硒治療自身免疫性甲狀腺疾病的薈萃分析

房方 衛(wèi)紅艷 王坤玲 朱梅

·薈萃分析·

硒治療自身免疫性甲狀腺疾病的薈萃分析

房方 衛(wèi)紅艷 王坤玲 朱梅

目的評價元素硒治療自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的有效性和安全性。方法通過5個數(shù)據(jù)庫(MEDLINE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫)檢索所有研究元素硒治療AITD的隨機對照試驗(RCT)。由兩名研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)和進行結(jié)果的統(tǒng)計分析。將結(jié)果數(shù)據(jù)形式一致的同類臨床試驗的結(jié)果進行薈萃分析，對不能薈萃分析的數(shù)據(jù)進行描述性分析。共納入30項RCT，涉及2 963例AITD患者。結(jié)果(1)與對照組相比，硒治療組橋本甲狀腺炎患者甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平明顯下降[標準化均數(shù)差(SMD)=-1.35, 95%CI: -1.93～-0.67,P<0.000 01和SMD=-0.92，95%CI: -1.53～-0.31,P<0.01]。(2)硒治療組與對照組相比，Graves病患者促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水平降低(均數(shù)差=-2.5，95%CI：-2.99～-2.01,P<0.000 01)。(3)元素硒可以降低Graves病患者血清游離T3(FT3)和游離T4(FT4)水平(均數(shù)差=-1.57，95%CI: -2.56～ -0.58，P<0.001和均數(shù)差=-3.74，95%CI: -5.65～ -1.82,P=0.000 01)，但對橋本甲狀腺炎患者FT3、FT4和促甲狀腺激素的作用不明顯(P均>0.05)。結(jié)論對AITD患者使用200 μg/d的元素硒治療3～12個月，能夠有效降低抗甲狀腺自身抗體(TPOAb, TgAb和TRAb)的水平，并具有較好的安全性。

硒；自身免疫性甲狀腺疾??；橋本甲狀腺炎；Graves病

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是指血清中存在針對抗甲狀腺的自身抗體，甲狀腺中存在浸潤淋巴細胞的一組器官特異性自身免疫性疾病[1]。目前AITD的治療方法主要是針對甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和甲狀腺功能減退癥(甲減)的治療，而抑制自身免疫反應、降低甲狀腺自身抗體仍無理想的方法。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖然可以減輕自身免疫反應，但其嚴重的不良反應限制了此類藥物的廣泛應用。

硒是人體必需的微量元素，是多種酶活性部位的基本組成成分，具有重要的生物學功能。甲狀腺是人體硒含量最高的器官，硒蛋白是甲狀腺濾泡上皮細胞所表達的多種功能性酶的重要組成成分，包括谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、脫碘酶、硫氧還蛋白還原酶、硒蛋白P等。硒不僅能夠抗氧化而維持甲狀腺細胞膜完整性、調(diào)節(jié)甲狀腺激素代謝，還可以有效地提高機體的免疫功能，抑制甲狀腺組織的自身免疫反應和慢性炎性反應的發(fā)生[2-4]。

目前國內(nèi)、外已有多項關于硒治療AITD的研究發(fā)表，但因大多樣本量較小而無法為臨床應用提供可靠的證據(jù)，因此關于AITD治療的指南和專家共識中并未將硒納入。本文旨在通過對多項隨機對照試驗(RCT)的結(jié)果進行薈萃分析而提高結(jié)果的可靠性，為硒治療AITD在臨床的廣泛應用提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：受試對象為AITD患者，干預措施為含元素硒的化合物，研究類型為RCT。排除標準：評價硒聯(lián)合其他藥物療效的試驗；試驗組與對照組基線不平衡的研究；受試對象除AITD外合并其他疾病的研究；研究生畢業(yè)論文而未經(jīng)發(fā)表的研究。保留對照組所用藥物與試驗組中與硒聯(lián)合的藥物相同的試驗，語種限定為中文和英文。

