泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經(jīng)濟學(xué)評價Δ

張家興，謝　娟，高　玲，李蓮華，王忠元（貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴陽　550002）

·藥物經(jīng)濟學(xué)·

泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經(jīng)濟學(xué)評價Δ

張家興＊，謝娟#，高玲，李蓮華，王忠元（貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴陽550002）

目的：對泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經(jīng)濟性進行評價。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，查找口服用泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2014年9月。由2位研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選、資料提取，采用Stata 12.0軟件估算療效指標(biāo)及成本，并以決策樹模型進行成本-效果分析。結(jié)果：共納入7項隨機對照試驗，患者人數(shù)1 389例。成本-效果分析結(jié)果提示，治療Ⅰ～Ⅲ級（按Savary-Miller標(biāo)準(zhǔn)分級）胃食管反流，雷尼替丁的成本-效果比均低于泮托拉唑（Ⅰ級：18.86 vs.57.93；Ⅱ或Ⅲ級：35.58 vs. 146.13），增量成本-效果比Ⅰ級為335.53，Ⅱ或Ⅲ級為349.85；敏感性分析支持該結(jié)論。結(jié)論：雷尼替丁是治療Ⅰ～Ⅲ級胃食管反流更為經(jīng)濟的方案，但增量成本-效果比波動范圍較大，臨床用藥可根據(jù)患者的病情及經(jīng)濟狀況制訂個體化方案。

泮托拉唑；雷尼替??；胃食管反流；藥物經(jīng)濟學(xué)；成本-效果分析；決策樹模型

胃食管反流（Gastricesophagitis reflux disease，GERD）為一種常見的消化道疾病，是指胃內(nèi)容物反流入食管或以上部位，進入口腔（包括咽部）或肺引起的癥狀或并發(fā)癥。其發(fā)病機制與抗反流屏障功能缺失有關(guān)，尤其與食管下端括約肌不健全有關(guān)。本病不僅大大降低了患者的生活質(zhì)量，而且還可能導(dǎo)致食管狹窄和腺癌等并發(fā)癥[1-2]。根據(jù)《臨床診療指南——消化系統(tǒng)疾病分冊》[3]，GERD的主要治療藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）與H2受體拮抗劑（H2RAs）。其中，泮托拉唑為第三代PPIs，是一種二烷基苯并咪唑化合物，通過與胃壁細胞的H+、K+-ATP酶共價結(jié)合從而抑制胃酸分泌，其特點是起效迅速、半衰期較長、不誘導(dǎo)或抑制肝細胞色素P450酶的活性。雷尼替丁是一種H2RAs，能夠選擇性地競爭結(jié)合壁細胞膜上的H2受體，使壁細胞內(nèi)產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP），從而抑制胃酸分泌；同時，可部分抑制胃泌素和乙酰膽堿刺激的酸分泌[4-5]。上述兩藥均被廣泛應(yīng)用于GERD的治療，雖然雷尼替丁屬于國家基本藥物，價格較為低廉，基層醫(yī)院的可獲得性更高，但是根據(jù)中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心提供的數(shù)據(jù)[6]，近年來泮托拉唑的臨床用藥量明顯高于雷尼替丁。因此，針對兩藥的臨床療效和經(jīng)濟性研究一直是大家關(guān)注的熱點。在前期研究中，本課題組已對這兩種藥物的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價[7]，結(jié)果提示對于Ⅰ～Ⅲ級GERD，泮托拉唑的內(nèi)鏡治愈率、主要癥狀緩解率均高于雷尼替丁，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而二者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究將進一步對兩藥治療GERD的藥物經(jīng)濟性進行評價，以為臨床合理、經(jīng)濟用藥提供循證依據(jù)。

