林勝友教授從“陰火論”論治惡性腫瘤靶向治療后口腔潰瘍的經(jīng)驗(yàn)

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院 杭州 310005 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院

惡性腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)治療的時(shí)代，通過先進(jìn)的基因組測序技術(shù)，明確相關(guān)的靶基因，進(jìn)而實(shí)施靶向藥物治療，已經(jīng)成為惡性腫瘤的主要治療手段。在帶來良好治療效果的同時(shí)，靶向治療也存在著諸多不良反應(yīng)，口腔潰瘍就是其主要不良反應(yīng)之一。文獻(xiàn)報(bào)道，不同的靶向藥物治療后口腔潰瘍發(fā)生率不同，如舒尼替尼治療后口腔潰瘍的發(fā)生率在60%左右[1]，吉非替尼治療后口腔潰瘍發(fā)生率為3%～8.6%[2-3]，依維莫司的口腔潰瘍發(fā)生率約25%[4]。靶向治療后患者口腔潰瘍常反復(fù)發(fā)作，病程較長，影響進(jìn)食，嚴(yán)重者常影響后續(xù)治療，給患者帶來了極大的痛苦。目前臨床上多以補(bǔ)充B族維生素、漱口等方法治療，但是療效差強(qiáng)人意，亟需尋求更有效的治療手段。

林勝友教授系浙江中醫(yī)藥大學(xué)主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、浙江省名中醫(yī)、杭州市名中醫(yī)、浙江省“151”人才工程資助對(duì)象。林教授從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療近三十年，擅長腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治，在減輕腫瘤放化療及靶向治療的不良反應(yīng)方面，有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和較深的造詣。對(duì)于惡性腫瘤靶向治療后口腔潰瘍，多數(shù)中醫(yī)專家認(rèn)為其中醫(yī)病機(jī)為實(shí)熱內(nèi)熾或虛火上炎，治療上或補(bǔ)或?yàn)a，但林教授認(rèn)為，靶向治療后口腔潰瘍，非單純虛、實(shí)火可概言之，結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了從李東垣先生的“陰火論”來治療靶向治療后口腔潰瘍的治則，以期為臨床治療提供新的思路。

1 陰火論的認(rèn)識(shí)

“陰火”是由金元四大家之一的李東垣最早提出的，李東垣[5]25-26在《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》中云：“既脾胃氣衰，元?dú)獠蛔悖幕皙?dú)盛，心火者，陰火也……火與元?dú)獠粌闪?，一勝則一負(fù)?！痹诖嗣鞔_提出脾胃虛衰、元?dú)夂膿p而致虛陽浮越，而脾胃虛弱是陰火產(chǎn)生的前提。脾胃為氣血生化之源，人體的水谷精微有賴于脾胃的輸布，脾胃功能受損，元陽不足，陰火獨(dú)盛，影響五臟六腑功能，導(dǎo)致病癥叢生，即東垣“內(nèi)傷脾胃，百病由生”的學(xué)術(shù)思想。《內(nèi)外傷辨惑論·辨陰證陽證》云：“惟陰火獨(dú)旺，上乘陽分，故榮衛(wèi)失守，諸病生焉。其中變化，皆由中氣不足，乃能生發(fā)耳。”[6]1李東垣[5]51還在《脾胃論·脾胃虛則九竅不通論》中提到，“脾胃既為陰火所乘，谷氣閉塞而下流，即清氣不升，九竅為之不利”，指出脾胃氣虛而致運(yùn)化無權(quán)，清陽不升，濁陰不降，陰火熾盛而進(jìn)一步產(chǎn)生諸癥。后世醫(yī)家多數(shù)也認(rèn)為東垣所說陰火是指因內(nèi)傷脾胃，中氣不足而產(chǎn)生的內(nèi)熱證候，是內(nèi)生之火[7-8]，其主要病機(jī)是脾胃受損，氣機(jī)升降失司。

