胰腺癌患者血清VEGF-C及uPA水平檢測的臨床意義

潘超 李朱驍 楊坤興 楊士勇 劉子君 席鵬程

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·短篇論著·

胰腺癌患者血清VEGF-C及uPA水平檢測的臨床意義

潘超 李朱驍 楊坤興 楊士勇 劉子君 席鵬程

胰腺癌是一種高度惡性、預(yù)后極差的消化系統(tǒng)腫瘤，大多數(shù)患者在就診時已存在局部或遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。血管生成及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解是腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。血管生長因子(VEGF)及其受體在腫瘤血管生成中起重要作用[1]。尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinose plasminogen activator，uPA)在降解ECM中起關(guān)鍵作用[2]。因此，本研究檢測胰腺癌患者血清VEGF-C、uPA水平，分析其與臨床病理及患者預(yù)后的關(guān)系，為胰腺癌的治療和預(yù)后判斷提供依據(jù)。

一、資料與方法

1．臨床資料：收集2009年7月至2012年2月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)膽胰普外科行十二指腸根治術(shù)且資料完整的40例胰腺癌患者資料，其中男性26例，女性14例，年齡39～79歲，平均年齡63歲。按美國癌癥協(xié)會胰腺癌TNM分期(AJCC ，1997年)Ⅰ期2例,Ⅱ期24例，Ⅲ、Ⅳ期14例。選擇40名健康志愿者作為對照，其中男性24例，女性16例，年齡37～78歲，平均63歲。試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及健康志愿者簽署知情同意書。

2．標(biāo)本采集和測定：患者入院1 d和術(shù)后10 d清晨空腹抽取外周靜脈血2 ml，離心分離血清，置-80℃保存。同法抽取志愿者空腹外周血。檢測前30 min取出血清標(biāo)本置室溫，采用ELASA法檢測血清VEGF-C、uPA水平。 ELISA試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。

3．隨訪：術(shù)后隨訪3年，隨訪截止日期為2015年2月28日，以日為單位計算生存時間。

二、結(jié)果

1．胰腺癌患者血清 VEGF-C及uPA水平的變化：胰腺癌患者術(shù)前、術(shù)后10 d及對照組血清VEGF-C水平分別為(31.94±22.45)、(14.26±6.29)、(13.70±6.75)pg/L，胰腺癌患者術(shù)前VEGF-C水平顯著高于對照組(t=4.920)，術(shù)后10 d的水平顯著低于術(shù)前(t=4.796)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均為0.000)，而術(shù)后10 d的VEGF-C水平與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

胰腺癌患者術(shù)前、術(shù)后10 d及對照組血清uPA水平分別為(687.84±351.34)、(521.81±344.45)、(518.14±473.44)pg/L，術(shù)前血清uPA水平與對照組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.820,P=0.073)，而術(shù)前與術(shù)后血清uPA的差異有統(tǒng)計意義(t=2.134，P=0.036)。

2．胰腺癌患者血清 VEGF-C及uPA水平與腫瘤臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性

胰腺癌患者血清VEGF-C水平與腫瘤的直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；uPA水平與腫瘤的分期、結(jié)腸侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)(表1)。

3．胰腺癌患者生存時間與患者血清 VEGF-C、uPA水平及腫瘤病理參數(shù)間的相關(guān)性：40例患者中35例死亡，5例存活，平均生存時間398 d，中位生存時間282 d，1、2、3年生存率分別為40.0%、17.5%、12.5%。

以術(shù)前血清VEGF-C 31.9 pg/L為界，>31.9 pg/L的患者生存時間顯著短于≤31.9 pg/L者，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(302±269)d比(496±348)d，χ2=3.953，P=0.047，圖1]；以術(shù)后10 d 血清uPA 521.8 pg/L為界，>521.8 pg/L的患者生存時間與≤521.8 pg/L者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(384±319)d比(411±332)d，χ2=0.025，P=0.847，圖2]。術(shù)前血清VEGF-C高的患者與術(shù)后血清uPA高的患者的生存期存在相關(guān)性(r=0.334，P<0.05)。

此外，胰腺癌患者術(shù)后生存時間與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期相關(guān)(表2)。

討論 血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的重要前提和基礎(chǔ)。其中VEGF是廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用最強的因子，在腫瘤新生血管生成中起重要作用[1]，可作為判斷多種腫瘤預(yù)后的指標(biāo)[3-4]]。通過阻斷VEGF及其受體進(jìn)行抗腫瘤血管生成的研究雖取得明顯效果[5]，但只是處于動物實驗階段，是否對人類大多數(shù)腫瘤具有同樣效果尚難定論[6]。Kobayashi等[7]研究結(jié)果表明，血清VEGF水平可用于鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎，且可判斷胰腺癌有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后。

uPA在許多腫瘤，如前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)，可作為判斷腫瘤患者預(yù)后的一項指標(biāo)。uPA在降解ECM的過程中可釋放大量的原來儲備在ECM中的生長因子或其前體，參與血管生成[8]，也可獨立激活某些生長因子，如剪切VEGF189而發(fā)揮其促進(jìn)新生血管的形成。同時，血管生長因子，如表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)等又可誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)的其他相關(guān)細(xì)胞表達(dá)uPA及其受體。

表1 胰腺癌患者術(shù)前血清VEGF-C、uPA水平與腫瘤臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

圖1 不同血清VEGF-C水平的胰腺癌患者生存曲線

圖2 不同血清uPA水平的胰腺癌患者生存曲線

表2 胰腺癌患者術(shù)后生存時間與腫瘤病理參數(shù)的相關(guān)性

病理參數(shù)例數(shù)平均生存時間(d，x±s)t值P值性別 男26376±3030．6420．525 女14443±329年齡(歲) >6015357±2650．6210．540 ≤6025425±374腫瘤直徑(cm) >231342±1553．2130．003 ≤29599±350腫瘤分期 高分化4423±3210．2240．824 中低分化36397±214神經(jīng)浸潤 是12378±3290．2580．798 否28409±348結(jié)腸侵犯 是10350±3130．6130．543 否30416±287淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 有18251±2543．0700．004 無22521±293TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期17569±3723．1600．003 Ⅲ、Ⅳ期23275±212

本研究結(jié)果顯示，胰腺癌患者術(shù)前血清VEGF-C水平顯著高于對照組，術(shù)后血清VEGF-C水平顯著下降(P=0.000)，術(shù)前血清VEGF-C水平高的患者生存期短于水平低者，與Longo等[9]研究結(jié)果相符。另外，患者術(shù)前血清VEGF-C水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小相關(guān)，提示VEGF在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，可作為評價胰腺癌預(yù)后的指標(biāo)。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)前uPA血清水平與腫瘤的TNM分期、結(jié)腸浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但血清uPA水平高、低兩組患者的生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Dubuisson等[10]報道的肝癌uPA高表達(dá)者生存期短的結(jié)果不一致，這可能與病例數(shù)小有關(guān)，有待積累更多病例進(jìn)一步驗證。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.014

210006 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)膽胰普外科

席鵬程，Email: plt3081@163.com

2016-02-23)