1　資料與方法

1.1療效指標(biāo)的估算

1.1.1文獻檢索以“pantoprazole”“Gastricesophagitis Reflux Disease”“GERD”“randomized controlled trial”等為檢索詞，檢索PubMed、Medline、EMBase、The Cochrane Library；以“泮托拉唑”“反流”“隨機”“對照”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫時間至2014年9月。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1）納入標(biāo)準(zhǔn)——①研究類型：隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。②研究對象：經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診并根據(jù)Savary-Miller標(biāo)準(zhǔn)[8]分級的GERD患者，年齡及性別不限。其中，Ⅰ級為一條縱行皺襞上可見一處或多處糜爛；Ⅱ級為多條縱行皺襞上可見多處糜爛，但未累及食管全周；Ⅲ級為食管全周性糜爛；Ⅳ級為可見食管潰瘍、狹窄、縮短或巴雷特氏（Barrett）食管。③干預(yù)措施：試驗組患者采用泮托拉唑說明書用法及劑量進行治療，對照組患者采用雷尼替丁說明書用法及劑量進行治療，均為口服給藥；兩組均不聯(lián)合其他藥物治療。④結(jié)局指標(biāo)：內(nèi)鏡治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有消化性潰瘍、消化道出血、卓-艾綜合征等其他消化道疾病的患者。

1.1.3數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計分析根據(jù)已制定的數(shù)據(jù)提取表，由兩位研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。若有兩個或兩個以上的研究報道同一結(jié)局指標(biāo)，且無臨床異質(zhì)性，則采用Stata 12.0軟件應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行單組率的Meta分析，以合并效應(yīng)值估算療效指標(biāo)。

1.2成本的估算

以患者損失為考慮角度，通過查詢相關(guān)藥物經(jīng)濟信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，分別估算直接成本、間接成本及隱性成本，以元作為計量單位。

1.3藥物經(jīng)濟學(xué)分析

根據(jù)2013年美國胃腸病學(xué)院（ACG）關(guān)于GERD的診治指南[9]（GERD的療程一般不超過8周），結(jié)合查到的經(jīng)濟學(xué)研究文獻[10]，擬選擇決策樹模型模擬GERD的治療過程并計算成本、效果，進行成本-效果分析及敏感性分析。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

初檢共獲得572篇相關(guān)文獻，經(jīng)逐層篩選，最終納入7項符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，合計1 389例患者，其中泮托拉唑組787例、雷尼替丁組602例，內(nèi)鏡診斷均為Ⅰ～Ⅲ級GERD。納入研究的基本信息見表1。

表1　納入研究的基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2療效指標(biāo)計算

對于“2.1”項下報道的以內(nèi)鏡治愈率為結(jié)局指標(biāo)的研究，采用Stata 12.0軟件應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行單組率的Meta分析，估算得到：對于Ⅰ級GERD，泮托拉唑與雷尼替丁4周的內(nèi)鏡治愈率分別為P1，泮，4周＝0.766[95%CI（0.578，0.955）]、P1，雷，4周＝0.630[95%CI（0.433，0.827）]，治療8周的內(nèi)鏡治愈率分別為P1，泮，8周＝0.835[95%CI（0.663，0.999）]、P1，雷，8周＝0.732[95%CI（0.489，0.975）]；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，泮托拉唑與雷尼替丁4周的內(nèi)鏡治愈率分別為P2，泮，4周＝0.617[95%CI（0.517，0.716）]、P2，雷，4周＝0.302[95%CI（0.130，0.475）]，治療8周的內(nèi)鏡治愈率分別為P2，泮，8周＝0.742[95%CI（0.692，0.792）]、P2，雷，8周＝0.481 [95%CI（0.336，0.626）]。對治愈的療效賦值為1，未治愈的療效賦值為0。

2.3成本計算

以患者損失為考慮角度，由于兩組患者其他基礎(chǔ)治療（如內(nèi)鏡檢查等）相同，而根據(jù)前期研究結(jié)果，兩藥的不良反應(yīng)均較輕，無需特殊處理，且發(fā)生率相當(dāng)，故兩藥的間接成本暫不考慮；此外，隱性成本（如給患者造成的生活不便等）因無可借鑒標(biāo)準(zhǔn)，也未予考慮。因此，僅以兩種藥物的直接成本即單次使用價格為本研究中考慮的成本。通過查詢中國藥學(xué)會醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和發(fā)改價格〔2012〕790號文件可得藥品每天的成本（I）：對于Ⅰ級GERD，I1，泮＝1.40元，I1，雷＝0.36元；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，I2，泮＝2.80元，I2，雷＝0.36元。

