腸道微生態(tài)與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展

李琳琳，王 燁

（新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，新疆烏魯木齊830011）

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腸道微生態(tài)與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展

李琳琳，王 燁

（新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，新疆烏魯木齊830011）

李琳琳，新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室教授，博士生導(dǎo)師，新疆維吾爾自治區(qū)藥理學(xué)重點(diǎn)學(xué)科帶頭人、藥理學(xué)精品課程負(fù)責(zé)人和教學(xué)能手，新疆醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)科研工作者和優(yōu)秀教師，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事。2009年作為高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者赴美懷俄明大學(xué)學(xué)習(xí)1年。目前主要承擔(dān)本?？粕⒈敬T連讀生藥理學(xué)課程、留學(xué)生藥理學(xué)（英文授課）及研究生心腦血管藥理課程。迄今共主持國(guó)家自然科學(xué)基金（NSFC）地區(qū)項(xiàng)目4項(xiàng)、NSFC-新疆聯(lián)合基金優(yōu)青項(xiàng)目1項(xiàng)、省部級(jí)項(xiàng)目4項(xiàng)和中國(guó)教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃1項(xiàng)，在J MolCellBiol和Obesity等SCI期刊及國(guó)內(nèi)核心期刊共發(fā)表論文70余篇，已獲得專利3項(xiàng)，獲得校級(jí)及省部級(jí)科研獎(jiǎng)勵(lì)4項(xiàng)。

2型糖尿?。═2DM）是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引起的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制仍有很多未知因素。近年來(lái)的研究中，腸道微生態(tài)越來(lái)越受到世界各國(guó)糖尿病研究者的關(guān)注。本文以T2DM相關(guān)腸道菌群的發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證及分子機(jī)制的探索為主線，綜述腸道菌群在T2DM的發(fā)生發(fā)展中的作用，即從飲食、慢性炎癥、短鏈脂肪酸、膽汁酸、腸道菌群群集及運(yùn)動(dòng)晝夜節(jié)律性和微RNA等方面對(duì)腸道菌群在T2DM發(fā)生發(fā)展中的作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

2型糖尿??；腸道微生態(tài)；腸道菌群

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引起的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂，久病可引起多系統(tǒng)損害，其病因和發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前認(rèn)為屬多基因、多因素的復(fù)雜遺傳異質(zhì)性疾病。

2015年12月世界糖尿病大會(huì)最新發(fā)布的第7版糖尿病概覽（Diabetes Atlas）：全球目前約4.15億糖尿病患者，即每11人中即有1人患有糖尿病，每6 s就有1例患者死于糖尿病，超過(guò)了瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病致死人數(shù)的總和。中國(guó)和印度的糖尿病患者最多，分別為1.1億和0.69億。該最新版顯示，自2013年發(fā)布上版概覽以來(lái)，全世界共增加了0.31億的成年糖尿病患者。T2DM患者人數(shù)的增加與現(xiàn)代生活方式、不健康的飲食、運(yùn)動(dòng)量減少以及肥胖人數(shù)增加有關(guān)，如果不采取措施，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）預(yù)測(cè)，到2040年將有6.42億人患有糖尿病，與目前的數(shù)據(jù)相比增加＞50%。糖尿病迄今還無(wú)法根治，而現(xiàn)有的治療方法也需要大力改進(jìn)［1］。

T2DM的發(fā)病機(jī)制仍然有很多未知因素，其預(yù)防和管理在很大程度上依賴于對(duì)發(fā)病機(jī)制的了解。近年來(lái)，腸道菌群越來(lái)越受到世界各國(guó)糖尿病研究者的關(guān)注。

腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸道菌群也被稱為“第二基因組”，在每個(gè)人的腸道中都存在約1.5 kg的細(xì)菌，這些細(xì)菌對(duì)人類的健康產(chǎn)生了巨大的影響，它們通常以一種敏感的平衡在腸道中生存，但這種平衡一旦打亂，就會(huì)誘發(fā)多種疾病。腸道微生態(tài)與宿主遺傳因素之間也存在密切關(guān)系，人的基因會(huì)對(duì)腸道微生態(tài)產(chǎn)生重要影響［2］。越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群與人類肥胖、心血管疾病和T2DM等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系日益清晰，腸道菌群在T2DM的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。但是，由于菌群的復(fù)雜性，它們之間的深層次的功能聯(lián)系還未研究得非常透徹。2005年，中國(guó)等13個(gè)國(guó)家代表在法國(guó)召開(kāi)的人類微生物組圓桌會(huì)議上發(fā)表了《巴黎宣言》，宣布啟動(dòng)人類第二基因組計(jì)劃“人類元基因組計(jì)劃”，即進(jìn)行人體微生物基因研究，預(yù)計(jì)這至少相當(dāng)于人類基因組計(jì)劃的10倍工作量［3］。因此，本文的目的是綜述腸道菌群在T2DM的發(fā)生發(fā)展中的作用，并設(shè)想這一研究的未來(lái)走向。

