ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因聯(lián)合檢測在中晚期食管癌個(gè)體化治療中的應(yīng)用

李偉民，趙建亭，楊曉光，程鑫，閆冀豫，鄺文明

(鶴壁市人民醫(yī)院，河南鶴壁458030)

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ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因聯(lián)合檢測在中晚期食管癌個(gè)體化治療中的應(yīng)用

李偉民，趙建亭，楊曉光，程鑫，閆冀豫，鄺文明

(鶴壁市人民醫(yī)院，河南鶴壁458030)

目的 觀察癌組織中切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)、β微管蛋白3(TUBB3)、核苷酸還原酶亞基1(RRM1)、拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅡA(TOP2A)基因聯(lián)合檢測指導(dǎo)中晚期食管癌患者個(gè)體化治療的效果。方法 將108例中晚期食管癌患者隨機(jī)分為觀察組72例和對照組36例，對照組采用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療，觀察組先用分支DNA液相芯片技術(shù)檢測食管癌組織中的ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因，根據(jù)檢測結(jié)果制定個(gè)體化治療策略。評價(jià)兩組臨床總有效率(RR)，記錄疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位生存時(shí)間(OS)，觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組和對照組RR分別為52.78%、30.56%，P<0.05；觀察組、對照組中位TTP分別為10.8、5.6個(gè)月，OS分別為10.0、12.7個(gè)，P均<0.05。觀察組嚴(yán)重惡心嘔吐、血紅蛋白減少發(fā)生率低于對照組 (P均<0.05)。結(jié)論 ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因聯(lián)合檢測指導(dǎo)中晚期食管癌個(gè)體化治療，可顯著提高患者近期療效，改善預(yù)后，減輕不良反應(yīng)。

食管癌；切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1；β微管蛋白3；核苷酸還原酶亞基1；拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅡA；個(gè)體化治療

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，病死率居各類惡性腫瘤第4位。由于早期食管癌無特異性臨床癥狀，大多患者確診時(shí)已為中晚期，錯失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差，化療是其主要的姑息療法[1]。近年來研究[2]表明，腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)及其相關(guān)基因的表達(dá)是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體化差異的主要因素。提示前瞻性地檢測腫瘤基因，并根據(jù)檢測結(jié)果制定個(gè)體化治療方案，可提高化療療效。2012年2月～2015年8月，我們在檢測中晚期食管癌患者癌組織切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)、β微管蛋白3(TUBB3)、核苷酸還原酶亞基1(RRM1)、拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅡA(TOP2A)基因表達(dá)水平的基礎(chǔ)上制定個(gè)體化治療策略，并評估其在提高療效和改善預(yù)后等方面的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為中晚期食管癌，均已錯失手術(shù)治療時(shí)機(jī)或術(shù)后復(fù)發(fā)；②美國東部協(xié)作腫瘤組(ECOG)評分評價(jià)患者體力≤2分，預(yù)計(jì)生存期﹥3個(gè)月；③有臨床可測量的病灶；④輔助化療停止6個(gè)月或既往未行化療；⑤血常規(guī)、基礎(chǔ)骨髓功能及肝、腎功能均達(dá)到化療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病、潰瘍性結(jié)腸炎及嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者；②妊娠期或哺乳期患者；③臨床、隨訪資料不完整者。選取同期鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤科收治的中晚期食管癌患者108例，男65例、女43例，年齡(46.94±5.58)歲；腫瘤位于食管上段8例，中段53例，下段47例；TNM分期Ⅱ期18例，Ⅲ期53例，Ⅳ期27例；曾行放療72例。將患者隨機(jī)分為觀察組72例和對照組36例，兩組臨床資料具有可比性(P均>0.05)。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者均知情同意。

1.2 化療方法 對照組采用順鉑(DDP)聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)化療，DDP 20 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，28 d為1個(gè)周期，至少化療4個(gè)周期。觀察組則先采用分支DNA液相芯片技術(shù)檢測食管癌組織中的ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因，根據(jù)檢測結(jié)果制定個(gè)體化治療策略。ERCC1基因低表達(dá)選擇DDP，TUBB3基因低表達(dá)或中表達(dá)選擇多西他賽(DOC)，RRM1基因低表達(dá)或中表達(dá)選擇吉西他濱(GEM)，TOP2A基因低表達(dá)選擇依托泊苷(ETO)。用藥劑量：DDP 25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，28 d為1個(gè)周期；DOC 75 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期；GEM 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15天，28 d為1個(gè)周期；ETO 100 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期，至少化療4個(gè)周期。一旦患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，則按照對照組治療方案進(jìn)行后續(xù)化療，最多進(jìn)行6個(gè)周期化療。

