甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效對比分析

陳敏　謝乃強　伍華（肇慶市第一人民醫(yī)院肇慶526000）

·實驗研究·

甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效對比分析

陳敏謝乃強伍華（肇慶市第一人民醫(yī)院肇慶526000）

目的：評價甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效、安全性，總結(jié)治療經(jīng)驗。方法：以2014年1月～2016年1月，醫(yī)院門診收治的甲亢患者作為研究對象，共入選對象100例，根據(jù)入院順序，隨機對照分組，甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組各入選對象50例，分別給予組名相同藥物治療，標準方案，用藥6個月，評價療效，統(tǒng)計對比不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：甲巰咪唑組退出2例，丙硫氧嘧啶組退出2例；甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組第1、2、3、6個月后，甲狀腺功能恢復(fù)率分別為46.0％、60.0％、66.0％、70.0％，44.0％、50.0％、64.0％、60.0％，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；6個月后，甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組甲狀腺功能FT3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；甲巰咪唑組肝損傷發(fā)生率、不良反應(yīng)合計例次率低于丙硫氧嘧啶組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢對甲狀腺功能恢復(fù)效果無明顯差異，但前者不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

甲狀腺功能亢進 甲巰咪唑 丙硫氧嘧啶

甲狀腺功能亢進，簡稱甲亢，是一組內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，最常見的為彌漫性病毒性甲狀腺囊腫伴甲狀腺功能亢進病（Graves），我國甲亢發(fā)病率約為3％，遠高于歐美發(fā)達國家，女性發(fā)病率是男性的2～3倍，發(fā)病率約為4.1％[1]。藥物是治療甲亢的首選方法，作用可逆，不會造成永久性甲減，是唯一不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的治療方法，硫脲類、咪唑類是治療甲亢的兩類主要藥物，甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶是其中的典型[2]。大量報道顯示，甲巰咪唑療效是丙硫氧嘧啶的10倍，但是在臨床治療過程中，用藥不僅僅需要追求治療效果，還要考慮起效速度、藥物毒副作用[3～6]。本次研究試評價甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效、安全性，總結(jié)治療經(jīng)驗。

1　資料及方法

1.1一般資料：以2014年1月～2016年1月，醫(yī)院門診收治的甲亢患者作為研究對象。納入標準：①18～75歲，臨床確診[7]；②無嚴重的其他器質(zhì)性疾病；③無嚴重的甲亢并發(fā)癥，如嚴重的心律失常；④未服用糖皮質(zhì)激素等可能影響治療藥物；⑤無藥物禁忌癥；⑥知情同意。排除標準：①妊娠合并甲亢等特殊類型甲亢；②合并其他類型嚴重的器質(zhì)性疾病，高度致死性疾病，如惡性腫瘤、心力衰竭；③合并嚴重的肝病，如病毒性肝炎、免疫性肝病、各種原因?qū)е碌母斡不?；④治療?個月服用過可能影響研究藥物，復(fù)診者，或停用藥物3個月者；⑤合并可能導(dǎo)致ANCA陽性疾??；⑥有甲狀腺毒癥心臟病、心血管疾病病史；⑦肝脾腫大；⑧甲狀腺彩超、同位素掃描，甲狀腺腫瘤患者，多發(fā)結(jié)節(jié)，甲狀腺炎，合并藥物無法控制的感染，獲得性結(jié)核病；⑨近期使用免疫抑制劑；⑩無法獲得隨訪。退出標準：①違反科學研究實驗原則；②采用其他藥物治療，如中藥；③依從性差；④采用放射性碘療法；⑤未獲得隨訪；⑥醫(yī)師要求終止研究。共入選對象100例，其中男性21例、女性79例，年齡18～73歲、平均年齡（34.4± 11.2）歲、復(fù)發(fā)者25例。診斷為Grave病88例、結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫12例。病程7個月～7年，平均病程（3.4±1.2）年。單純因體檢檢出甲亢67例，甲狀腺腫大21例、失眠困倦14例、盜汗怕熱22例、食欲旺盛14例、形體消瘦14例、心悸11例、肌肉麻痹10例、肢體近端肌肉萎縮6例，多在夜晚出現(xiàn)癥狀16例。根據(jù)入院順序，隨機對照分組，甲硫咪唑組、丙硫氧嘧啶組各入選對象50例，兩組年齡、性別、病程、病種、癥狀表現(xiàn)、初發(fā)或復(fù)發(fā)等臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2方法：甲巰咪唑組：初始劑量30mg/d，癥狀改善或減輕后，或出現(xiàn)不良反應(yīng)后，減量，直至5～10mg/d，維持用藥，復(fù)查肝腎功能、甲狀腺功能，決定是否繼續(xù)治療。丙硫氧嘧啶組：初始劑量300mg/d，視癥狀改善情況、耐受情況，逐漸減量，直至50～100mg/d，維持用藥。只要用藥3個月，每隔4周復(fù)查1次TT4、TT3、FT4、FT3和FSH等指標，復(fù)查肝功能，分析是否存在肝損傷。部分患者還結(jié)合血清抗體、血常規(guī)檢查、全身性檢查等分析是否存在不良反應(yīng)。常規(guī)醫(yī)囑，避免勞累，禁止高糖飲食，做好飲食管理，盡量避免輸液治療，禁煙酒，避免出現(xiàn)心理狀態(tài)大起大落，做好防范保暖。