1 運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析研究，發(fā)現(xiàn)與T2DM相關(guān)的菌群

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）2007年12月正式啟動(dòng)了基因工程人體微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project）［4］，旨在描繪腸道菌群的基本框架，確定個(gè)體之間是否存在共同的核心微生物組，即測(cè)取人體各個(gè)部位微生物種群的宏基因組（metagenome）序列，從而加深對(duì)人體微生物種群結(jié)構(gòu)、人-微生物交互作用、人體微生物功能差異、微生物和疾病等問(wèn)題的理解，解決人類基因組計(jì)劃破解不了的難題。

傳統(tǒng)上，用純培養(yǎng)法研究細(xì)菌，是一種經(jīng)典的分析微生物生態(tài)系統(tǒng)組成及功能的方法。腸道是厭氧環(huán)境，因此培養(yǎng)微生物的方法多為厭氧菌培養(yǎng)法，但據(jù)估計(jì)腸道內(nèi)有60%～80%的細(xì)菌是不可培養(yǎng)或難以培養(yǎng)的。因此，不依賴于培養(yǎng)的其他方法應(yīng)運(yùn)而生。微生物分子生態(tài)學(xué)是以微生物的核酸（基因組DNA或RNA）為分析對(duì)象，以核酸分子的種類和數(shù)量反映該種群中微生物的種類和數(shù)量［5］，高通量測(cè)序技術(shù)等克服了傳統(tǒng)培養(yǎng)方法的局限性，較客觀、全面快速地分析微生物種群的結(jié)構(gòu)組成，可實(shí)現(xiàn)對(duì)同一個(gè)微生物種群結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)跟蹤研究，也可對(duì)不同種群進(jìn)行比較分析，分析微生物種群的基因組成及功能，解讀微生物種群的多樣性和豐度，探索微生物與環(huán)境及宿主之間的關(guān)系，發(fā)掘和研究新的具有特定功能的基因等。不依賴培養(yǎng)的分子分析方法雖可探究與宿主表現(xiàn)型相關(guān)聯(lián)的腸道微生物種群和基因，但難以用來(lái)研究它們是如何影響宿主的表型（phenotype）［6］?；诜肿臃治龇椒砂l(fā)現(xiàn)與宿主表型相關(guān)聯(lián)的微生物［7］，純培養(yǎng)方法可研究這些微生物的作用或作用機(jī)制，兩者相結(jié)合是研究腸道微生物與宿主關(guān)系的有效方法。結(jié)合純培養(yǎng)和分子分析方法，闡明核心微生物種群與糖尿病的相關(guān)性或引起糖尿病的可能機(jī)制，進(jìn)而可發(fā)展出以腸道菌群為靶點(diǎn)、預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的新方法。

2010年3月，Nature雜志以封面故事著重介紹了由深圳華大基因研究院主要承擔(dān)的“人體腸道菌群元基因組參考基因集的構(gòu)建工作”，該研究經(jīng)過(guò)序列組裝和基因注釋分析，從中獲得330萬(wàn)個(gè)非冗余的人體腸道元基因組的參考基因，約是人自身基因的150倍［8］。2012年9月，他們研究完成了“腸道微生物與T2DM的宏基因組關(guān)聯(lián)分析”研究，成果在Nature上再次發(fā)表。該研究表明，漢族T2DM患者僅出現(xiàn)中度腸道微生物菌群失調(diào)，一些益生菌丟失，一些有害菌增多，如產(chǎn)丁酸的細(xì)菌在T2DM患者中有所減少。丁酸主要調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)平衡，對(duì)腸道健康起著關(guān)鍵性的作用；而硫還原菌（Desulfovibrio，sp.)有所增加，它可能是引起腸道炎癥的條件致病菌。該研究為全面揭示T2DM與腸道微生物之間的關(guān)系奠定了重要的分子基礎(chǔ)，為通過(guò)DNA序列的微生物分類提供了新方法。這項(xiàng)成果同時(shí)也體現(xiàn)出基于腸道菌群的關(guān)聯(lián)分析在糖尿病的臨床評(píng)定和患者診斷中的應(yīng)用價(jià)值和前景［9］。

