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    3.5%利多卡因眼用凝膠的研究進(jìn)展

    2016-11-21 22:29:31林通龔嵐
    上海醫(yī)藥 2016年21期
    關(guān)鍵詞:麻醉藥利多卡因

    林通+龔嵐

    摘 要 局部麻醉藥在眼科的各類操作和手術(shù)中應(yīng)用廣泛,目前臨床上使用的主要是表面麻醉藥滴眼液。3.5%利多卡因眼用凝膠是眼科表面麻醉用新品,與表面麻醉藥滴眼液相比,具有麻醉效果更好、有效麻醉作用時(shí)間更長(zhǎng)、術(shù)中重復(fù)給藥次數(shù)減少、角膜上皮毒性降低并能保護(hù)眼表等特性。本文介紹3.5%利多卡因眼用凝膠及其藥代動(dòng)力學(xué)、臨床療效和安全性方面的研究進(jìn)展。

    關(guān)鍵詞 利多卡因 眼用凝膠 麻醉藥

    中圖分類號(hào):R988.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2016)21-0006-04

    Research progression in 3.5% lidocaine ophthalmic gel

    LIN Tong, GONG Lan*(Department of Ophthalmology, Eye & ENT Hospital, Fudan University; Key Laboratory of Myopia of State Health Ministry, Shanghai 200031, China)

    ABSTRACT Topical anesthetics play an important role in both ophthalmic procedures and surgeries. Topical anesthetic eye drops are primarily used for ocular anesthesia in the current practice while 3.5% lidocaine ophthalmic gel is a novel ocular anesthesia. Compared with topical anesthesia eye drops, this ophthalmic gel has some advantages, including better anesthetic effect and longer duration, less times for intraoperative repeated administration, lower corneal epithelial toxicity and better ocular surface protection. The history of ophthalmic topical anesthetics is briefly reviewed and the characteristics, pharmacokinetics, clinical efficacy and safely of 3.5% lidocaine ophthalmic gel are also introduced in this article.

    KEY WORDS lidocaine; ophthalmic gel; anesthesia

    局部麻醉在眼科的各類操作和手術(shù)中應(yīng)用廣泛,較全身麻醉或不麻醉更加安全、有效。可卡因是最早用于眼科手術(shù)的局部麻醉藥,之后有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)眼球后注射可卡因能達(dá)到非常好的眼球麻醉效果,進(jìn)而促進(jìn)了一系列新的眼科手術(shù)的發(fā)展。由于可卡因具有強(qiáng)力的血管收縮作用且能快速阻斷感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,一段時(shí)間內(nèi)倍受眼科醫(yī)生的推崇,直至出現(xiàn)一些眼眶內(nèi)注射可卡因?qū)е率?、呼吸抑制和死亡的病例?bào)告后,其在眼科的應(yīng)用才趨減少。20世紀(jì)三四十年代,普魯卡因和利多卡因等相繼被合成,它們因價(jià)格低廉、起效穩(wěn)定,遂逐漸替代可卡因用于眼部麻醉。

    局部麻醉藥的作用機(jī)制是通過可逆性地阻滯鈉離子通道,繼而阻斷角膜、結(jié)膜和鞏膜的痛覺神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。角膜的神經(jīng)末梢位置淺顯,表面只有淚膜和角膜上皮層覆蓋,可被水溶性和脂溶性的分子滲透。結(jié)膜的神經(jīng)由非角化復(fù)層上皮細(xì)胞覆蓋,在pH條件適合時(shí)也很容易被局部麻醉藥滲透。

    1 利多卡因眼用凝膠

    局部麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有共性,即均由親脂性芳香環(huán)、中間基和親水性氨基三部分構(gòu)成,但可細(xì)分為酯類和酰胺類兩類,酯類有丁卡因、普魯卡因、地卡因等,酰胺類有利多卡因、丙胺卡因等。局部麻醉藥滴眼液使用方便、安全,并能快速產(chǎn)生眼部麻醉效果,特別是用于角膜麻醉時(shí)。但局部麻醉藥滴眼液也存在一些不足,如單次用藥后不足以徹底麻醉結(jié)膜和鞏膜、對(duì)角膜上皮有潛在毒性并對(duì)眼表有刺激性、在手術(shù)過程中可能需要多次用藥以維持足夠時(shí)間的麻醉效果,在進(jìn)行內(nèi)眼手術(shù)時(shí)往往還需聯(lián)合眼前房注射利多卡因。