1.3觀察指標：第1、2、3、6個月后，甲狀腺功能恢復(fù)率、不良反應(yīng)發(fā)生例。治療6個月后，甲狀腺功能水平。

1.4判定標準：藥源性肝損傷，排除病毒性肝炎等原發(fā)肝病，ALT、ALP或TBIL至少1項升高至正常值上限2倍以上。

1.5統(tǒng)計學方法：以WPS xls數(shù)據(jù)表錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS18.0軟件進行數(shù)學處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）描述，采用柯爾莫哥羅夫-斯米爾諾夫（Kolmogorov-Sminmov）檢驗法進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布組間比較采用t檢驗或方差分析，若不服從正態(tài)分布采用非參數(shù)統(tǒng)計Mann-Whitney U秩和檢驗，計數(shù)資料以數(shù)（n）或率（％）描述，組間比較采用X2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1甲亢治療效果：甲巰咪唑組退出2例，丙硫氧嘧啶組退出2例。甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組第1、2、3、6個月后，甲狀腺功能恢復(fù)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組第1、2、3、6個月后甲狀腺功能恢復(fù)率對比[n（％）]

6個月后，甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組甲狀腺功能FT3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2　甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組6個月后甲狀腺功能對比（±s）

表2　甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組6個月后甲狀腺功能對比（±s）

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2.2不良反應(yīng)：甲巰咪唑組，出現(xiàn)肝損傷4例、粒細胞缺乏1例，合計5例，丙硫氧嘧啶組出現(xiàn)肝損傷11例，粒細胞缺乏1例，皮膚不良反應(yīng)3例，合計15例。甲巰咪唑組肝損傷發(fā)生率、不良反應(yīng)合計例次率低于丙硫氧嘧啶組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3　討論

甲亢的具體發(fā)病機制并不清楚，以甲狀腺激素水平上升為直接病機，表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，藥物治療的主要目的在于拮抗甲狀腺激素分泌，從而起到減毒作用[8]。丙硫氧嘧啶相比普通的藥物，還可同時抑制外周T3生存，甲巰咪唑也具有獨特的作用機制，可改善抑制性T細胞功能。單純從不同時間段甲狀腺功能恢復(fù)情況，6個月有甲狀腺功能指標來看，甲巰咪唑組、丙硫氧嘧啶組第1、2、3、6個月后，甲狀腺功能恢復(fù)率分別為46.0％、60.0％、66.0％、70.0％，44.0％、50.0％、64.0％、60.0％，6個月后，兩組甲狀腺功能FT3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示兩組藥物都不能治療所有的甲亢，在恢復(fù)正常甲狀腺功能方面兩者并無顯著差異。藥理學研究證實甲巰咪唑療效更好，本次研究為長程研究，甲巰咪唑盡管吸收更迅速，達峰時間、平臺期、半衰期等指標更有優(yōu)勢，在甲狀腺內(nèi)的聚合作用更強，一項系統(tǒng)性評價顯示，甲巰咪唑在4～12周內(nèi)甲亢緩解率高于丙硫氧嘧啶[9]，但這種優(yōu)勢并不能增進遠期療效，對急性發(fā)作、有明顯癥狀者，采用甲巰咪唑可能使患者獲益，更快控制癥狀，但從遠期來看，丙硫氧嘧啶也可滿足需要[10]。前文系統(tǒng)評價也證實，對于12周、2年內(nèi)用藥者，兩種藥物緩解率差異不顯著（P＞0.05），兩者藥物長期服用都能有效控制甲狀腺激素水平上升，達到減毒目的。需注意的是，仍有部分患者甲狀腺功能未明顯恢復(fù)，具體原因并不清楚，可能與持續(xù)性的甲狀腺腫有關(guān)，此類患者有必要考慮手術(shù)治療，切除甲狀腺結(jié)節(jié)。此外，中藥在治療甲亢方面也有一定的作用，一項Meta分析中藥治療甲亢可提高緩解率[10]。

兩種藥物都會引起不良反應(yīng)，主要包括肝損害、粒細胞減少、皮膚反應(yīng)、甲減等。本次研究中，甲巰咪唑肝損害、不良反應(yīng)合計發(fā)生率低于丙硫氧嘧啶，與其他研究類似。一項系統(tǒng)性回顧性研究也證實，甲巰咪唑不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。有報道顯示，兩者可能導(dǎo)致激素改變，兩類藥物可能存在未知的不良反應(yīng)，考慮到患者需長時間使用，需做好隨訪。肝損害等不良反應(yīng)并非不可預(yù)防，丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑?qū)Ω闻K的損傷機制不盡相同，據(jù)推測丙硫氧嘧啶引起的肝損傷可能與藥物活性代謝產(chǎn)物有關(guān)，甲巰咪唑引起肝損傷機制并不清楚，可能與甲狀腺功能波動有關(guān)[12]。此外，還需注意的是，甲巰咪唑降甲狀腺功能更迅速，平臺期長，易誘發(fā)甲減，需做好用藥管理，特別注意控制用藥劑量[13]。對于出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的，有必要入院進行監(jiān)護[14]。對于特殊類型，如合并肝臟原發(fā)病，有必要進行藥學監(jiān)護，制定個體化用藥管理策略[15]。近年來，甲巰咪唑的藥劑類型有了很大的改善，新的劑型不斷出現(xiàn)，一定程度上降低了不良反應(yīng)發(fā)生風險，采用植入泵應(yīng)用甲巰咪唑越來越受到重視，今后有望成為甲亢用藥新方法[16]。