Larsen等［10］研究T2DM患者腸道微生物與非糖尿患者群的差異，采用454測(cè)序技術(shù)結(jié)合qPCR技術(shù)對(duì)36個(gè)樣本腸道微生物進(jìn)行分析。結(jié)果表明，T2DM患者厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和梭菌綱（Clostridialedes）微生物比例較非糖尿病患者人群顯著降低，而變形菌綱（Proteobacteria）微生物數(shù)量較多。擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）與厚壁菌門(mén)的比值、擬桿菌門(mén)-普雷沃菌屬（Prevotella）的比值及球形梭菌（Clostridium coccoides）-直腸真桿菌（Eubacterium rectale）的比值與血糖濃度呈正相關(guān)，而與體測(cè)指數(shù)無(wú)關(guān)。變形菌綱微生物數(shù)量與血糖濃度呈正相關(guān)。

2013年9月，來(lái)自法國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院等單位的科研人員通過(guò)對(duì)169名肥胖和123名非肥胖的丹麥人的腸道菌群進(jìn)行研究，首次發(fā)現(xiàn)肥胖和不肥胖人群的腸道菌群的種類和數(shù)量均存在顯著差異：低微生物豐度的個(gè)體也含有更多的體內(nèi)脂肪，大都表現(xiàn)出胰島素抵抗，即高血清胰島素、高甘油三酯和游離脂肪酸、低血清高密度脂蛋白膽固醇等，并且還伴有炎癥表征。因此，低微生物豐度的人群患前期糖尿病、T2DM和缺血性心血管疾病等肥胖相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高；并指出腸道菌群可作為新的切入點(diǎn)，為日益困擾現(xiàn)代人生活的肥胖問(wèn)題提供新的防治思路。該研究成果于2013年8月底在Nature雜志發(fā)表［11］。

2015年Lambeth等［12-13］運(yùn)用Illumina測(cè)序技術(shù)對(duì)3組人群（糖尿病前期，T2DM，非糖尿?。┘S便樣品的16S rRNA的V4區(qū)的PCR產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序，開(kāi)展細(xì)菌種群組成和多樣性研究。在3組人群中發(fā)現(xiàn)了5個(gè)最豐富的種群：擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)、疣微菌門(mén)（Verrucomicrobia，phy.）和放線菌門(mén)（Actinobactera，phy.）；在糖尿病前期人群中發(fā)現(xiàn)假諾卡氏菌科（Pseudonocardiaceae）水平明顯高于其他2組；T2DM組中柯林斯菌屬和腸桿菌科（Entarobacteriaceae）水平明顯高于其他2組。研究表明，糖尿病前期和T2DM人群腸道微生物種群失調(diào)存在一定的關(guān)聯(lián)，提出在糖尿病前期早期治療，可通過(guò)影響腸道菌群，減少?gòu)奶悄虿∏捌谶^(guò)渡到T2DM的可能性。

2 發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證相關(guān)腸道菌群引起T2DM的能力

2004年，Backhed等［14］用多形擬桿菌VPI-5482接種8周齡雄性無(wú)菌C57BL/6J（B6）小鼠后，發(fā)現(xiàn)其體脂增加了23%，并出現(xiàn)胰島素抵抗，說(shuō)明擬桿菌屬有促進(jìn)脂肪累積的作用。多形擬桿菌的基因組包含172個(gè)糖基水解酶，可分解人日糧中大多的糖苷鍵，這可能與擬桿菌屬能分解植物多糖有關(guān)，促進(jìn)宿主吸收或儲(chǔ)存能量。其可能是通過(guò)影響了糖類應(yīng)答元件結(jié)合蛋白和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)肝的脂肪合成；抑制禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子（fasting-induced adipose factor，F(xiàn)iaf），使得脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase，LPL）活性增加，促使甘油三酯在脂肪細(xì)胞里累積。高表達(dá)Fiaf基因具有抑制LPL的活性，減少脂肪積累、促進(jìn)脂肪消耗的功能，但腸道菌群可抑制Fiaf基因的高表達(dá)，LPL活性增加，從而促進(jìn)脂肪的積累。這就是無(wú)菌小鼠單純喂飼高脂高糖膳食飼料不會(huì)引起肥胖而移植了正常菌群以后開(kāi)始肥胖的一個(gè)重要原因，即腸道菌群關(guān)閉了Fiaf基因、增加肝中乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)能量吸收和脂肪的存儲(chǔ)，隨著小鼠體脂肪含量的增加，可能會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗的形成。

