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    VEGF在多囊腎發(fā)生發(fā)展中的水平變化及機制探討

    2016-11-19 13:57:57陳靜朱鴻鵬涂曉文
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2016年5期
    關(guān)鍵詞:多囊腎血管內(nèi)皮生長因子機制

    陳靜 朱鴻鵬 涂曉文

    [摘 要] 目的:探討血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在多囊腎(Polycystic kidney disease,PKD)發(fā)生發(fā)展中的水平變化及機制,為PKD的臨床治療提供新的思路。方法:以我院2012年8月—2015年8月收治的118例PKD患者為研究對象,納入觀察組,并按照其腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)狀態(tài),將GFR≥25 mL/min患者納入高濾過率組,將GFR<25 mL/min患者納入低濾過率組,此外,選取同期50例腎透明細胞癌患者,納入對照組。比較觀察組患者腎壁組織、對照組患者癌旁正常腎組織VEGF表達水平,并分析VEGF與觀察組患者GFR的關(guān)系。結(jié)果:觀察組VEGF表達等級高于對照組,其VEGF陽性率為83.05%,亦高于對照組的54.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高濾過組VEGF表達等級高于對照組,其VEGF陽性率為97.96%,亦高于對照組的72.46%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:VEGF在PKD的發(fā)生過程中扮演了重要角色,隨著腎纖維化嚴重程度的逐漸增加,PKD腎臟組織VEGF表達逐漸下降,PKD早期實施VEGF抑制治療、PKD中晚期實施VEGF補充治療有望成為改善PKD患者預(yù)后質(zhì)量的新途徑。

    [關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長因子;多囊腎;腎小球濾過率;機制

    中圖分類號:R692 文獻標識碼:B 文章編號:2095-5200(2016)05-020-03

    DOI:10.11876/mimt201605008

    多囊腎(Polycystic kidney disease,PKD)是一種常染色體遺傳病,患者以腎臟皮質(zhì)及髓質(zhì)出現(xiàn)大量囊腫為主要病理生理改變,囊腫對腎組織的持續(xù)擠壓可導(dǎo)致腎實質(zhì)損害,并引發(fā)血尿、蛋白尿等臨床癥狀,部分患者可因毒素積累發(fā)生尿毒癥,生存質(zhì)量受到嚴重威脅[1]。目前臨床對PKD的發(fā)病機制尚無明確闡釋,多數(shù)學(xué)者認為,囊腫襯里上皮細胞過度增殖、囊腫周圍新生血管生成是導(dǎo)致PKD發(fā)生發(fā)展的主要原因[2]。研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可參與小鼠PKD模型新生血管生成環(huán)節(jié),導(dǎo)致囊腫增多、增大及腎臟組織纖維化[3],但關(guān)于VEGF在PKD患者發(fā)病機制中作用研究較為缺乏。本研究探討VEGF在PKD發(fā)生發(fā)展中的水平變化及機制,希望為PKD發(fā)病機制及治療方案的指導(dǎo)提供新的思路。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    以我院2012年8月—2015年8月收治的118例PKD患者為研究對象,均接受去頂減壓術(shù)治療,并經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診PKD[4],排除合并腎臟嚴重感染、自發(fā)性出血、難治性高熱、惡性腫瘤者,納入觀察組,并按照其腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)狀態(tài),將GFR≥25 mL/min患者納入高濾過率組,將GFR<25 mL/min患者納入低濾過率組[5],此外,選取同期50例腎透明細胞癌患者,均經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查明確診斷且癌旁組織為正常腎組織,納入對照組。觀察組男79例,女39例,年齡32~51歲,平均年齡(40.85±5.42)歲;對照組男33例,女17例,年齡30~55歲,平均(41.07±6.38)歲。兩組患者性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

    1.2 研究方法

    1.2.1 標本取材 觀察組標本取自于術(shù)中新鮮多囊腎壁組織,對照組標本取自術(shù)中癌旁組織,標本自腎透明細胞癌邊緣≥5 cm且病理組織學(xué)檢查未見癌細胞。標本取出體內(nèi)后立即以10%中性福爾馬林固定,行乙醇和二甲苯脫水、透明,石蠟包埋,保存待測。

    1.2.2 檢測方法 使用免疫組化染色法檢測待測標本VEGF表達情況,檢測方法[6]:實施切片脫蠟、水化,以PBS沖洗后行抗原修復(fù),而后置于3% H2O2去離子水中,室溫孵育10 min,PBS沖洗并滴加適當比例稀釋后一抗,置于恒溫孵育箱內(nèi),37℃孵育1 h;PBS沖洗并滴加二抗,置于恒溫孵育箱內(nèi),37℃孵育30 min。最后實施DAB顯色、蘇木素復(fù)染、梯度酒精脫水、二甲苯透明、樹膠封片,以PBS代替一抗為陰性對照,實施結(jié)果判定。

    1.2.3 結(jié)果判定 于光學(xué)顯微鏡(×400)下,采用半定量5分評分法,選取10個不重疊的視野,根據(jù)VEGF在標本內(nèi)染色強弱深度及染色范圍進行結(jié)果判定,判定標準[7]:染色強度:0分:無著色;1分:淺著色,視野內(nèi)可見棕黃色片狀染色;2分:深著色,視野內(nèi)可見棕黃色大顆?;蜃睾谏旧?;染色范圍:1分:棕黃色染色范圍≤25%;2分:棕黃色染色范圍25%~50%;3分:棕黃色染色范圍50%~75%;4分:棕黃色染色范圍≥75%。以染色強度及染色范圍評分之和為分級標準,總分<2分為(﹣),2分≤總分<3分為(+),3分≤總分<4分為(++),總分≥4分為(+++),其中(﹣)、(+)為低表達(陰性),(++)、(+++)為高表達(陽性)。