1.2 文獻檢索 本文共檢索兩個英文數(shù)據(jù)庫(MEDLINE，Cochrane Central Register of Controlled Trials)和3個中文數(shù)據(jù)庫(中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫)，所有檢索均從建庫至2015年4月。英文檢索詞包括：selenium，selenite，selenomethionine，selenium yeast，autoimmune thyroid disease，autoimmune thyroiditis，Hashimoto′s thyroiditis，Graves′ disease， postpartum thyroiditis，euthyroid thyroiditis，atrophic thyroiditis，painless thyroiditis；中文檢索詞包括：硒，亞硒酸鹽，硒代蛋氨酸，硒酵母，自身免疫性甲狀腺疾病，自身免疫性甲狀腺炎，橋本甲狀腺炎，格雷夫斯病，產(chǎn)后甲狀腺炎，甲狀腺功能正常的甲狀腺炎，萎縮性甲狀腺炎，無痛性甲狀腺炎。

1.3 文獻篩選 由兩名研究者獨立篩選文獻。首先閱讀檢索到的所有文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，根據(jù)納入和排除標準確定是否納入。如存在分歧，由兩人討論解決，如不能達成共識，則咨詢第三位研究者。

1.4 數(shù)據(jù)提取和方法學質(zhì)量評價 對于符合納入標準的文獻，由兩名研究者使用自擬數(shù)據(jù)提取表，獨立提取數(shù)據(jù)并交叉審核。提取內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源。(2)研究特征:研究對象的基本特征、各組受試者的基線可比性及干預措施。(3)結(jié)局指標：包括甲狀腺自身抗體[甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)]和甲狀腺功能[游離T3(FT3)，游離T4(FT4)，促甲狀腺激素(TSH)]。如遇分歧通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見協(xié)商解決。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2(Handbook 2008 Chapter 8.5)提供的RCT方法學質(zhì)量評價標準評價納入的RCT的方法學質(zhì)量。每項研究的整體質(zhì)量也依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2(Handbook 2008 Table 8.7.a)提供的方法進行評價。參照Jadad質(zhì)量評分標準，將關鍵條目定義為：是否使用恰當?shù)姆椒ㄉ呻S機序列，是否使用盲法，是否存在并妥善處理不完整資料[5]。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)分析方法參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2(Handbook 2008 Chapter 9)，并使用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.0.25版軟件。本研究所提取數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量，其結(jié)果以均數(shù)差和95%CI的形式表示。如果研究間的測量單位不統(tǒng)一，則以標準化均數(shù)差(SMD)的形式來表示。計算效應量時采用兩組治療前、后的變化量，可根據(jù)作者直接提供或者受試者治療前后的數(shù)據(jù)運用特定公式(Handbook 2008 Chapter 16.1.3)計算得出。當各研究結(jié)果可進行合并時，實施薈萃分析，計算總體效應量時以固定效應模型為基礎。通過卡方檢驗來對各研究進行異質(zhì)性檢驗，當P<0.10時，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義。各研究間由異質(zhì)性而非抽樣誤差所造成的效應量偏差的百分比用I2來表示，其可對異質(zhì)性大小進行定量描述。若找到異質(zhì)性可能的來源，則進行亞組分析；如果不能找到異質(zhì)性來源，則使用隨機效應模型；如不能實施薈萃分析(按薈萃分析標準格式給出數(shù)據(jù)的研究小于兩項)，則使用描述性分析方法。當基于同一研究的不同文獻提供了同一測量結(jié)果時，薈萃分析中的受試人數(shù)不重復累加。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻特征 初檢出相關文獻1 547篇(MEDLINE 843篇，Cochrane 52篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫279篇，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 174篇，維普數(shù)據(jù)庫199篇)，去除重復文獻后，剩余文獻1 278篇。經(jīng)閱讀題目和摘要，有1 215篇被排除，閱讀剩余文獻全文后，又有32篇因不符合納入標準被排除，另有一篇文章所述結(jié)果各項指標的平均值均與既往已發(fā)表的另一篇研究完全相同，故排除此研究[6]。最終，共有30篇文獻被納入到此系統(tǒng)評價中。提取出納入文獻的基本特征(表1，表2)[6-35]。包含24項橋本甲狀腺炎相關研究及6項Graves病相關研究。未發(fā)現(xiàn)有關于其他AITD(如產(chǎn)后甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等)的文獻符合納入標準。30項研究中共涉及2 963例AITD患者，其中2 428例橋本甲狀腺炎及535例Graves病患者。