2007年，比利時(shí)天主教盧文大學(xué)Cani教授等［15］發(fā)現(xiàn)，高脂飼料引起的肥胖小鼠血液內(nèi)，內(nèi)毒素水平比正常小鼠高2～3倍，且伴有低度炎癥。將提純的內(nèi)毒素以相等的低劑量給予喂飼普通飼料正常體質(zhì)量的小鼠皮下注射，小鼠出現(xiàn)全身性低度炎癥、肥胖伴胰島素抵抗，提示由腸道病原菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入血液，可誘發(fā)小鼠肥胖和胰島素抵抗。但是，對(duì)于是何種細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素一直無(wú)定論。直到2012年，趙立平教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道，在研究改變飲食與腸道菌群的變化中，他們發(fā)現(xiàn)了80種與飲食改變相關(guān)的細(xì)菌，并在1名體質(zhì)量達(dá)175 kg的肥胖患者腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)了條件致病菌陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）過(guò)度生長(zhǎng)，占總菌量1/3之多，且可產(chǎn)生內(nèi)毒素，用特殊設(shè)計(jì)的營(yíng)養(yǎng)配方干預(yù)以后，這種病菌數(shù)量明顯下降直至腸道內(nèi)檢測(cè)不到，與此同時(shí)患者的體質(zhì)量也明顯下降了51.4 kg，血糖、血壓和血脂等指標(biāo)也恢復(fù)正常［16］。他們把該菌分離鑒定、培養(yǎng)并接種到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)出嚴(yán)重的肥胖癥，并伴有糖尿病的早期癥狀——胰島素抵抗。研究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)這些由細(xì)菌引起的肥胖小鼠腸道內(nèi)的Fiaf基因活性很低，提示陰溝腸桿菌可能通過(guò)關(guān)閉這個(gè)基因，促進(jìn)脂肪存儲(chǔ)，抑制脂肪消耗，造成脂肪過(guò)度積累。提示腸道菌群可調(diào)節(jié)小鼠的脂肪代謝，是肥胖發(fā)生的必需條件。

陰溝腸桿菌是第一個(gè)被證明可引起肥胖的細(xì)菌，它在肥胖癥患者腸道內(nèi)數(shù)量升高應(yīng)是造成肥胖的原因而不是結(jié)果。這是國(guó)際上首次證明腸道細(xì)菌與肥胖之間具有直接因果關(guān)系，為腸道菌群參與人體肥胖和糖尿病發(fā)生發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說(shuō)”提供了最直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也為深入了解細(xì)菌和膳食互動(dòng)誘發(fā)代謝性疾病的分子機(jī)制建立了新的動(dòng)物模型，即可通過(guò)移植腸道菌群復(fù)制疾病模型，并開(kāi)展腸道菌群作用及作用機(jī)制研究，這為今后開(kāi)發(fā)用于治療肥胖或糖尿病的益生菌等提供了新的途徑。

3 研究病菌引起代謝失調(diào)的分子機(jī)制，闡明腸道內(nèi)細(xì)菌變化與糖尿病之間的因果關(guān)系

3.1 腸道菌群的群集和運(yùn)動(dòng)具有晝夜節(jié)律性

Panda研究團(tuán)隊(duì)于2014年12月在Cell Metab雜志報(bào)道，他們通過(guò)每4 h提取小鼠盲腸內(nèi)容物和糞便腸道菌群并進(jìn)行宏基因組DNA和16S rRNA測(cè)序分析，評(píng)估了正常飲食小鼠和高脂飲食小鼠腸道菌群在24 h內(nèi)的穩(wěn)定性［17］。發(fā)現(xiàn)腸道菌群數(shù)量在常規(guī)進(jìn)食和禁食時(shí)會(huì)發(fā)生周期性變化，且其波動(dòng)可造成膽汁酸的波動(dòng)，后者在控制膽固醇水平、脂肪吸收和機(jī)體整體代謝上扮演關(guān)鍵角色；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可減少進(jìn)食或禁食引起的腸道菌群的周期性波動(dòng)。他們?cè)O(shè)計(jì)的限定時(shí)間點(diǎn)（time-restrictfeeding）喂飼，可部分恢復(fù)參與宿主代謝的腸道菌群的周期性波動(dòng)。研究人員提出假設(shè)，細(xì)菌節(jié)律性的改變可能引起機(jī)體代謝的改變，從而導(dǎo)致代謝綜合征。因此，在評(píng)估微生物在宿主代謝中的作用時(shí)，除了飲食和喂飼方式，喂飼時(shí)間點(diǎn)也是重要的參數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)基礎(chǔ)研究有著重要的影響，提示在研究菌群特征時(shí)，要關(guān)注腸道菌群樣本的取樣時(shí)間，尤其是在進(jìn)行益生菌干預(yù)研究時(shí)，要注意合理的喂飼時(shí)間：即在益生菌水平升高時(shí)攝入，這將輔助促進(jìn)循環(huán)，有利于健康；而在細(xì)菌本該處于生理性低水平時(shí)添加益生菌，可能會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響。