1.3 療效、預(yù)后及不良反應(yīng)評價(jià)方法 參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0版進(jìn)行療效評價(jià)[3]。完全緩解(CR):腫瘤病灶全部消失，且至少維持4周；部分緩解(PR):腫瘤病灶總直徑縮小≥30%；進(jìn)展(PD):腫瘤病灶總直徑增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(SD):介于PR、PD之間。總有效率(RR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。患者均獲得隨訪，隨訪終點(diǎn)為死亡或2016年2月29日，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義為從治療開始到確定腫瘤病灶客觀進(jìn)展的時(shí)間，中位生存時(shí)間(OS)定義為從治療開始到患者死亡或者末次隨訪的時(shí)間。根據(jù)NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0版)對治療期間化療不良反應(yīng)程度進(jìn)行評價(jià)[4]，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組CR 4例、PR 34例、SD 29例、PD 7例、RR 52.78%，對照組CR 1例、PR 10例、SD 18例、PD 7例、RR 30.56%；兩組RR比較，P<0.05。

2.2 兩組TTP、OS比較 觀察組、對照組中位TTP分別為10.8、5.6個(gè)月，OS分別為10.0、12.7個(gè)月；兩組TTP、OS比較，P均<0.05。

2.3 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組嚴(yán)重惡心嘔吐、血紅蛋白減少發(fā)生率低于對照組 (P均<0.05)。見表1。

3 討論

化療是中晚期食管癌患者主要的姑息療法，以控制病情、提高生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間為主要治療目的[5]。含DDP的化療方案是目前治療中晚期食管癌的主要方案，化療有效率高，且價(jià)格低廉，但并非所有患者都可獲益[6]。

個(gè)體化選擇敏感藥物，是中晚期食管癌患者化療的關(guān)鍵所在。已有研究[7～10]報(bào)道，腫瘤對化療藥物的敏感性是由一系列相關(guān)基因共同調(diào)控的復(fù)雜過程，其中包括與鉑類藥物敏感性有關(guān)的ERCC1、與紫杉醇類藥物敏感性有關(guān)的TUBB3、與ETO敏感性有關(guān)的TOP2A、與GEM敏感性有關(guān)的RRM1等。既往對上述腫瘤基因與患者化療有效率和預(yù)后關(guān)系的回顧性研究較多，但臨床根據(jù)上述腫瘤基因制定中晚期食管癌患者個(gè)體化治療策略是否可行的研究尚不多見[11，12]。本研究采用分支DNA液相芯片技術(shù)對觀察組食管癌組織中的ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因表達(dá)水平進(jìn)行檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果制定個(gè)體化治療策略，ERCC1基因低表達(dá)選擇DDP、TUBB3基因低表達(dá)或中表達(dá)選擇DOC、RRM1基因低表達(dá)或中表達(dá)選擇GEM、TOP2A基因低表達(dá)選擇ETO，對照組則接受DDP聯(lián)合5-FU化療。結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為52.78%，明顯高于對照組(30.56%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，隨訪結(jié)果顯示，觀察組中位TTP、OS均較對照組有所延長，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組嚴(yán)重惡心嘔吐、血紅蛋白減少發(fā)生率低于對照組。表明ERCC1、TUBB3、RRM1、TOP2A基因聯(lián)合檢測指導(dǎo)制定中晚期食管癌患者個(gè)體化治療策略，可提高化療有效率，延長中位TTP、OS，并且患者部分化療不良反應(yīng)嚴(yán)重程度明顯減輕。根據(jù)腫瘤基因檢測結(jié)果選擇敏感化療藥物進(jìn)行治療可避免盲目的無效用藥，減少化療藥物累加的毒性，進(jìn)而顯著減輕化療不良反應(yīng)；另外，選擇敏感化療藥物治療的有效率明顯提高，患者的生存質(zhì)量和化療耐受性均有所提高，使患者完成化療的積極性提高，并可能使患者一線治療失敗后可及時(shí)進(jìn)行二線化療或后續(xù)其他治療，最終達(dá)到延長患者總生存時(shí)間的目的。

表1 兩組化療不良反應(yīng)情況比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05。

綜上所述，基因檢測指導(dǎo)制定中晚期食管癌個(gè)體化治療策略，可顯著提高患者的近期治療效果，改善預(yù)后，且可顯著減輕化療不良反應(yīng)，提高化療的耐受性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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趙建亭(E-mail: zjt2052@163.com )

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R458.3

B

1002-266X(2016)42-0074-03

2016-07-23)