低氧誘導(dǎo)因子1（HIF—1）與動(dòng)脈粥樣硬化中炎癥細(xì)胞關(guān)系的研究

劉敏　郗愛(ài)旗

摘要：迄今為止，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是冠狀動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病最常見(jiàn)的潛在原因，其與這些疾病的高發(fā)病率和死亡率均有關(guān)。缺氧地區(qū)的人都普遍存在動(dòng)脈粥樣硬化病變，并且病變的發(fā)展與載脂巨噬細(xì)胞的形成有關(guān)，該病變同時(shí)也增加局部炎癥反應(yīng)和血管再生。低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）是缺氧的主要調(diào)節(jié)因子，它通過(guò)啟動(dòng)和促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡，增加炎癥反應(yīng)促進(jìn)血管生成，在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起著關(guān)鍵性作用。目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，AS是一種炎癥性疾病，越來(lái)越多的資料也表明炎癥在AS中起重要作用。本文的目的是總結(jié)HIF-1與動(dòng)脈粥樣硬化中炎癥細(xì)胞的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：低氧誘導(dǎo)因子；動(dòng)脈粥樣硬化；血管生成；炎癥細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因性疾病，近年來(lái)，AS的診斷與治療有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但人們對(duì)AS病因?qū)W方面的認(rèn)識(shí)仍存在不足[1]。體內(nèi)氧平衡的破壞可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。隨著動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，動(dòng)脈壁會(huì)增厚，擴(kuò)散進(jìn)入內(nèi)膜的氧氣也會(huì)明顯減少。此外，HIF-1會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化多個(gè)組成成分的功能障礙，，增加局部的炎癥反應(yīng)和血管生成?，F(xiàn)就炎癥和AS發(fā)生過(guò)程中炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 缺氧是動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征

在人類粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞內(nèi)存在缺氧情況，這證明粥樣硬化斑塊存在組織缺氧。組織缺氧可能通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)堆積，增強(qiáng)炎癥反映和血管生成從而促進(jìn)病變進(jìn)展。動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期，導(dǎo)致粥樣硬化形成的脂蛋白巨噬細(xì)胞吞噬后從內(nèi)膜清除，從而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的積聚。組織缺氧使巨噬細(xì)胞中的脂滴形成增加，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的分泌，而脂滴可能發(fā)揮介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用。一些文章也已經(jīng)提出，斑塊深層的缺氧可以通過(guò)激活某些血管生成蛋白質(zhì)從而誘導(dǎo)血管生成。

2 HIF-1的分子特征

HIF-1是一種廣泛表達(dá)的異質(zhì)二聚體轉(zhuǎn)錄因子。它介導(dǎo)多細(xì)胞動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的所有有核細(xì)胞對(duì)缺氧的低氧環(huán)境的適應(yīng)反應(yīng)。HIF-1由限速因子HIF-1a和基礎(chǔ)表達(dá)的HIF-1b組成[2]。這兩種蛋白均屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）芳香烴核轉(zhuǎn)位蛋白（PAS）超家族。這兩個(gè)亞基的bHLH轉(zhuǎn)錄蛋白PAS家族結(jié)構(gòu)域相互作用介導(dǎo)二者形成異二聚體，然后兩個(gè)亞基中的一個(gè)堿性域與缺氧應(yīng)答元件DAN序列發(fā)生作用。HIF-1b在細(xì)胞核例持續(xù)性表達(dá)，它不受低氧環(huán)境的影響，而HIF-1a亞基半衰期較短，而且對(duì)氧氣高度敏感。HIF-1a的修飾發(fā)生在以下幾個(gè)結(jié)構(gòu)域，例如：缺氧反應(yīng)元件（Hypoxia Response Element HRE） 的兩個(gè)反式激活作用區(qū)域（刺激轉(zhuǎn)錄），N-端和C-端，以及一個(gè)介導(dǎo)氧氣穩(wěn)定性調(diào)控的氧依賴降解區(qū)域。

在正常氧含量條件下，脯氨酸殘基在氧依賴降解域羥基化后HIF-1a被泛素化和蛋白酶體降解。在缺氧環(huán)境下，HIF-1a會(huì)蓄積并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)與HIF-1b異二聚化形成一個(gè)活性轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1對(duì)低氧的感應(yīng)發(fā)生在蛋白質(zhì)水平，因?yàn)镠IF-1a信使RNA的表達(dá)不變。在轉(zhuǎn)錄水平受HIF-1a調(diào)控的基因參與廣泛的細(xì)胞功能事件，包括血管生成、血管反應(yīng)性和重塑、血管舒縮性控制、葡萄糖和能量代謝、細(xì)胞的增殖和生存能力以及核苷酸代謝。在這些功能中有許多都與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。HIF-1通過(guò)與位于增強(qiáng)子和啟動(dòng)子區(qū)域的順式缺氧反應(yīng)元件的50位堿基對(duì)結(jié)合，從而激活下游基因的表達(dá)。