2.4決策樹模型模擬

采用Treeage pro 2011軟件對Ⅰ級與Ⅱ或Ⅲ級GERD患者的治療過程分別繪制決策樹模型圖，并假定藥物治療4周后仍未治愈，將再繼續(xù)使用該藥治療4周，詳見圖1、圖2；各結(jié)局參數(shù)表見表2、表3。

圖1　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅰ級GERD的決策樹模型圖Fig 1　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

圖2　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅱ或Ⅲ級GERD的決策樹模型圖Fig 2　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

表2　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅰ級GERD的決策樹模型各結(jié)局參數(shù)表Tab 2　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

表3　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅱ或Ⅲ級GERD的決策樹模型各結(jié)局參數(shù)表Tab 3　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

2.5藥物經(jīng)濟學(xué)分析

根據(jù)決策樹模型及其結(jié)局參數(shù)，對Ⅰ級與Ⅱ或Ⅲ級GERD患者分別計算兩藥的成本及效果，公式如下：

式中，Cn為各藥的成本指標(biāo)值；En為各藥的效果指標(biāo)值；CERn為成本-效果比；ICER為增量成本-效果比；In為各藥每天的成本；Pn，4周為各藥治療4周的治愈率；Pn，4+4周為各藥治療4周后再繼續(xù)治療4周的治愈率；Pn，8周為各藥治療8周的治愈率；C泮為泮托拉唑的成本；C雷為雷尼替丁的成本；E泮為泮托拉唑的效果指標(biāo)值；E雷為雷尼替丁的效果指標(biāo)值。泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果見表4。

如表4所示，對于Ⅰ級GERD的治療，雷尼替丁的CERn低于泮托拉唑（18.86 vs.57.93），ICER＝335.53；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD的治療，雷尼替丁的CERn仍低于泮托拉唑（35.58 vs. 146.13），ICER＝349.85。根據(jù)藥物經(jīng)濟學(xué)成本-效果分析原理，CERn越小，則藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢越明顯，提示對于Ⅰ～Ⅲ級GERD的治療，雷尼替丁的經(jīng)濟性較泮托拉唑更優(yōu)，即對于Ⅰ級GERD的治療，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花335.53元；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD的治療，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花349.85元。

表4　泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果Tab 4　The results of pharmacoeconomics evaluation for pantoprazole vs.ranitidine for GERD

2.6敏感性分析

目前，泮托拉唑的價格比雷尼替丁高，但隨著泮托拉唑上市時間的延長，價格有可能下降。假設(shè)泮托拉唑的價格下降20%，雷尼替丁價格不變，對于Ⅰ級GERD，泮托拉唑的治療成本將降低為38.70元，CERn為46.34，仍高于雷尼替丁，ICER＝241.61；而對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，泮托拉唑的治療成本將降低為86.74元，CERn為116.90，仍高于雷尼替丁，ICER＝266.76。另一方面，調(diào)整療效指標(biāo)值——對于Ⅰ級GERD，若P1，泮，4周取上限值0.955，同時P1，泮，8周取上限值0.999，則CER1，泮取最小值，為41.00；若P1，雷，4周取下限值0.433，同時P1，雷，8周取下限值0.489，則CER1，雷取最大值，為32.30，結(jié)果仍是雷尼替丁優(yōu)于泮托拉唑，ICER＝49.35。而對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，若P2，泮，4周取上限值0.716，同時P2，泮，8周取上限值0.792，則CER2，泮取最小值，為127.10；若P2，雷，4周取下限值0.130，同時P2，雷，8周取下限值0.336，則CER2，雷取最大值，為56.10，結(jié)果仍是雷尼替丁優(yōu)于泮托拉唑，ICER＝155.71。

3　討論

本研究采用決策樹模型對泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經(jīng)濟性進行評價，成本-效果分析結(jié)果提示：雷尼替丁治療Ⅰ～Ⅲ級GERD的經(jīng)濟性較泮托拉唑更優(yōu)，ICER分別為335.53和349.85。