那么細(xì)菌如何及為何在24 h循環(huán)中波動(dòng)？細(xì)菌節(jié)律性的變化是如何導(dǎo)致代謝綜合征的呢？2016年1月Paulose等［18］在PLos One報(bào)道，發(fā)現(xiàn)人類腸道細(xì)菌對(duì)褪黑素很敏感，表現(xiàn)出內(nèi)源性晝夜節(jié)律性。晝夜節(jié)律是大多數(shù)真核生物的基本屬性，在原核生物中晝夜節(jié)律僅在藍(lán)藻中發(fā)現(xiàn)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可促進(jìn)陰溝腸桿菌（人體胃腸系統(tǒng)一種共生菌）的富集，并表現(xiàn)出晝夜模式，而對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌卻無(wú)影響。提示腸道微生物組也受宿主生物鐘調(diào)節(jié)，即微生物菌群的晝夜節(jié)律性可能與人體生物鐘有密切關(guān)系。

3.2 飲食作用及慢性炎癥

克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的研究人員［19］2016年3月在Cell雜志上撰文，通過(guò)對(duì)4000多名患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺（trimethylamino oxide，TMAO）水平可用來(lái)獨(dú)立預(yù)測(cè)心臟病發(fā)作和卒中等血栓相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，腸道微生物通過(guò)生成TMAO，直接促進(jìn)血小板高反應(yīng)性和增加血栓形成；同時(shí)他們又開(kāi)展了動(dòng)物模型的研究，給與無(wú)菌小鼠含膽堿飲食或TMAO，肯定了腸道菌群和TMAO在調(diào)節(jié)血小板高反應(yīng)性和血栓形成中發(fā)揮的作用，并驗(yàn)證了微生物種群與血漿TMAO和血栓形成間的關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果揭示了以前從未報(bào)道過(guò)的特殊的膳食營(yíng)養(yǎng)成分、腸道細(xì)菌、血小板功能與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的一個(gè)關(guān)聯(lián)機(jī)制。

有研究表明，飲食會(huì)干擾腸道菌群對(duì)胖瘦的影響［20］。如將同籠飼養(yǎng)的2組小鼠喂食高纖維低脂肪的健康食物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不會(huì)有任何改變；但如喂食低纖維高脂肪的不健康食物，則肥胖小鼠不再因消瘦小鼠腸道細(xì)菌的“侵入”而減肥。

美國(guó)斯坦福大學(xué)Sonnenburg等［21］發(fā)現(xiàn)，小鼠一代中攝入低碳水化合物飲食導(dǎo)致的腸道菌群的變化，可通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)的方式得以逆轉(zhuǎn)，如連續(xù)幾代都是如此，腸道菌群的多樣性將不斷降低，即便改回富含膳食纖維的飲食也無(wú)法恢復(fù)菌群的原本狀態(tài)。此時(shí)只有移植失去的微生物群體加上攝入富含可供菌群使用的碳水化合物才能恢復(fù)腸道菌群的多樣性。究其原因，長(zhǎng)在腸黏膜表面保護(hù)腸屏障的細(xì)菌，也就是益生菌，它要靠膳食纖維來(lái)生長(zhǎng)，如長(zhǎng)期喂飼高脂肪低膳食纖維食物，膳食纖維攝入得少，益生菌就會(huì)減少，且被有害菌取代。有害菌通過(guò)脂多糖（lipopolysaccrides，LPS）而誘發(fā)肥胖相關(guān)的機(jī)體炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗［22］；來(lái)源于革蘭陰性菌細(xì)胞膜的LPS在LPS結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)作用下，與CD14及Toll樣受體4/5（Toll-like receptor 4/5，TLR4/5）結(jié)合，從而觸發(fā)表面能表達(dá)CD14和TLR4/5的免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）的一系列信號(hào)傳遞，釋放炎性因子，此研究結(jié)果也在TLR2和TLR5缺陷小鼠上得到驗(yàn)證。美國(guó)康乃爾大學(xué)Gewirtz研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，將TLR5缺陷型小鼠腸內(nèi)微生物移植至正常小鼠體內(nèi)，可引起代謝綜合征，表現(xiàn)為高血脂、高血壓、胰島素耐受和肥胖［23］。慢性炎癥是加速衰老、肥胖及糖尿病等疾病的最重要原因。

2015年10月，從事微生物研究的著名學(xué)者Gordon研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用分類群插入序列法（multitaxon insertion sequencing，INSeq），分析在悉生小鼠腸道內(nèi)多種細(xì)菌的數(shù)千萬(wàn)轉(zhuǎn)座子突變和腸道菌群類型［2］。主要對(duì)人類腸道內(nèi)4種常見(jiàn)桿菌進(jìn)行了分析：解纖維芽孢桿菌、卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）和2株多形擬桿菌（Bacteroides thetaio?taomicron）亞種。他們將4個(gè)突變體庫(kù)和通常出現(xiàn)在人類腸道微生物群的11個(gè)野生菌種一起移植給無(wú)菌小鼠，然后分別給予單糖加高脂飲食（D1）、植物多糖加低脂飲食（D2）或依次給予D1-D2-D1或D2-D1-D2混合飲食。根據(jù)糞便或盲腸微生物群的INSeq讀數(shù)的相對(duì)豐度來(lái)計(jì)算每個(gè)基因的“健康指數(shù)”，比較輸入和輸出健康指數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的谷類半纖維素阿拉伯木聚糖能影響具有代表性的擬桿菌屬解纖維芽孢桿菌水平，即解纖維芽孢桿菌和其他擬桿菌屬對(duì)所處微環(huán)境進(jìn)行了調(diào)整以應(yīng)對(duì)高脂肪飲食中添加的阿拉伯木聚糖。