綜上所述：甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢對甲狀腺功能恢復(fù)效果無明顯差異，但前者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，使用甲巰咪唑并不能增進遠期療效。需做好合理用藥管理，對有明顯癥狀對起效速度有要求者，可選擇甲巰咪唑，以快速控制癥狀，對有肝臟原發(fā)病者，也宜選擇甲巰咪唑，若肝功能良好、對起效速度無明顯要求，也可選擇丙硫氧嘧啶。

[1]張木勵.甲狀腺疾病診療學[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2006：56.

[2]國家藥典委員會.中國藥典2010年版二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄204-206.

[3]勞丹華，葉學和，黃慶娟，等.甲狀腺功能亢進癥并周期性麻痹的臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2012，20（4）：459-461.

[4]劉霞.甲狀腺功能亢進癥的藥物應(yīng)用分析[J].醫(yī)學信息（上旬刊），2011，24（15）：5123-5124.

[5]張晶.他巴唑（MMI）與丙基硫氧嘧啶（PTU）治療甲亢的比較和選擇[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（15）：56-57.

[6]陸新虹，胡欣，莫子韶，等.不同抗甲狀腺藥物系統(tǒng)治療Graves病的對比觀察[J].廣東醫(yī)學，2013，34（8）：1272-1274.

[7]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會《中國甲狀腺疾病診療指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診療指南——甲狀腺功能亢進癥[J].中華內(nèi)科雜志，2008，46（1）：876-882.

[8]劉超，蔣琳．抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)的再認識[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（6）：529-532.

[9]莫雪君.甲巰咪唑與丙基硫氧嘧啶對比治療甲狀腺功能亢進癥的系統(tǒng)評價[D].廣西醫(yī)科大學，2014：1-3.

[10]羅仙鶴，陳清，易宗畢.中藥治療甲狀腺功能亢進癥的Meta分析[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2014，27（2）：146-148.

[11]魏安華，周道年，李娟，等.甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢安全性回顧性分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2015，35（15）：1417-1418.

[12]方國戰(zhàn).抗甲狀腺藥物在甲亢肝損害中的應(yīng)用[J].內(nèi)科，2013，8（6）：67-68.

[13]朱櫻，閻敏，尹桃.1例嚴重抗甲亢藥致肝損傷患者的藥學監(jiān)護[J].藥物流行病學雜志，2014，23（5）：321-322.

[14]湯智慧，朱曼，郭代紅，等.內(nèi)分泌病區(qū)因藥物不良反應(yīng)入院的主動監(jiān)測研究[J].中國藥學雜志，2015，50（12）：1066-1067.

[15]徐崢，蔡倩，路敏，等.甲巰咪唑致肝損傷的特點、機制及防治研究進展[J].中國藥房，2014，25（8）：763-766.

[16]馬磊.滲透泵給藥系統(tǒng)的研究進展[J].中國藥科大學學報，2014，45（6）：726－730.

Comparative analysis of clinical efficacy of methimazole and propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism

Chen Min Xie Naiqiang Wu Hua（The first people's Hospital of Zhaoqing City，526000）

Objective：Test evaluation of thiamazole and propylthiouracil treatment of hyperthyroidism clinical curative effect，safety，summed up the experience in the treatment.Methods：In January 2014 to 2016 January，hyperthyroidism patients in the outpatient department of our hospital as the research object，a total of selected objects in 100 cases，according to the order of admission were randomly divided into two groups，thiamazole and propylthiouracil group all selected objects 50 cases，were treated group were treated with the same drug，standard solutions，6 months of treatment，curative effect evaluation，statistical comparison of adverse reactions. Results：Thiamazole group exit in 2 cases and propylthiouracil group exit in 2 cases;a sparse imidazole group，propylene propylthiouracil group 1，2，3，6 months later，thyroid function recovery rate was 46.0％，60.0％and 66.0％，70.0％，44.0％，50.0％，64.0％，60.0％，the difference was not statistically significant（P>0.05）;After 6 months，a sparse imidazole group，propylthiouracil group，the thyroid function of FT3，F(xiàn)T4 and TSH levels were no statistical significance（P>0.05）;A sparse imidazole groups of liver injury rate，adverse reactions together with a rate lower than the MTU group，the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion：Thiamazole and propylthiouracil treatment of hyperthyroidism on thyroid function recovery effect had no significant difference，but the former adverse reactions occur at a lower rate.

Hyperthyroidism Thiamazole Propylthiouracil

R 581.1

B

1672-8351（2016）11-0006-02