目前，國內(nèi)外已有許多藥物治療GERD療效及安全性的系統(tǒng)評價，如Ren LH等[18]采用Meta分析法評價了促胃動力藥聯(lián)合PPIs治療GERD的有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠部分改善患者的生活質(zhì)量，但對GERD的內(nèi)鏡治愈率和癥狀緩解率無顯著影響。Liu Q等[19]系統(tǒng)評價了莫沙必利聯(lián)用PPIs治療GERD的有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥與單用PPIs的效果相當(dāng)，而該聯(lián)合方案是否對PPIs抵抗的患者有效尚需進一步研究；Xia XM等[20]對雷貝拉唑與奧美拉唑治療GERD的癥狀緩解效果進行了Meta分析，結(jié)果顯示雷貝拉唑?qū)陌Y狀的緩解效果優(yōu)于奧美拉唑。

泮托拉唑與雷尼替丁是目前臨床上用于治療GERD的主要藥物，但是卻缺乏評價兩者有效性、安全性以及經(jīng)濟性的研究。本課題組在前期研究中已經(jīng)完成了療效及安全性的評價，結(jié)果提示泮托拉唑治療Ⅰ～Ⅲ級GERD的療效更好，兩者耐受性及安全性均較好；但是雷尼替丁是國家基本藥物，基層醫(yī)院可獲得性更高，故需要對兩者的藥物經(jīng)濟學(xué)特征進行評價。而本研究的結(jié)論也與現(xiàn)實情況相一致，即雷尼替丁的藥物經(jīng)濟性更優(yōu)，但是ICER的波動范圍較大。因此，在治療GERD時，臨床選藥應(yīng)結(jié)合兩藥的有效性、安全性和經(jīng)濟性，根據(jù)分級診療的原則，制訂個體化用藥方案。

本研究的局限性包括：（1）在估算療效指標(biāo)時，Meta分析的數(shù)據(jù)都來自于英文研究，這主要是因為國內(nèi)尚缺乏此類原始研究證據(jù)，故估算的合并效應(yīng)值可能存在種屬偏倚，因此本研究在敏感性分析中通過調(diào)整療效指標(biāo)值以保證結(jié)論的可靠性。（2）在計算成本時，只考慮了直接成本，忽略了間接成本及隱性成本，削弱了研究的外部真實性，因此本研究結(jié)論尚需高質(zhì)量時效性研究加以驗證。（3）本研究通過二次研究估算療效，受限于原始研究的質(zhì)量及其所提供的數(shù)據(jù)，沒有對生存質(zhì)量進行評價，故在下一步研究中應(yīng)考慮開展對患者生存質(zhì)量的評估，采用成本-效用分析進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價；同時，本研究的ICER波動范圍較大，由于無可借鑒的閾值供參考，無法作進一步判斷。

[1]Revicki DA，Wood M，Maton PN，et al.The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life[J].Am J Med，1998，104（3）：252.

[2]Wiklund I，Bardhan KD，Muller-Lissner S，et al.Quality of life during acute and intermittent treatment of gastro-oesophageal reflux disease with omeprazole compared with ranitidine：results from a multicentre clinical trial：the european study group[J].Ital J Gastroenterol Hepatol，1998，30（1）：19.

[3]中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南：消化系統(tǒng)疾病分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：32.

[4]陳經(jīng)云，王明霞，汪和明.泮托拉唑、奧美拉唑與法莫替丁治療消化性潰瘍的療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26（11）：1620.

[5]張堪寶.泮托拉唑四聯(lián)短程治療Hp陽性十二指腸球部潰瘍療效觀察[J].中原醫(yī)刊，2003，30（16）：7.

[6]中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心.貴州省人民醫(yī)院2014年上半年報告[R].2014.

[7]張家興，謝娟，王忠元，等.泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流病療效和安全性的Meta分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，35（4）：404.

[8]Savary M，Miller G.Handbook and atlas of endoscopy[M]. Solothurn，Switzerland：Verlag Gassman AG，1978：119-205.

[9]Katz PO，Gerson LB，Vela MF.Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease [J].Am J Gastroenterol，2013，108（3）：308.

[10]Gerson L，Robbins AA，Hornberger J，et al.A cost-effectiveness analysis of prescribing strategies in the management of gastroesophageal reflux disease［J］.Am J Gastroenterol，2000，95（2）：395.

[11]Kaspari S，BiedermannA，Mey J.Comparison of pantoprazole 20 mg to ranitidine 150 mg bid.in the treatment of mild gastroesophageal reflux disease[J].Digestion，2001，63（3）：163.