INSeq提供了一個(gè)量化菌群分析模式，用來(lái)確定細(xì)菌類型和飲食特定效應(yīng)，提供飲食因素（氨基酸、碳水化合物和維生素等多因素）在基因水平的量化檢測(cè)方法，有助于根據(jù)對(duì)比體外培養(yǎng)數(shù)據(jù)和體內(nèi)輸出數(shù)據(jù)的差異、微生物群RNA序列宏轉(zhuǎn)錄譜、代謝途徑的重構(gòu)基因、調(diào)節(jié)因子和多糖利用位點(diǎn)等設(shè)計(jì)出益生菌干預(yù)方案。

3.3 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）

細(xì)菌發(fā)酵多糖代謝產(chǎn)物主要有SCFA（乙酸、丙酸和丁酸等）和氣體（氫氣、二氧化碳、硫化氫、甲烷和氨氣）。腸道菌群基因產(chǎn)生的一系列酶，催化底物而產(chǎn)生SCFA相應(yīng)的鹽，并被繼續(xù)分解產(chǎn)生氫氣和二氧化碳。

丁酸鹽是腸上皮細(xì)胞的主要能量源，有助于保護(hù)胰島素敏感性和維持能量平衡，可促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及其功能恢復(fù)，并抑制炎癥細(xì)胞因子的形成，減少腸道上皮細(xì)胞的腫瘤壞死因子的分泌，起著抗炎和抗腫瘤作用；而乙酸鹽和丙酸鹽的主要功能是肝糖異生和脂肪生成過(guò)程中的重要底物［24］。

腸道微生物通過(guò)SCFA影響葡萄糖和能量代謝。如腸道內(nèi)甲烷短桿菌屬（Methanobrevibacter）細(xì)菌能利用二氧化碳作為電子受體，氫氣或甲酸作為電子供體促進(jìn)多糖的利用；硫還原菌可利用氫氣還原硫酸鹽產(chǎn)生硫化氫，產(chǎn)生腐敗物質(zhì)，使腸壁滲漏。

SCFA作用機(jī)制尚不清楚，它們可與在腸黏膜、免疫細(xì)胞、肝和脂肪廣泛表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體41（G protein-coupled receptors 41，GPR41）和GPR43結(jié)合，通過(guò)它們介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)誘導(dǎo)SCFA分泌高血糖素樣肽（glucagon-like peptide-1，GLP1）和胃腸激素肽YY（peptide YY，PYY），已證明丁酸經(jīng)由cAMP依賴機(jī)制，促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分泌GLP1和PYY，抑制免疫細(xì)胞炎癥的發(fā)展；丙酸通過(guò)GPR41信號(hào)通路調(diào)控腸道糖異生，影響機(jī)體的糖代謝。這些發(fā)現(xiàn)提示，SCFA對(duì)宿主代謝具有多效性，且大有裨益，可作為治療和預(yù)防T2DM的新靶點(diǎn)［25］。

調(diào)解腸道細(xì)菌和葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的還有膽汁酸代謝途徑［23］。從肝膽固醇產(chǎn)生的初級(jí)膽汁酸與甘氨酸結(jié)合，由遠(yuǎn)端回腸再攝取進(jìn)入腸肝循環(huán)。腸道細(xì)菌能夠?qū)⒊跫?jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸與G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5（GPR5 for bile acids，TGR5）結(jié)合，TGR5信號(hào)系統(tǒng)激活后促使腸L細(xì)胞分泌GLP-1。該信號(hào)傳導(dǎo)途徑被認(rèn)為可防止飲食誘導(dǎo)的肥胖。

初級(jí)膽汁酸激活屬于核受體超家族的核法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）［26］，研究證明，F(xiàn)XR可調(diào)控多種代謝通路，除在膽汁酸代謝中發(fā)揮重要作用外，激活后還可參與維持機(jī)體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。隨著糖脂代謝異常相關(guān)疾病發(fā)病率的升高，F(xiàn)XR對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)越來(lái)越引起研究者的重視。FXR激動(dòng)劑可能成為治療T2DM和脂代謝紊亂等代謝性疾病的新型藥物靶點(diǎn)。