表1 納入橋本甲狀腺炎相關隨機對照試驗的基本特征

注：空格項目表示文獻中未提供該信息；L-T4：左甲狀腺素片；未完，續(xù)表見封3

表2 納入Graves病相關隨機對照試驗的基本特征

注：空格項目表示文獻中未提供該信息

2.2 納入研究整體質(zhì)量評價 有6項研究發(fā)生偏倚的風險較低[7,17,20-21,27,30]。有8項研究發(fā)生偏倚的風險中等[8-9,11-12,15,23-24,35]。其余16項研究發(fā)生偏倚的風險較高[6,10,13-14,16,18-19,22,25,26,28-29,31-34]。

2.3 干預措施的療效評價

2.3.1 TPOAb 共有15項相關研究包含18個研究組報道了TPOAb且其數(shù)據(jù)可用于薈萃分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，硒可以顯著降低橋本甲狀腺炎患者的TPOAb水平(SMD=-1.35；95%CI：-1.93～-0.76,P<0.000 01，圖1)；另有4篇文獻所提供的數(shù)據(jù)形式無法與其他文獻的數(shù)據(jù)合并進行薈萃分析[15,19,23,27]。但其結(jié)果均提示與對照組相比，補充硒治療可以降低橋本甲狀腺炎患者的TPOAb水平(P<0.05)；有4篇文獻沒有提供關于此參數(shù)的數(shù)據(jù)[10,17,20,29]。在Graves病相關研究中，共有2項研究報道了TPOAb且其數(shù)據(jù)可用于薈萃分析，與對照組相比，元素硒的使用使Graves病患者的TPOAb水平明顯下降(均數(shù)差=-21.38; 95%CI: -25.64～ -17.13,P<0.000 01，圖2)。另有1項研究所提供的數(shù)據(jù)形式無法與其他文獻的數(shù)據(jù)合并進行薈萃分析，結(jié)果提示服用元素硒可降低血TPOAb水平，但與對照組相比，組間差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)[32]。有3項研究沒有提供關于此參數(shù)的數(shù)據(jù)[30-31,35]。

2.3.2 TgAb 共有11項相關研究包含14個研究組報道了TgAb且其數(shù)據(jù)可用于薈萃分析。與對照組相比，硒可以降低橋本甲狀腺炎患者的TgAb水平(SMD=-0.92; 95%CI：-1.53 ～-0.31,P<0.01，圖3)；另有5篇文獻所提供的數(shù)據(jù)形式無法與其他文獻的數(shù)據(jù)合并進行薈萃分析，但其結(jié)果均提示與對照組相比，補充硒治療可以降低橋本甲狀腺炎患者的TgAb水平(P<0.05)[13,15,19,22,27]。有5篇文獻沒有提供關于此參數(shù)的數(shù)據(jù)[12,17,23,28-29]。在Graves病相關研究中，只有2項研究報道了TgAb，且因其所提供的數(shù)據(jù)形式不統(tǒng)一，故無法進行薈萃分析[32-33]。其中一項研究結(jié)果提示應用元素硒治療組與對照組相比，可明顯降低TgAb水平(P<0.01)[33]。另一項研究結(jié)果提示服用元素硒可降低血TgAb水平，但與對照組相比，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)[32]。另有3項研究沒有提供關于此參數(shù)的數(shù)據(jù)[30-31,35]。

注：HT：橋本甲狀腺炎；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶圖1 硒治療對HT患者血TPOAb水平的影響

注：TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體圖2 硒治療Graves病患者對TPOAb的影響