[12]Ector J，Ramire B，Miguel D，et al.Low-dose pantoprazole（20 mg）is effective for treatment of mild reflux oesophagitis[J].Clin Drug Invest，1999，18（6）：445.

[13]Dettmer A，Vogt R，Sielaff F，et al.pantoprazole 20 mg is effective for relief of symptoms and healing of lesions in mild reflux oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther，1998，12（9）：865.

[14]Armbrecht U，Abucar A，Hameeteman W，et al.Treatment of reflux oesophagitis of moderate and severe grade with ranitidine or pantoprazole-comparison of 24-hour intragastric and oesophageal pH[J].Aliment Pharmacol Ther，1997，11（5）：959.

[15]Awad DRA，Camacho S，Dibildox M.Pantoprazole effec-tively controls intra-oesophageal pH and promotes oesophageal healing[J].Clin Drug Invest，2001，21（4）：265.

[16]Meneghelli UG，Boaventura S，Moraes-Filho JP，et al.Efficacy and tolerability of pantoprazole versus ranitidine in the treatment of reflux esophagitis and the influence of Helicobacter pylori infection on healing rate[J].Dis Esophagus，2002，15（1）：50.

[17]Koop H，Schepp W，Dammann HG，et al.Comparative trial of pantoprazole and ranitidine in the treatment of reflux esophagitis：results of a German multicenter study[J].J Clin Gastroenterol，1995，20（3）：192.

[18]Ren LH，Chen WX，Qian LJ，et al.Addition of prokinetics to PPI therapy in gastroesophageal reflux disease：a metaanalysis[J].World J Gastroentero，2014，20（9）：2412.

[19]Liu Q，F(xiàn)eng CC，Wang EM，et al.Efficacy of mosapride plus proton pump inhibitors for treatment of gastroesophageal reflux disease：a systematic review[J].World J Gastroentero，2013，19（47）：9111.

[20]Xia XM，Wang H.Gastroesophageal reflux disease relief in patients treated with rabeprazole 20 mg versus omeprazole 20 mg：a meta-analysis[J].Gastroent Res Pract，2013，doi：10.1155/2013/327571.

（編輯：胡曉霖）

Pharmacoeconomic Evaluation of Pantoprazole and Ranitidine in the Treatment of Gastricesophagitis Reflux Disease

ZHANG Jiaxing，XIE Juan，GAO Ling，LI Lianhua，WANG Zhongyuan（Dept.of Pharmacy，Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To evaluate the pharmacoeconomics of pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of gastricesophagitis reflux disease（GERD）.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，The Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang database，RCTs about pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of GERD were selected until Sept.2014.Two reviewers independently screened literature in accordance with the inclusion and exclusion criteria，and extracted the data of included studies.Stata 12.0 software was used to estimate therapeutic efficacy index and cost，and cost-effectiveness analysis was performed with the decision tree model.RESULTS：A total of 7 RCTs were included，involving 1 389 patients.Cost-effectiveness analysis showed that for gradeⅠ-Ⅲ（by Savary-Miller standard）GERD，cost-effectiveness ratios of ranitidine were all lower than those of pantoprazole（gradeⅠ：18.86 vs.57.93；gradeⅡorⅢ：35.58 vs.146.13）；gradeⅠ，Ⅱ，Ⅲincremental cost-effectiveness ratio（ICER）were 335.53，349.85，349.85. Sensitivity analysis supported this conclusion.CONCLUSIONS：Ranitidine is more economic therapy plan for gradeⅠ-Ⅲ GERD，but its ICER fluctuates greatly.Individual therapy plan should be formulated according to disease condition and economic condition.

Pantoprazole；Ranitidine；Gastricesophagitis reflux disease；Pharmacoeconomics；Cost-effectiveness analysis；Decision tree model

R956

A

1001-0408（2016）29-4037-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.02

國家科技支撐計劃子課題（No.2013BAI06B04Y023001）

＊藥師，博士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)、循證醫(yī)學(xué)。電話：0851-85926892。E-mail：zjx19870619@126.com

主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0851-85926892。E-mail：xiejuan945@sohu.com

（2015-11-25

2016-03-28）