3 動(dòng)脈粥樣化中的HIF-1和內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞是分布在血管內(nèi)壁的一層扁平細(xì)胞，是循環(huán)血液與血管壁平滑肌之間的機(jī)械屏障。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，對(duì)維持血管壁的通透性、防御炎癥反應(yīng)等具有重要意義。內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能減退是AS發(fā)生的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，其功能減退主要表現(xiàn)在正常的抗凝、抗氧化和抗細(xì)胞黏附作用減弱。內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，主要包括以下方式：影響血管的緊張度，招募炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，維持屏障及抗血栓形成作用。

當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞處于低氧環(huán)境中時(shí)，這些自平衡機(jī)制就會(huì)發(fā)生細(xì)微的變化[3]。內(nèi)皮細(xì)胞能激活轉(zhuǎn)錄因子和釋放細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，而低氧環(huán)境強(qiáng)烈影響著這一調(diào)節(jié)通路。一些研究已經(jīng)評(píng)估了當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞缺氧時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子的調(diào)節(jié)功能。HIF-1的激活使細(xì)胞適應(yīng)性的改變他們的能量代謝從而使細(xì)胞能夠存活。另一方面，HIF-1誘導(dǎo)血管生成因子的表達(dá)，包括血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、血管內(nèi)皮一氧化氮合酶和血小板衍生生長(zhǎng)因子。HIF在血管內(nèi)皮因子的表達(dá)中其重要作用已是不爭(zhēng)的事實(shí)。

4 動(dòng)脈粥樣硬化中的HIF-1和白細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)可溶性白細(xì)胞粘附分子的分泌，促進(jìn)單核細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞上，趨化現(xiàn)象的因素進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)膜下層運(yùn)動(dòng)。單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，然后吸收大量氧化的低密度脂蛋白，形成含有大量膽固醇的巨噬細(xì)胞，稱為"泡沫細(xì)胞"，這是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中的重要過(guò)程。在巨噬細(xì)胞中HIF-1a和HIF-2a的表達(dá)都受體外低氧環(huán)境的影響。此外巨噬細(xì)胞的成熟似乎必需HIF-1a。

淋巴細(xì)胞是一個(gè)重要的決定因素。先前發(fā)現(xiàn)受Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)，主要是干擾素-γ調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)斑塊內(nèi)脂質(zhì)和細(xì)胞積聚以及細(xì)胞凋亡程序。另外，Th2細(xì)胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13并協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞相互調(diào)節(jié)，相互抑制。最近，一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，外周血中Th2細(xì)胞數(shù)的增高與減少頸總動(dòng)脈平均內(nèi)-中膜厚度相關(guān)，也與降低女性急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

B細(xì)胞也存在于AS病變中，但不如T細(xì)胞那樣常見(jiàn)，B細(xì)胞主要存在于脾中，對(duì)AS具保護(hù)作用，因?yàn)槠⑶谐鲜驛S病變加重可被B細(xì)胞的植入所逆轉(zhuǎn)。雖然B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞在內(nèi)膜斑塊中很少見(jiàn)，但可能大量存在于晚期內(nèi)膜病變旁邊的動(dòng)脈外膜內(nèi)。

綜上所述，AS從起始發(fā)病到出現(xiàn)臨床心血管事件的整個(gè)過(guò)程中，炎癥反應(yīng)都發(fā)揮著重要作用。然而目前對(duì)于眾多環(huán)節(jié)所起的具體作用及其機(jī)制仍處于探索過(guò)程中。希望未來(lái)關(guān)于HIF-1a的調(diào)控和其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用的研究會(huì)更詳細(xì)的闡述這個(gè)疾病的發(fā)病機(jī)制，為AS的臨床治療和新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)與新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Li JJ，F(xiàn)ang CH.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis [J].Med Hypotheses，2004，63（1）100-102.

[2]Semenza GL.Targeting HIF-1 for cancer therapy[J].Nat Rev Cancer 2003，3：721e32.

[3]Wang GL，Jiang BH，Rue EA，et al.Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helixeloopehelixePASheterodimer regulated by cellular O2 tension[J].Proc Natl AcadSci USA，1995，92：5510e14

編輯/周蕓霏