    局部麻醉藥凝膠已在泌尿、耳鼻喉和口腔等科應(yīng)用多年,如用于前列腺活組織檢查術(shù)[1]、下頜骨修復(fù)術(shù)[2]等。由于這些黏膜部位有大量尿液、唾液或其他分泌液流動(dòng),會(huì)稀釋、沖刷水樣麻醉藥,減弱麻醉效果,而凝膠具有黏性,與黏膜的接觸時(shí)間較長(zhǎng),故更適合這些黏膜部位的麻醉。同樣,眼表存在淚膜,淚液的更新也會(huì)稀釋局部麻醉藥滴眼液的麻醉效果,眼科手術(shù)中的沖洗亦會(huì)造成麻醉藥的稀釋。

    在過去的10年里,有關(guān)局部麻醉藥凝膠的研究越來越多,特別是利多卡因眼用凝膠在眼科手術(shù)中的應(yīng)用研究[3-5]。有研究報(bào)告,與局部麻醉藥滴眼液相比,在白內(nèi)障手術(shù)中使用2%利多卡因眼用凝膠的麻醉效果更強(qiáng)、更長(zhǎng)效[3,5]。另外,20世紀(jì)70年代開始有研究發(fā)現(xiàn),利多卡因還具有抗菌作用,有助于預(yù)防手術(shù)部位的感染。Parr等[6]的研究顯示,使用利多卡因進(jìn)行麻醉可抑制手術(shù)部位的細(xì)菌生長(zhǎng),包括糞腸球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等,且這種抗菌效應(yīng)呈劑量依賴性。

    隨著眼科手術(shù)的普及,特別是玻璃體和眼底手術(shù)的普及,眼科醫(yī)生迫切需要有更安全、更長(zhǎng)效的局部麻醉藥眼用制劑。2008年10月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了3.5%利多卡因眼用凝膠,商品名為Akten。Akten不含防腐劑,pH中性,輔料中含有羥丙甲纖維素。羥丙甲纖維素可溶于水,形成具有一定黏性的溶液,其性質(zhì)與淚液中的黏彈性物質(zhì)(主要是黏蛋白)相近,能通過附著于眼球表面而模擬黏蛋白的作用,從而改善眼部黏蛋白減少的狀態(tài),并增加利多卡因在眼球的存留時(shí)間。因此,與傳統(tǒng)局部麻醉藥滴眼液相比,Akten的角膜毒性減輕。此外,因是凝膠制劑,Akten用藥后很少進(jìn)入鼻淚道系統(tǒng),藥物的全身吸收更少。

    與非眼用的2%利多卡因凝膠相比,Akten的黏稠度降低了50%,這讓其除能保護(hù)眼表外,也易于清洗,防止細(xì)菌在凝膠表面繁殖。黏稠度降低還使得Akten的介質(zhì)均勻,用藥后不會(huì)影響對(duì)眼前房和眼底的觀察,而此在內(nèi)眼手術(shù)中是非常重要的。

    2 藥代動(dòng)力學(xué)

    有關(guān)利多卡因眼用凝膠的眼部藥代動(dòng)力學(xué)的研究較少。劉冰等[7]將新西蘭兔分為兩組后分別對(duì)兔眼給予15 μl的3.5%利多卡因眼用凝膠受試制劑和參比制劑Akten,然后應(yīng)用液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)檢測(cè)兔眼房水中的利多卡因濃度。結(jié)果顯示,單次給予新西蘭兔眼15 μl的受試制劑和參比制劑后,兔眼房水中的利多卡因峰濃度分別為(10 193±4 535)和(11 046±2 734) ng/ml,半衰期分別為2.6和1.9 h,達(dá)到藥物峰濃度的時(shí)間均為0.3 h。對(duì)兔眼給予受試制劑,發(fā)現(xiàn)在兔眼房水中的利多卡因濃度較高,且5 min后即可測(cè)得,8 h后仍可檢測(cè)得到,表明受試制劑能在眼表被迅速吸收,同時(shí)有較好的眼表穿透性,能長(zhǎng)時(shí)間存留,適用于眼科手術(shù)的表面麻醉。

    在劉冰等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究[8]中,他們先給予新西蘭兔眼15 μl的3.5%利多卡因眼用凝膠,然后檢測(cè)兔角膜、結(jié)膜、淚液、眼房水和血清等中的利多卡因濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兔眼內(nèi)的利多卡因峰濃度為(11 046±2 734)ng/ml,遠(yuǎn)高于血清中的利多卡因峰濃度(160.3±61.0)ng/ml,且見兔角膜、結(jié)膜和眼房水中的利多卡因半衰期均長(zhǎng)于淚液和血清中的利多卡因半衰期。

