替比夫定單用及聯(lián)用阿德福韋酯抗病毒對(duì)比研究

何小珊　朱輝超　張亮生（.廣東省梅州市人民醫(yī)院感染科梅州5403；.廣東省梅州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科梅州5403）

替比夫定單用及聯(lián)用阿德福韋酯抗病毒對(duì)比研究

何小珊1朱輝超2張亮生1（1.廣東省梅州市人民醫(yī)院感染科梅州514031；2.廣東省梅州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科梅州514031）

目的：對(duì)替比夫定（LDT）初始單用及聯(lián)用阿德福韋酯（ADV）治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒的長(zhǎng)期效果、安全性進(jìn)行回顧性研究。方法：選取本院收錄的98例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為單一組（LDT，50例）和聯(lián)合組（LDT加ADV48例）。初始單一組給予LDT 600mg/次/d，初始聯(lián)合組在上述劑量基礎(chǔ)上聯(lián)合ADV 10mg/次/d?？诜o藥96周一個(gè)療程后觀察兩組療效、耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)情況，檢測(cè)24周、48周和96周不同時(shí)間點(diǎn)的HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、肝功能、腎功能、肌酶等。結(jié)果：與單一組相比，聯(lián)合組有效率和耐藥發(fā)生率具有顯著差異（P<0.01或P<0.05）。兩組都未出現(xiàn)呼吸道感染、血肌酸激酶升高等不良反應(yīng)。此外，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐漸增加，24周和48周兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），當(dāng)96周時(shí)有顯著差異（P<0.01）。而HBV-DNA和ALT水平隨著時(shí)間延長(zhǎng)降低，24周、48周和96周兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒可延緩或避免耐藥發(fā)生，同時(shí)發(fā)揮二者的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，提高臨床治療效果。

替比夫定 阿德福韋酯 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 抗病毒

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是危害我國(guó)乃至世界人類(lèi)健康的重大疾病之一[1]。至今國(guó)內(nèi)外公認(rèn)用于慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療的藥物有干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物，后者為當(dāng)前主流治療手段包括替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）等[2]。LDT在2007年批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，具有起效快、作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，而ADV于2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，具有相對(duì)慢的抗病毒作用，但耐藥發(fā)生率低。本研究選取2010年3月～2015年3月就診的98例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，探討LDT初始單用及聯(lián)用ADV對(duì)CHB抗病毒的長(zhǎng)期效果及安全性。

1　資料和方法

1.1臨床資料：選取2010年3月～2015年3月于本院就診的98例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，男性58例，年齡30～55歲，平均年齡（40.1±13.2）歲；女性40例，年齡33～56歲，平均年齡（42.1±14.2）歲。所有患者感染時(shí)間5～32年，以上診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)分組：將98例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者釆用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的原則分為單一組和聯(lián)合組，單一組50例，男性28例，女性22例，平均年齡（42.3±11.2）歲，給予LDT 600mg/次/d；聯(lián)合組48例，男性30例，女性18例，平均年齡（41.3±13.2）歲，在上述劑量基礎(chǔ)上聯(lián)合ADV 10mg/次/d?？诜o藥96周一個(gè)療程后觀察指標(biāo)。

1.2.2指標(biāo)測(cè)定：分別在24周、48周和96周的周日清晨空腹采血，制備血清樣本，-80℃保存，待測(cè)。主要測(cè)定指標(biāo)包括兩組耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)情況，檢測(cè)不同時(shí)段24周、48周和96周不同時(shí)間點(diǎn)的HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、肝功能（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT）等幾個(gè)指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：研究數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組基本資料：各組的性別構(gòu)成比、平均年齡、診斷（慢性乙型病毒性肝炎CHB/肝硬化LC）無(wú)顯著差異，此外HBV-DNA和ALT含量相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，本研究組間具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1　兩組基本資料

2.2兩組療效、耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)情況：與單一組相比，聯(lián)合組有效率和耐藥發(fā)生率具有顯著差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或＜0.05）。兩組都未出現(xiàn)呼吸道感染、血肌酸激酶升高等不良反應(yīng)。（見(jiàn)表2）

表2　兩組療效、耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)情況

2.3兩組不同時(shí)間點(diǎn)HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、肝功能：隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐漸增加，24周和48周兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），當(dāng)96周時(shí)有顯著差異（P＜0.05）。HBV-DNA和ALT水平隨著時(shí)間延長(zhǎng)降低，24周、48周和96周兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（見(jiàn)表3）

表3　兩組不同時(shí)間點(diǎn)HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、肝功能

3　討論

HBV感染呈全球分布，與肝硬化、肝癌的發(fā)展密切相關(guān)，是世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球60多億人口中曾被HBV感染的達(dá)到20億，其中慢性感染者約有3.5億，主要分布于亞、非和拉丁美洲等經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)[3]。中國(guó)2006年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示人群HBsAg攜帶率約為7.18％，免疫接種計(jì)劃使HBV感染者大大減少，目前估算我國(guó)慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人。