王燁等［27］利用GC-MS對(duì)新疆維吾爾族和哈薩克族T2DM與正常糖耐量人群的糞便樣本中SCFA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)哈族T2DM人群糞便中丁酸含量明顯下降，并且與空腹血糖值呈負(fù)相關(guān)；他們對(duì)二甲雙胍治療的T2DM小鼠的糞便SCFA的研究也發(fā)現(xiàn)，治療過(guò)程中糞便SCFA的含量隨血糖值的下降而增加。這一結(jié)果提示，二甲雙胍改善糖尿病可能與腸道菌群及其代謝的改變有關(guān)。

3.4 微RNA（microRNA，miRNA）

miRNA是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)分子，它通過(guò)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控，影響著人體所有細(xì)胞、組織和器官的各種功能，在人類疾病的發(fā)生和防治中具有十分重要的作用。

腸道共生菌與宿主的互作研究已備受關(guān)注。有研究表明，腸道微生物的定植能夠影響宿主腸上皮組織mRNA表達(dá)，共生菌能夠誘導(dǎo)宿主miRNA的表達(dá)［28-29］。雖然具體機(jī)制尚未闡明，但可推測(cè)其與共生菌的物質(zhì)代謝、表面抗原及腸道菌群-宿主互作有關(guān)。2011年Dalmasso等［30］在PLos One撰文報(bào)道，將無(wú)菌小鼠定植了無(wú)致病菌小鼠的腸道菌群后，經(jīng)miRNA芯片檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在定植小鼠和無(wú)菌小鼠的回腸和結(jié)腸中分別有1種和8種miRNA發(fā)生差異性表達(dá)，與基因芯片結(jié)合進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了差異表達(dá)的miRNA調(diào)控的靶基因，提示miRNA介導(dǎo)腸道菌群對(duì)宿主基因表達(dá)的影響，但潛在的分子機(jī)制仍待闡明。Singh等［31］2012年在Int J Biol Sci上撰文，將無(wú)病原體小鼠的糞便中獲得的提取物給予無(wú)菌小鼠灌胃。結(jié)果表明，無(wú)菌小鼠腸道菌群的改變影響了盲腸miRNA的表達(dá)，提示共生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA而影響腸道屏障功能，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。由此看來(lái)，異常表達(dá)的miRNA可被認(rèn)為是一種新的疾病治療靶標(biāo)。

腸道微生物的某些代謝物，如維生素和SCFA等被宿主吸收利用后，能調(diào)節(jié)宿主生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，適宜生理濃度的原兒茶酸能夠促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞中膽固醇排出，抑制血管壁炎癥反應(yīng)，且抑制巨噬細(xì)胞中miRNA-10b的表達(dá)，miRNA-10b對(duì)膽固醇排出發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。該研究表明，腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)宿主miRNA-10b表達(dá)，調(diào)控膽固醇排出，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。綜上所述提示，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可調(diào)控宿主細(xì)胞miRNA的表達(dá)，影響腸道上皮等組織的功能；在miRNA的調(diào)控中，腸道菌群作為激發(fā)者或中介者被宿主感應(yīng)，影響腸道生理功能，甚至宿主的整體代謝［32］。

哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員Liu等［33］2016年1月在Cell Press發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)糞便miRNA介導(dǎo)的基因調(diào)控有利于宿主調(diào)控腸道微生物。miRNA富含于小鼠和人的糞便樣品中，主要存在細(xì)胞胞外囊泡中。通過(guò)運(yùn)用細(xì)胞特異性缺失miRNA加工酶Dicer進(jìn)行研究，確定了腸上皮細(xì)胞和Hopx陽(yáng)性細(xì)胞為糞便miRNA主要來(lái)源。這些miRNA可進(jìn)入細(xì)菌，如具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）和腸桿菌屬中，從而調(diào)節(jié)細(xì)菌基因的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)菌的生長(zhǎng)。腸上皮細(xì)胞miRNA缺失的（DicerΔIEC）小鼠表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)，結(jié)腸炎癥狀加劇，而將野生型小鼠糞便miRNA移植給它們，修復(fù)了微生物的失調(diào)狀態(tài)，并改善了結(jié)腸炎。研究表明，miRNA具有調(diào)節(jié)糞便腸道微生物的生理作用，把miRNA作為調(diào)控腸道微生物的潛在靶標(biāo)，即用不同miRNA去調(diào)節(jié)不同種類的細(xì)菌可能是一個(gè)非常有吸引力的替代方案。因?yàn)閺睦碚撋现v，與進(jìn)行糞便移植并且確保安全性相比，使用來(lái)自測(cè)序結(jié)果的基因草圖來(lái)制造miRNA的模仿品要更簡(jiǎn)單，而且更有針對(duì)性。

