿濃度測(cè)定，前后2次均發(fā)現(xiàn)ET患者血中哈爾堿濃度是對(duì)照組的2倍，說明ET與環(huán)境毒素之間的穩(wěn)定關(guān)聯(lián)性。通過本研究的分析，發(fā)現(xiàn)家族性與散發(fā)性ET之間臨床表現(xiàn)幾乎無明顯差異，提示可能遺傳因素在ET的發(fā)病機(jī)制中并非主要因素，而共同的生活狀態(tài)、飲食習(xí)慣及環(huán)境因素可能才是ET家族聚集性的主要原因。此觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步試驗(yàn)研究的支持。

本研究的不足之處在于所登記的患者多為神經(jīng)內(nèi)科門診或住院患者，并非為流行病學(xué)調(diào)查，因此，數(shù)據(jù)可能有所偏差。還需要進(jìn)一步擴(kuò)大及補(bǔ)充樣本量來增加數(shù)據(jù)及結(jié)論的可靠性。

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(編輯 國 榮)

Clinical features of essential tremor in 145 patients

CAO Hong-mei1, JIA Rui1, CAO Na1, QU Qiu-min1, YANG Xiao-bo2

(1. Department of Neurology; 2. Department of Psychology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To summarize the clinical features of essential tremor (ET) so as to provide evidence for both its clinical and differential diagnosis. Methods All patients with definite ET from the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from July 2010 to February 2013 were enrolled in the study. We collected all their information including general condition, tremor type, tremor scale and tremor grade. Results There were 145 ET patients enrolled in this study. The single peak of onset age was between the forties and fifties, with male and female ones having the same prevalence. Tremor was the most common in upper limbs (88.96%), followed by head (39.31%), lower limbs (13.10%), jaw and tongue (10.34%), and trunk (2.76%). Tremor type was mainly isolated postural tremor (63.44%), followed by mixed type (35.17%) and isolated action tremor (1.39%). Those patients with upper limbs tremor experienced much more possibility of tremor spreading to other sites. And those with older age of onset showed more rapid progression. There was no difference in clinic features between familial ET and sporadic ET. Conclusion The onset anatomic distribution and age are related to the progression of ET. Genetic factor may not be the primary factor in the etiology of ET.

essential tremor; clinical feature; genetic factor

2016-04-25

2016-06-14

陜西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2013JM4014)

Supported by the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (No.2013JM4014)

楊小波. E-mail: wavelets@163.com

R741

A

10.7652/jdyxb201606012

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161013.0944.010.html(2016-10-13)