2 口腔潰瘍的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

口腔潰瘍屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”“口破”范疇?！翱诏彙辈∶滓娪凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》，其發(fā)生與外感六淫、飲食勞倦、內(nèi)傷七情等有關(guān)。后世醫(yī)家闡述其多有虛實(shí)之分，如《外科正宗·大人口破》有云：“口破者，有虛火、實(shí)火之分，色淡、色紅之別?！盵9]冉冉等[10]總結(jié)了古代文獻(xiàn)中口瘡的中醫(yī)病機(jī)，將之歸納為以下四類：（1）實(shí)熱內(nèi)熾：包括外感風(fēng)熱及內(nèi)生五臟之熱，其中尤以心脾熱盛為主。如王懷隱[11]《太平圣惠方·治口瘡久不差諸方》云：“熱毒之氣在于臟腑，搏于心脾，蘊(yùn)熱積蓄，日久不能消散，上攻于口舌，故生瘡久不差也?！保?）虛火上炎：如《景岳全書·口舌》有云：“凡口瘡六脈虛弱，或久用寒涼不效者，必系無根虛火……”[12]（3）寒邪凝滯：如《壽世保元·口瘡》云：“口瘡白，脾臟冷?！盵13]（4）上盛下虛：口腔潰瘍的發(fā)生與陰火有著密切的聯(lián)系，如薛己[14]《口齒類要·口瘡》中曰：“口瘡，上焦實(shí)熱，中焦虛寒，下焦陰火，各經(jīng)傳變所致，當(dāng)分別而治之?！逼⑽甘侨梭w氣機(jī)升降的樞紐，是后天之本。“脾開竅于口，其華在唇四白”“口唇者，脾之官也”，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為口瘡的發(fā)生與脾胃關(guān)系最為密切，因此治療口瘡應(yīng)以調(diào)和脾胃為主[15]。

3 從陰火論論治惡性腫瘤靶向治療后口腔潰瘍

3.1 靶向治療后口腔潰瘍與“陰火”病因相一致 林教授指出，中醫(yī)理論認(rèn)為腫瘤產(chǎn)生的先決條件是正氣不足，衛(wèi)外乏力，邪氣入里。這里的邪是指體內(nèi)邪氣，無論飲食勞倦、內(nèi)傷七情、臟腑病變等，都易引起氣血陰陽失和，“先天不足”的腫瘤患者本身就易發(fā)生口腔潰瘍，而經(jīng)過靶向治療，致脾胃愈弱，飲食不及，更易產(chǎn)生口腔潰瘍。如此，與東垣之陰火成因相合，李東垣認(rèn)為“陰火”正是由飲食勞倦、情志內(nèi)傷、臟腑病變等病因引起。李東垣[6]56《內(nèi)外傷辨惑論·重明木郁則達(dá)之之理》有云：“食傷太陰有形之物，窒塞于胸中，克制厥陰木氣伏潛于下，不得舒伸于上?！庇纱岁U明了飲食所傷與陰火的關(guān)系?！镀⑽刚摗ぐ拆B(yǎng)心神調(diào)治脾胃論》有云：“夫陰火之熾盛，由心生凝滯，七情不安故也?！盵5]44表明了內(nèi)傷七情可以產(chǎn)生陰火。而《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》中述“既脾胃氣衰，元?dú)獠蛔悖幕皙?dú)盛，心火者，陰火也，起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之。相火，下焦包絡(luò)之火，元?dú)庵\也”[5]20，也闡述了心、脾、腎等臟腑病變可致陰火發(fā)生。因此靶向治療后口腔潰瘍的病因與陰火論所述有相通之處。

3.2 靶向治療后口腔潰瘍與“陰火”病機(jī)相一致 “陰火”是各種病因致脾胃虛弱，中焦氣機(jī)失調(diào)而產(chǎn)生的一種內(nèi)生之火，它既非實(shí)火亦非虛火。正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”，惡性腫瘤患者本已正氣虛弱，靶向藥物治療更傷中焦脾胃，致元?dú)馓澨?，從而中焦氣機(jī)失調(diào)，運(yùn)化無權(quán)，陰火內(nèi)生，上炎口舌導(dǎo)致口腔黏膜潰瘍。正如李東垣[5]20所云：“脾胃氣虛則下流于腎，陰火得以乘其土位?！币虼肆纸淌谡J(rèn)為靶向治療后口腔潰瘍與“陰火”在病機(jī)上有著高度的一致性。