    1.3 分析方法

    比較VEGF在PKD腎臟組織、正常腎組織中表達情況,總結(jié)VEGF在PKD發(fā)生過程中發(fā)揮的作用,并比較VEGF在不同腎功能的PKD腎臟組織中表達情況,探討VEGF在PKD發(fā)展過程中扮演的角色。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進行分析,計數(shù)資料以(n/%)表示,并采用χ2檢驗,等級資料采用秩和檢驗,計量資料以(x±s)表示,滿足方差齊性則采用獨立樣本t檢驗,若方差不齊,則采用校正t檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 PKD腎臟組織、正常腎組織中VEGF表達情況

    觀察組VEGF陽性率為83.05%,亦高于對照組的54.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    2.2 不同腎功能PKD腎臟組織中VEGF表達情況

    觀察組118例患者中,49例患者GFR≥25 mL/min,納入高濾過組,其余69例患者GFR<25 mL/min,納入低濾過組。高濾過組VEGF表達等級高于對照組,其VEGF陽性率為97.96%,亦高于對照組的72.46%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    3 討論

    PKD是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的單基因遺傳性疾病,約有接近80%的患者在77歲前可進展至終末期腎病甚至死亡,對社會及家庭造成了沉重負擔[8]。由于目前醫(yī)學(xué)界對PKD的發(fā)病機制尚未完全明確,仍缺乏特異性治療藥物,臨床治療重點多集中于緩解疼痛、血尿、高血壓等并發(fā)癥,在預(yù)防或延緩PKD進展方面具有一定意義,但無法阻止PKD自然病程的進展[9]。

    終末期腎病的特征為腎臟發(fā)生不可逆性的纖維化,而腎臟纖維化程度與腎臟損傷程度具有較高的一致性[10]。在腎臟纖維化的發(fā)生過程中,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是其必經(jīng)之路及重要機制,當腎臟發(fā)生EMT時,腎小管上皮細胞間緊密連接特性消失,細胞膜粘連受體顯著減少,從而逐漸出現(xiàn)間質(zhì)細胞特征。李林等[11]研究發(fā)現(xiàn),PKD小鼠模型腎臟纖維化過程中,部分成纖維母細胞可能來源于腎小管上皮組織向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化,進一步印證了PKD發(fā)生發(fā)展過程中EMT發(fā)揮的重要作用。此外,Seeger等[12]指出,腎臟囊腫發(fā)展過程與腫瘤發(fā)展相似,亦需要大量氧氣及營養(yǎng)物質(zhì),以保證能量供應(yīng)及發(fā)育活性,故往往伴有微小毛細血管的廣泛生長。

    作為一種促進內(nèi)皮細胞增生、毛細血管生成的關(guān)鍵因子,VEGF具有激活并刺激血管內(nèi)皮細胞、啟動新生血管發(fā)育、調(diào)節(jié)新生血管塑造成形功能,可能在PKD發(fā)生的EMT及血管廣泛生長環(huán)節(jié)扮演了重要角色[13]。本研究結(jié)果示,PKD病變腎臟組織VEGF表達等級及陽性率均高于正常組織,說明VEGF在PKD的發(fā)生中占據(jù)著重要地位。景穎等[14]指出,正常腎臟內(nèi),VEGF主要表達于足細胞、遠端腎小管及集合管上皮細胞,在缺血缺氧引發(fā)的急性腎功能衰竭中,VEGF表達明顯增高,并通過刺激VEGF-2介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng),發(fā)揮抑制內(nèi)皮細胞凋亡、保護內(nèi)皮細胞、加速腎臟康復(fù)作用,并通過刺激血管生成,促進腎小球病變恢復(fù)。該結(jié)果表明,在PKD發(fā)生早期,VEGF表達呈上升狀態(tài),以拮抗腎臟損傷,延緩EMT進程。

    通過上述研究,可以發(fā)現(xiàn),VEGF在PKD發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用,而隨著VEGF的升高,患者成纖維細胞增殖、成纖維細胞向肌成纖維轉(zhuǎn)化不斷加劇,往往導(dǎo)致腎臟組織纖維化程度上升[15]。但本研究結(jié)果示,高濾過組VEGF表達等級及陽性率高于低濾過組,說明隨著患者腎臟纖維化程度的加劇,其VEGF表達逐漸下降,與上述猜測存在矛盾,其原因可能為:隨著腎臟纖維化程度的加劇,損傷血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)化能力及血管緊張度逐漸下降,且腎小球周圍正常的皮質(zhì)毛細血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)逐漸喪失[16-17],導(dǎo)致VEGF的維持血管內(nèi)皮細胞生存、發(fā)展及功能的作用無法發(fā)揮,故VEGF逐漸降低。同時,Chen等[18]發(fā)現(xiàn),結(jié)扎小鼠單側(cè)輸尿管后,其VEGF濃度表達明顯降低,而應(yīng)用藥物減輕腎臟纖維化程度后,其VEGF濃度有所恢復(fù),印證了上述結(jié)論。

    綜上所述,VEGF在PKD發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色,PKD發(fā)病早期,VEGF表達明顯上升,以促進血管內(nèi)皮細胞生成、誘導(dǎo)EMT過程,但隨著患者腎臟纖維化程度的加劇,VEGF表達逐漸下降。針對PKD患者病情,實施抑制VEGF表達或上調(diào)VEGF表達治療,有望為其病情進展的延緩及預(yù)后質(zhì)量的改善提供新的思路。

    參 考 文 獻

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