    3 臨床研究

    Busbee等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)利多卡因眼用凝膠的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn),共納入209例患者,分別給予安慰劑和1.5%、2.5%、3.5%利多卡因眼用凝膠,并使用0.3 mm鑷子夾持結(jié)膜法來評(píng)估藥物的麻醉效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),3.5%利多卡因眼用凝膠即Akten組在5 min內(nèi)達(dá)到麻醉效果的患者比例為92%,略高于1.5%利多卡因眼用凝膠組的88%和2.5%利多卡因眼用凝膠組的89%,且Akten組87%的患者在1 min后就已出現(xiàn)了麻醉效果。該研究還顯示,利多卡因眼用凝膠的有效麻醉持續(xù)時(shí)間與藥物濃度相關(guān),Akten組的平均有效麻醉持續(xù)時(shí)間為13.4 min,長(zhǎng)于1.5%利多卡因眼用凝膠組的10.2 min和2.5%利多卡因眼用凝膠組的11.7 min。Akten的麻醉起效時(shí)間為20 ~ 60 s,中位數(shù)為40 s。該研究證實(shí)了利多卡因眼用凝膠的麻醉效果,是美國(guó)FDA批準(zhǔn)Akten的主要依據(jù)。

    Sinha等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn),比較了2%利多卡因眼用凝膠和0.5%丙美卡因滴眼液在兒童斜視手術(shù)中的麻醉效果,結(jié)果顯示2%利多卡因眼用凝膠組在術(shù)中和術(shù)后需要使用鎮(zhèn)痛藥的患者比例明顯低于0.5%丙美卡因滴眼液組,且2%利多卡因眼用凝膠組的術(shù)后惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率也明顯低于0.5%丙美卡因滴眼液組。

    Lam等[11]評(píng)估了2%利多卡因眼用凝膠在激光輔助的原位角膜磨鑲術(shù)(laser-assisted in situ keratomileusis)中的麻醉效果,結(jié)果顯示在制造角膜上皮瓣和激光切削過程中,與0.5%丙美卡因滴眼液組相比,2%利多卡因眼用凝膠組患者的痛覺評(píng)分明顯更低,需要額外用藥的次數(shù)更少,配合程度也更好。

    此外,還有一些研究評(píng)估了利多卡因眼用凝膠在白內(nèi)障、青光眼和玻璃體等眼科手術(shù)中的麻醉效果,結(jié)果均顯示3.5%利多卡因眼用凝膠的麻醉效果優(yōu)于或不低于局部麻醉藥滴眼液,且有效麻醉持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),患者的術(shù)中和術(shù)后疼痛程度更低、滿意度更高。利多卡因眼用凝膠的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)術(shù)后角膜上皮的破壞程度較低,可減少患者對(duì)人工淚液等潤(rùn)眼劑的使用。

    4 安全性

    在對(duì)Akten進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,1.5%和2.5%利多卡因眼用凝膠組未出現(xiàn)不良事件,而Akten組的不良事件發(fā)生率為6%。角膜染色是Akten的最常見不良事件(發(fā)生率6%),但可在術(shù)后24 h內(nèi)恢復(fù)正常。Akten的其他不良事件包括結(jié)膜充血(6%)和結(jié)膜出血(3%)。Akten在臨床試驗(yàn)中未致出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

    另外,有研究發(fā)現(xiàn),利多卡因會(huì)引起體外培養(yǎng)的角膜基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和細(xì)胞膜通透性改變,如包漿空泡形成、細(xì)胞皺縮等凋亡變化,且這種促凋亡效應(yīng)與利多卡因呈時(shí)間和劑量依賴性[12-13],提示利多卡因?qū)悄せ|(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有潛在毒性,但此毒性需在利多卡因的濃度超過一定數(shù)值后才會(huì)出現(xiàn),具體機(jī)制目前尚不清楚。需予指出的是,不僅利多卡因?qū)悄び袧撛诙拘裕渌植柯樽硭幦绫揽ㄒ虻纫泊嬖诮悄ざ拘?,至于不同局部麻醉藥間角膜毒性的大小,還有待進(jìn)一步的研究。

    對(duì)妊娠大鼠模型皮下注射50 mg/kg的利多卡因,未發(fā)現(xiàn)有胎兒損害相關(guān)證據(jù)[14],而該劑量是人用劑量的800倍,但目前尚未在妊娠女性中進(jìn)行過安全性試驗(yàn)。另外,有研究報(bào)告,在使用2%利多卡因眼用凝膠的哺乳期女性的乳汁中發(fā)現(xiàn)有利多卡因[15],因此對(duì)哺乳期女性需謹(jǐn)慎使用利多卡因眼用凝膠。

    5 結(jié)語(yǔ)

    與局部麻醉藥滴眼液相比,3.5%利多卡因眼用凝膠由于具有黏性、不含防腐劑等特點(diǎn),可延長(zhǎng)藥物與眼表的接觸時(shí)間,改善麻醉效果,降低角膜毒性,用于眼科操作和手術(shù)麻醉安全、有效。此外,利多卡因還具有抗菌作用,可減少眼科手術(shù)的感染幾率。隨著眼科手術(shù)、特別是內(nèi)眼手術(shù)的普及,3.5%利多卡因眼用凝膠會(huì)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

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