3.3 靶向治療后口腔潰瘍與“陰火”證候特點(diǎn)相一致“陰火”的證候主要包括兩個(gè)方面：其一是脾胃虛弱癥狀，如神疲乏力、氣短倦怠、聲低懶言、納差嗜臥、肢體沉重、惡心嘔吐、舌淡胖邊有齒痕等，正如李東垣[5]56《脾胃論·脾胃勝衰論》所言：“夫飲食不節(jié)則胃病，胃病則氣短，精神少而生大熱，有時(shí)而顯火上行，獨(dú)燎其面……形體勞役則脾病，病脾則怠惰嗜臥，四肢不收，大便泄瀉?！逼涠顷幓鹕涎椎陌Y狀，如發(fā)熱咽干、口苦煩躁、胃中灼熱、手足心熱等，如《脾胃論·脾胃勝衰論》云：“脾胃脈中見浮大而弦，其病或煩躁悶亂，或四肢發(fā)熱，或口苦、舌干、咽干?！盵5]8臨床上所見的靶向治療后口腔潰瘍患者，多表現(xiàn)為脾胃虛弱所致的疲倦乏力、惡心納差，以及陰火上炎所致的口腔黏膜潰瘍、舌尖舌邊潰瘍、口干口苦等癥狀。

因此，林教授認(rèn)為在治療此類患者時(shí)，切勿單一以“虛實(shí)”來區(qū)分，而應(yīng)遵循東垣先生針對(duì)陰火的“甘溫除大熱”治療大法，即“以辛甘溫之劑，補(bǔ)其中而升其陽，苦寒以瀉其火”[5]26以及“瀉陰火以諸風(fēng)藥升發(fā)陽氣……末用辛甘溫藥接其升藥……”[5]9其治則可概括為甘溫補(bǔ)中、清瀉陰火、升發(fā)陽氣三點(diǎn)，甘溫補(bǔ)中，即究根溯源，以味甘性溫之品補(bǔ)益虧虛之中焦脾胃，此治本也；清瀉陰火，即投清熱瀉火之品除內(nèi)生之陰火，此治標(biāo)也；升發(fā)陽氣，即予輕靈升發(fā)之品以舉氣提陽，此固本也。

4 病案舉隅

4.1 驗(yàn)案一 患者，女，65歲，2017年8月12日初診?；颊咭颉鞍邢蛑委熀罂谇粷儼樘弁?周”就診，診斷為左肺腺癌，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變型?，F(xiàn)口服吉非替尼靶向治療2個(gè)月，2周前出現(xiàn)口腔潰瘍伴疼痛，予康復(fù)新液含漱治療但療效不佳?？滔拢荷嗉饧吧噙吙梢姅?shù)個(gè)綠豆大小的圓形潰瘍，色黃，邊有紅暈，飲水及進(jìn)食時(shí)疼痛明顯，伴納差便溏、神疲乏力、口干口苦，舌淡紅苔白，脈細(xì)稍沉。

林教授診查后，認(rèn)為該患者中醫(yī)辨為口瘡，屬陰火內(nèi)郁證，治以升陽散火。方選升陽散火湯加減，處方：柴胡 15g，白芍 30g，黨參 15g，葛根 15g，升麻 9g，獨(dú)活 15g，羌活 15g，防風(fēng) 9g，蒲公英 15g，紫草 9g，甘草6g。7劑后潰瘍減少，疼痛減輕，予去蒲公英、紫草，白芍減為15g，羌活減為10g，再服14劑后口腔潰瘍?nèi)?/p>

按語：升陽散火湯是李東垣創(chuàng)制的名方，體現(xiàn)了《素問·六元正紀(jì)大論》中“火郁發(fā)之”的原則。原方由柴胡、升麻、葛根、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、人參、生甘草、炙甘草、白芍組成。方中柴胡、升麻、葛根升陽散火；防風(fēng)、羌獨(dú)活舒脾郁、發(fā)郁火；人參、甘草甘溫補(bǔ)中益氣；芍藥瀉脾火而斂陰。林教授在此基礎(chǔ)上，加上蒲公英、紫草清熱瀉火，全方合用，使清陽得升，郁熱得除。