總之，飲食、宿主基因和腸道菌群在代謝綜合征的發(fā)展中相互作用，宿主基因決定腸道菌群對(duì)不同飲食的應(yīng)答，環(huán)境還可影響腸道菌群對(duì)飲食的反應(yīng)，特異的菌群與代謝表型相關(guān)［34］。

4 展望

目前的研究表明，腸道菌群可能通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，從而誘發(fā)胰島素抵抗或糖尿病［35］：革蘭陰性菌外膜衍生細(xì)菌脂多糖介導(dǎo)產(chǎn)生低度炎癥，從而改變脂質(zhì)和糖代謝的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；影響食物纖維在細(xì)菌發(fā)酵下生成SCFA，進(jìn)而影響膽汁酸等水平；腸上皮細(xì)胞滲透性的增加可能導(dǎo)致增加腸內(nèi)容大分子被吸收、全身性病理性免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗及T2DM。但在人類的研究中，迄今尚未能回答腸道菌群與T2DM的因果關(guān)系或者互為因果，還需進(jìn)行以下研究回答這個(gè)問(wèn)題。第一步：精心設(shè)計(jì)前瞻性研究，把糖尿病前期患者納入進(jìn)來(lái)，通過(guò)縱向研究找到腸道菌群和糖尿病發(fā)生發(fā)展之間相關(guān)聯(lián)的證據(jù)；第二步：挖掘出糖尿病前期個(gè)體中哪些菌群變化可導(dǎo)致或不導(dǎo)致T2DM，并進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行驗(yàn)證；第三步：明確因果關(guān)系，并設(shè)計(jì)合理的隨機(jī)臨床干預(yù)試驗(yàn)。

Waldor等［36］對(duì)腸道微生物研究的未來(lái)走向提出如下的建議：研究的重點(diǎn)將從對(duì)環(huán)境微生物結(jié)構(gòu)的描述轉(zhuǎn)回闡釋它們?nèi)杭?、?dòng)態(tài)和功能的規(guī)律。學(xué)者們認(rèn)為基于現(xiàn)代生物信息的系統(tǒng)生物學(xué)，尤其是用數(shù)學(xué)模型和計(jì)算模型闡釋特異菌群間的相互作用，將對(duì)了解微生物的功能和動(dòng)態(tài)起到關(guān)鍵性的作用；從化學(xué)和代謝信號(hào)角度對(duì)微生物群落之間以及與宿主之間的相互作用進(jìn)行解密；提出改善營(yíng)養(yǎng)與健康，來(lái)影響人類腸道菌群；使用合成基因組創(chuàng)造新的微生物或人工合成微生物，形成一個(gè)全新的微生物工程。

總之，未來(lái)微生物的研究將致力于闡明微生物群落之間，以及與它們的宿主之間分子介導(dǎo)的相互作用機(jī)制，一定會(huì)推出令人興奮的新的生物轉(zhuǎn)化療法。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，我們相信這些問(wèn)題的答案會(huì)逐漸呈現(xiàn)在我們面前。未來(lái)我們將有可能利用腸道菌群譜來(lái)認(rèn)識(shí)和診斷T2DM，調(diào)整腸道菌群來(lái)治療和預(yù)防T2DM，應(yīng)用腸道菌群譜來(lái)開(kāi)發(fā)新的藥物和防治方法。

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Intestinalmicroecology and occurrence and development of type 2 diabetes mellitus

LILin-lin，WANG Ye
（PharmacologicalDepartment，Basic MedicalCollege，Xinjiang MedicalUniversity，Urumqi 830011，China）

Type 2 diabetes mellitus（T2DM）is a complicated endocrine disease caused by both genetic and environmental factors，many of which are unknown as far as for the pathogenesis of T2DM is concerned.In recent years，diabetes researchers have paid more attention to the intestinal microbiota.The discovery，verification and molecular mechanism of the intestinalmicrobiota related to T2DM are the focus of this article.The role of intestinal microecology in the development of T2DM is also reviewed，involving diet，chronic inflammation，short chain fatty acids，bile acids，the intestinal microbiota and circadian rhythm，and microRNA.

type 2 diabetes mellitus；intestinalmicrobecology；intestinalmicrobiota

The project supported by National Natural Science Foundation of China-Xinjiang Joint Fund for Special Training of Local Young Talents（U1403322）

LILin-lin，E-mail：442338720@qq.com

Q935

A

1000-3002-（2016）05-0483-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.001

2016-01-04接受日期：2016-04-07）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金-新疆聯(lián)合基金優(yōu)青項(xiàng)目（U1403322）

李琳琳，E-mail：442338720@qq.com