2.3.3 TRAb 共有3項Graves病相關研究報道了TRAb，結(jié)果表明，硒治療組較對照組可明顯降低TRAb水平(均數(shù)差=-2.5，95%CI：-2.99 ～-2.01,P<0.000 01，圖4)；另有2項研究沒有提供關于此參數(shù)的數(shù)據(jù)[30-31]。

2.3.4 FT3共有10項橋本甲狀腺炎相關研究包含13個研究組報道了FT3水平。與對照組相比，元素硒可輕度升高橋本甲狀腺炎患者FT3水平，但差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.12，95%CI：-0.15 ～0.40,P>0.01，圖5)；在Graves病相關研究中，共有3項研究報道了FT3。與對照組相比，使用硒治療可以使Graves病患者FT3水平下降(均數(shù)差= -1.57；95%CI: -2.56～ -0.58,P<0.01，圖6)。

2.3.5 FT4在橋本甲狀腺炎相關研究中，共有13篇包含16個研究組評價了FT4水平的變化。結(jié)果顯示，硒治療組較對照組可輕度升高FT4水平，但無統(tǒng)計學意義(SMD=0.35，95%CI： -0.07～0.78,P>0.01，圖7)。有3項Graves病相關研究報道了FT4。與對照組相比，硒治療可以顯著降低FT4水平(均數(shù)差=-3.74，95%CI：-5.65～-1.82,P=0.000 01，圖8)。

注：HT：橋本甲狀腺炎；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體圖3 硒治療對HT患者TgAb的影響

注：TRAb：促甲狀腺激素受體抗體圖4 硒治療對Graves病患TRAb的影響

注：HT：橋本甲狀腺炎圖5 硒治療對HT患者血游離T3的影響

圖6 硒治療對Graves病患者血游離T3的影響

注：HT：橋本甲狀腺炎圖7 硒治療對HT患者血游離T4的影響

圖8 硒治療對Graves病患者血游離T4的影響

2.3.6 TSH 共有13項相關研究包含15個研究組，以及2項Graves病相關研究評價了TSH水平的變化。結(jié)果均表明，硒治療組與對照組相比，TSH水平的變化不具有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.13，95%CI： -0.30～0.04,P>0.01和均數(shù)差=0.7，95%CI： -0.40～ 1.79,P>0.01)，見圖9，圖10。

3 討論

本薈萃分析共納入30篇AITD相關研究，包括24篇橋本甲狀腺炎及6篇Graves病相關研究，涉及2 963例AITD患者。結(jié)果表明，元素硒可以顯著降低AITD患者甲狀腺相關自身抗體(包括TPOAb、TgAb和TRAb)的水平，降低Graves病患者血清FT3和FT4水平，但對患者FT3、FT4和TSH的作用不明顯。

注：HT：橋本甲狀腺炎；TSH：促甲狀腺激素圖9 硒治療對HT患者血TSH的影響

注：TSH：促甲狀腺激素圖10 硒治療對Graves病患者血TSH的影響

甲狀腺組織中的GPx是抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分，可清除有毒的過氧化物(如H2O2)。而元素硒是GPx的重要組成元素，因此在硒缺乏狀態(tài)下，體內(nèi)堆積的過多H2O2會導致甲狀腺組織的破壞，從而使大量甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶釋放入循環(huán)中，引起自身免疫反應，導致AITD的發(fā)生[3-4]。與本研究補充元素硒能夠有效降低AITD患者抗甲狀腺自身抗體(包括TPOAb， TgAb和TRAb)水平的結(jié)論是一致的。

本研究中元素硒的使用可以降低Graves病患者血清FT3和FT4水平，但對患者FT3、FT4和TSH的作用不明顯?？紤]到可供納入薈萃分析的硒治療Graves病相關研究數(shù)目甚少(僅2～3篇)，且樣本量均較小、總體質(zhì)量不高，因此目前尚無足夠證據(jù)證實元素硒在治療AITD中對血清甲狀腺激素水平的影響的有效性。這與檢索到的3篇既往關于硒治療HT的薈萃分析文章的結(jié)論是一致的[4,36-37]。