目前，抗病毒治療是慢性乙型肝炎綜合治療中最重要的治療措施。抗HBV藥物主要有干擾素（IFN）和核苷（酸）類(lèi)似物（NA），IFN包括IFN α和聚乙二醇IFN（PEG IFN α），NA包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）。干擾素-a是最早被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市用于治療慢性乙肝的抗病毒藥物。LAM是一種合成的二脫氧胞嘧啶核苷類(lèi)藥物，于1998年被應(yīng)用于治療中國(guó)慢乙肝。LDT是一種合成的胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物，具有抑制乙型肝病毒脫氧核苷酸核糖聚合酶活性，此外無(wú)遺傳毒性、致癌性和生殖毒性，但可導(dǎo)致肌酸激酶（CK）升高[4]。ADV是新一代核苷酸類(lèi)似物，活性成分阿德福韋的前體藥物，在體內(nèi)代謝為阿德福韋而發(fā)揮抗HBV作用，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、腹痛、血磷升高及肌酐和尿素氮升高[5]。雖然治療手段取得了重大突破，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了較多的挑戰(zhàn)，如藥物選擇、優(yōu)化治療、耐藥管理、復(fù)發(fā)問(wèn)題等等。優(yōu)化治療是治療慢性乙型肝炎的實(shí)施策略，而聯(lián)合治療是實(shí)施優(yōu)化治療的核心方法[6]。兩類(lèi)抗病毒藥物各有局限性，這些局限性由藥物本身的抗病毒特點(diǎn)決定，可能與單一用藥有關(guān)，因此許多學(xué)者在現(xiàn)有的條件下考慮采用聯(lián)合抗病毒治療控制慢性HBV感染[7]。

本研究選取來(lái)本院就診的98例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，對(duì)比LDT初始單用及聯(lián)用ADV對(duì)CHB抗病毒效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與單一組相比，聯(lián)合組有效率和耐藥發(fā)生率具有顯著差異。兩組都未出現(xiàn)呼吸道感染、血肌酸激酶升高等不良反應(yīng)。此外，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率逐漸增加，24周和48周兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)96周時(shí)有顯著差異。而HBV-DNA和ALT水平隨著時(shí)間延長(zhǎng)降低，24周、48周和96周兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒可有效延緩或避免耐藥發(fā)生，同時(shí)發(fā)揮二者的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，提高臨床治療效果。

[1]Roberts H，Kruszon-Moran D，Ly K N，et al.Prevalence of chronic hepatitis B virus（HBV）infection in U.S.households∶National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES），1988-2012[J].Hepatology，2016，63（2）：388-397.

[2]申婷，游晶，范晶華，等.慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014（3）：339-341.

[3]Saikia A，Bose M，Barman N N，et al.Molecular epidemiology of HBV infection in chronic hepatitis B virus infected patients in northeast India[J].J Med Virol，2015，87（9）：1539-1548.

[4]黃建偉，秦愛(ài)蘭，徐天敏.替比夫定單用與聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周療效觀察[J].肝臟，2013（4）：231-233.

[5]靳艷艷.初治單用阿德福韋酯與拉米夫定治療慢性乙型肝炎應(yīng)答不佳時(shí)加用阿德福韋酯的療效比較[D].安徽醫(yī)科大學(xué)，2012.

[6]姚娜，汪春付，于卓然，等.替比夫定單用及其聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的臨床觀察[J].中華肝臟病雜志，2015，23（4）：250-253.

[7]潘家超.替諾福韋酯與替比夫定路線圖療法治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝臨床療效觀察[D].山東大學(xué)，2014.

The comparative study between Telbivudine orders and in combination with adefovir ester in antiviral

He Xiaoshan1Zhu Huichao2Zhang Liangsheng1（1.Department of infectious diseases，Meizhou People's Hospital，Guangdong，514031；2.Department of laboratory，Meizhou People's Hospital，Guangdong 514031）

Objective：To telbivudine（LDT）initial alone and combined with adefovirdipivoxil（ADV）antiviral therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B（CHB）long-term efficacy and safety of treatment were retrospectively studied.Methods：98 cases of HBeAg positive chronic hepatitis B patients collected from March 2010 to March 2015 were randomly divided into a single group（LDT，50 cases）and combined group（LDT plus ADV，48 cases）.Initial single use group was given LDT 600mg/times/day，the initial combination group at the above dose combined with ADV 10 mg/times/day.After oral administration of 96 weeks as a course of two groups of curative effect，incidence of resistance，adverse reactions observed and detected in different time 24 weeks，48 weeks and 96 weeks at different time points of HBV serological markers，HBV DNA quantification，liver function，renal function，muscle enzymes.Results：compared with a single group，there were significant differences in the efficiency and drug resistance rates of the combined group（P<0.01 or P< 0.05）.The two groups did not appear respiratory infection，blood creatine kinase or higher adverse reactions.In addition，with the treatment time prolonged，the two groups HBeAg negative conversion rate gradually increased，24 weeks and 48 weeks，there was no significant difference between the two groups（P>0.05），when 96 weeks，there were significant differences（P<0.01）.The HBV-DNA and ALT levels decreased with time，and the difference was statistically significant between 24 weeks，48 weeks and 96 weeks（P< 0.01）.Conclusion：Telbivudine and adefovirdipivoxil ester antiviral can delay or avoid the resistance，and at the same time play the characteristics and advantages of the two，improve the clinical treatment effect.

Telbivudine Adefovirdipivoxil HBeAg positive chronic hepatitis B virus Antiviral

R 512.6+2

B

1672-8351（2016）11-0012-03