4.2 驗(yàn)案二 患者，男，71歲，2017年5月27日初診?；颊咭颉鞍邢蛑委熀罂谇粷儼樘弁?天”就診，診斷為右腎細(xì)胞癌。平素嗜酒，確診腎癌后已戒。目前以舒尼替尼靶向治療1個(gè)月，3天前出現(xiàn)多處口腔潰瘍，色紅，伴手足心熱、下腹隱痛、神疲納差、乏力便溏、小便清長頻數(shù)，舌淡胖苔白膩，脈沉遲無力。

林教授診查后指出，該患者中醫(yī)辨為口瘡，屬脾腎虧虛、陰火內(nèi)生證，治以健脾補(bǔ)腎、升陽降火。方選補(bǔ)中益氣湯合四神丸加減，處方：生黃芪45g，黨參15g，白術(shù) 15g，陳皮 6g，升麻 9g，柴胡 9g，炙甘草 15g，補(bǔ)骨脂 12g，吳茱萸6g，肉豆蔻9g、五味子9g，干姜9g，知母9g，黃連3g，炒黃柏12g。服用7劑后疼痛明顯減輕，手足心熱好轉(zhuǎn)；原方再服14劑后口腔潰瘍愈合，尚余腹瀉納差、小便清長，但已較前好轉(zhuǎn)；再原方加減服用3個(gè)月，諸癥明顯好轉(zhuǎn)，口腔潰瘍未再復(fù)發(fā)。

按語：補(bǔ)中益氣湯是體現(xiàn)李東垣“甘溫除熱”思想的代表方劑。黃芪、升麻、柴胡是其補(bǔ)氣升陽的基礎(chǔ)。該患者平素嗜酒，而致脾胃虛弱，痰濕內(nèi)生，日久發(fā)為腎臟腫瘤。舒尼替尼靶向治療后，脾胃更虛，陰火上炎，而出現(xiàn)口腔潰瘍伴疼痛；清氣不升，濁陰不降，火熱內(nèi)郁，則見手足心熱；脾氣虛則清陽不升、清竅失養(yǎng)，乃見神疲；脾胃為后天之本，脾虛則納谷不馨、氣血生化乏源，則見乏力；脾虛濕滯腸道，則見腹痛便溏；脾虛日久累及腎臟，腎氣不足，膀胱氣化乏力，則見小便清長；舌淡胖、苔白膩、脈沉遲無力，均為脾腎虧虛、脾虛濕滯的表現(xiàn)。故林教授在補(bǔ)中益氣湯的基礎(chǔ)上合用了四神丸以健脾補(bǔ)腎，并佐以少許清熱藥物。方中黃芪入脾、肺經(jīng)，補(bǔ)中益氣；黨參、炙甘草、白術(shù)補(bǔ)氣健脾；升麻、柴胡升發(fā)陽氣；知母、黃柏、黃連清熱瀉火；陳皮理氣和胃；炙甘草調(diào)和諸藥；輔以四神丸溫腎暖脾、澀腸止瀉。諸藥合用，共奏溫補(bǔ)脾腎、降火升陽之效，方藥對(duì)證，效如桴鼓。

5 結(jié)語

林教授認(rèn)為，陰火多因脾胃虛損、氣機(jī)升降無權(quán)而生，治療上當(dāng)以李東垣先生之“甘溫除大熱”思想為基本治則，并根據(jù)近三十年的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了“甘溫補(bǔ)中、清瀉陰火、升發(fā)陽氣”的十二字大法。同時(shí)林教授特別強(qiáng)調(diào)，陰火辨證慎以單純“虛實(shí)”概之，當(dāng)審慎求因，方藥對(duì)證，絲絲入扣。

靶向治療后口腔潰瘍患者可出現(xiàn)口干口苦、苔黃或苔膩等癥，辨治時(shí)容易誤以為實(shí)熱證或濕熱證，而以大劑量苦寒清熱之品“瀉火”，使胃氣益?zhèn)?，病情加重。臨床證見口腔潰瘍伴神疲乏力、納差、口淡等脾胃氣虛的證候時(shí)，需明確此類患者是否由于中氣不足、陰火內(nèi)傷所致，合理運(yùn)用李東垣陰火證治之法，方可見奇效。在臨證運(yùn)用中，也需要隨著病情變化隨時(shí)加減化裁，方隨證變，應(yīng)“因人、因時(shí)、因地”制宜，尤其要注意以脾胃為本，顧護(hù)人體正氣。