納入研究所使用的含元素硒的藥物種類包括亞硒酸鈉、硒代蛋氨酸和硒酵母，從各研究結(jié)果比較可以看出，各種類藥物間療效無明顯區(qū)別。絕大多數(shù)研究治療中使用元素硒劑量為200 μg/d，療程3～12個月?？傮w不良反應較輕，僅有極個別受試者出現(xiàn)上腹部不適、皮疹等癥狀，且所出現(xiàn)不良反應與服用元素硒間的相關性并不明確。由此推測，在臨床實踐中，AITD患者接受200 μg/d的元素硒治療3～12個月，具有較好的安全性。

本文對評價元素硒治療AITD的研究進行了系統(tǒng)而廣泛的檢索，不僅涵蓋了橋本甲狀腺炎相關研究，還納入了Graves病相關研究，而這是既往已發(fā)表的相關薈萃分析文章所未涉及的。本研究結(jié)果表明，元素硒可以顯著降低AITD患者甲狀腺相關自身抗體(包括TPOAb、TgAb和TRAb)水平，從而保護甲狀腺組織，改善AITD病情。但因所納入的部分研究沒有對具體的隨機分組方式進行詳細描述，且部分研究沒有提及是否使用盲法及分配隱藏、沒有詳細描述對不完整資料的處理方式和是否存在選擇性報告偏倚，因此所納入研究的總體方法學質(zhì)量在一定程度限制了本文的結(jié)果作為臨床證據(jù)的可靠性。在今后的研究中，應該有更多大樣本、高質(zhì)量的RCT來為硒治療AITD的有效性和安全性提供依據(jù)。

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Ameta-analysisofseleniuminthetreatmentofautoimmunethyroiddiseases

FangFang,WeiHongyan,WangKunling,ZhuMei.

DepartmentofEndocrinology,TheGeneralHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China

Correspondingauthor:ZhuMei,Email:meichuqin@163.com

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of selenium in the treatment of autoimmune thyroid diseases (AITD).MethodsFive databases (MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CBM, CNKI and VIP) were searched for all randomized controlled trial (RCT) which investigating the effectiveness of selenium in the treatment of AITD. Two authors independently selected studies, extracted data and analyzed the results. Meta-analyses were performed when more than one study with sufficient similarity provided data on an outcome. Thirty RCTs were included involving 2 963 patients with AITD.Results(1) Compared with control group, serum thyroid peroxidase antibody (TPOAb)and thyroglobulin antibody (TgAb) were reduced in patients with Hashimoto′s thyroiditis treated with selenium[standardized mean difference (SMD) =-1.35(95%CI:-1.93 to -0.67,P<0.000 01) , -0.92(95%CI:-1.53 to -0.31,P<0.01), respectively]. (2) Compared with control group, the concentration of thyrotropin receptor antibody (TRAb) was significantly decreased in patients of Graves′ disease treated with selenium [mean difference (MD)=-2.5, 95%CI-2.99 to -2.01,P<0.000 01]. (3) Serum concentrations of free T3(FT3) and free T4(FT4) were significantly reduced in patients of Graves′ disease treated with selenium (MD=-1.57, 95%CI:-2.56 to -0.58,P<0.001 and MD=-3.74, 95%CI:-5.65 to -1.86,P=0.000 01), but serum FT3, FT4and thyroid stimulating hormone in patients of Hashimoto′s thyroiditis treated with selenium were not significantly decreased(allP>0.05).ConclusionSelenium supplementation of 200 μg/d for 3 to 12 months in patients with AITD can effectively decrease the concentration of anti-thyroid autoimmune antibodies (including TPOAb, TgAb and TRAb), and have safety profile.

Selenium；Autoimmune thyroid disease；Hashimoto′s thyroiditis；Graves′ disease

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.09

300052 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科

朱梅，Email：meichuqin@163.com

2015-08-24)