基于數(shù)據挖掘的流行性乙型腦炎恢復期中醫(yī)用藥規(guī)律研究*

王一戰(zhàn)王玉賢蘇 芮韓經丹范吉平

（1.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京 100040；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥發(fā)展研究中心，北京 100700；4.中國中醫(yī)科學院，北京100700）

基于數(shù)據挖掘的流行性乙型腦炎恢復期中醫(yī)用藥規(guī)律研究*

王一戰(zhàn)1王玉賢2蘇 芮3韓經丹2范吉平4△

（1.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京 100040；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥發(fā)展研究中心，北京 100700；4.中國中醫(yī)科學院，北京100700）

目的 探討流行性乙型腦炎恢復期的中醫(yī)用藥特點及規(guī)律。方法 計算機檢索流行性乙型腦炎恢復期中醫(yī)證治文獻，提取醫(yī)案的中醫(yī)四診信息，經過數(shù)據標準化處理并建立數(shù)據庫，運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)挖掘其用藥規(guī)律。結果 共納入文獻78篇，醫(yī)案104例。核心藥物為石菖蒲、生地黃、麥冬、白芍、阿膠、龜板、鱉甲、牡蠣、甘草，核心組合8個，并推演出候選新處方4個。結論 “清熱涼血、育陰潛陽”是流行性乙型腦炎恢復期中醫(yī)遣藥組方的主要原則，隨證選用開竅、息風、化痰利濕之品。培本祛邪、標本兼顧，為臨床治療提供依據和指導。

流行性乙型腦炎 恢復期 中醫(yī)治療 數(shù)據挖掘 關聯(lián)規(guī)則 聚類算法

流行性乙型腦炎（乙腦），是由乙型腦炎病毒引起以腦實質炎癥為主要病變的中樞神經系統(tǒng)急性傳染病。本病多急性起病，具有傳染性、流行性、季節(jié)性和地域性的特點，病程上一般分為初期、極期、恢復期及后遺癥期，其中多數(shù)患者起病2周后開始進入恢復期，常見神志恍惚、呆滯、低熱、四肢痙攣性癱瘓等癥狀［1］。恢復期是影響病情預后的重要環(huán)節(jié)，一旦調治不及或失當，就會留下后遺癥。世界衛(wèi)生組織估計全球每年大約有67900乙腦病例［2］，乙腦目前沒有特效的治療藥物，許多感染者癥狀嚴重，30%～50%的監(jiān)測患者會有永久的神經系統(tǒng)癥狀或精神障礙［3-4］，其防控形勢依然嚴峻。中醫(yī)藥治療乙腦有著悠久的歷史和豐富的經驗，尤其是對乙腦恢復期的調治、改善預后的良好臨床療效而日益受到關注，但目前尚缺乏中醫(yī)藥治療乙腦恢復期經驗的深度挖掘。本研究擬收集近30年中醫(yī)文獻中診治乙腦恢復期的醫(yī)案信息，借助“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”，進行用藥規(guī)律探討，以期對乙腦恢復期的中醫(yī)藥臨證治療提供借鑒?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索已公開發(fā)表的論述乙腦的中醫(yī)文獻（1986年至2015年）。主要檢索數(shù)據庫:中國知網（CNKI）、萬方數(shù)據資源庫、維普期刊資源整合服務平臺、超星學術發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)。檢索關鍵詞:“流行性乙型腦炎or乙型腦炎or乙腦”and“中醫(yī)or中藥or中醫(yī)藥or中西醫(yī)結合”。

1.2 病例選擇 1）疾病納入標準。（1）西醫(yī)診斷標準及分期主要參照中華人民共和國衛(wèi)生部 《流行性乙型腦炎診斷標準》（2008年版）［5］及《神經病學》［1］關于乙腦的論述:根據流行病學特點，高熱、昏迷、抽搐及呼吸衰竭等臨床特點，結合血清學、病原學等實驗室檢查確診；起病2周至半年為乙腦恢復期。（2）中醫(yī)診斷標準參照2009年中醫(yī)藥行業(yè)專項《中醫(yī)藥防治流行性乙型腦炎臨床規(guī)律與診療方案的研究》課題組制定的中醫(yī)預案［6］。2）醫(yī)案納入標準:（1）文字表述類型為醫(yī)案且符合上述病癥診斷標準；（2）醫(yī)案的中醫(yī)癥狀與用藥信息完備；（3）醫(yī)案信息要求真實、可靠，療效確切；（4）若多次復診的醫(yī)案，錄入起效明顯或起主要療效作用診次的臨床信息。3）排除標準:（1）不能明確判斷為乙腦恢復期的醫(yī)案；（2）屬于乙腦恢復期的醫(yī)案但臨床四診信息不完整者；（3）醫(yī)案療效結局為無效或誤診、誤治者；（4）不同文獻中出現(xiàn)患者姓名及病情雷同，有相互重復嫌疑的醫(yī)案；（5）表述模糊，容易產生歧義的醫(yī)案。

1.3 文獻篩選與數(shù)據提取 計算機檢索文獻，采用審閱文章題目、摘要，及全文閱讀相結合的方式，進行篩選、判定。所有文獻的檢索，數(shù)據的采集、錄入、標準化過程均由雙人獨立、交叉核對。所提取的主要內容包括1）文獻一般情況:文獻題目、作者、文獻來源及發(fā)表日期等。2）醫(yī)案特征:患者性別、年齡、病程、療程、發(fā)病季節(jié)、四診信息、西醫(yī)診斷、病因病機、治則治法、方藥組成、預后等關鍵信息。

1.4 數(shù)據標準化 文獻中醫(yī)案信息多為醫(yī)療實踐的原始記錄，對中藥名稱及炮制的表述多種多樣，缺乏統(tǒng)一的整理及規(guī)范。因此，本研究主要參考《中華人民共和國國家藥典》［7］、高等中醫(yī)藥院校全國統(tǒng)編教材《中藥學》［8］對中藥進行標準化。

1.5 統(tǒng)計學處理 將整理后的醫(yī)案處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，運用該軟件的“數(shù)據分析”模塊中的“方劑分析”選項。該系統(tǒng)由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供，融合關聯(lián)、基于關聯(lián)規(guī)則的分析、改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等多種數(shù)據挖掘方法。

2 結 果

2.1 用藥頻次 見表1。初步檢索文獻566篇，經逐層篩選及交叉核對后，本研究共納入文獻78篇，處方104例。對納入的醫(yī)案處方的藥物頻數(shù)進行統(tǒng)計，共使用中藥種類169種，其中用藥頻數(shù)較高的中藥為石菖蒲、甘草、白芍、生地黃、麥冬等。

表1 頻數(shù)較高的（＞15%）藥物表

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律 應用軟件“方劑分析”選項下“組方規(guī)律”條目，調整支持度個數(shù)10（支持度＞15%）、置信度為0.8。藥物組合頻次由高到低排序，頻次較高的有“生地黃，白芍”“麥冬，生地黃”“麥冬，白芍”“遠志，石菖蒲”等，見表2。中藥之間的關聯(lián)規(guī)則見表3，并用網絡圖表示，見圖1。網絡圖中關聯(lián)最緊密的中藥為石菖蒲、生地黃、麥冬、白芍、阿膠、龜板、鱉甲、牡蠣、甘草。

表2 處方中支持度＞15%條件下藥物組合頻次表

表3 處方中藥物組合的關聯(lián)規(guī)則（前20位）

圖1 關聯(lián)規(guī)則網絡圖（支持度＞15%，置信度＞0.8）

2.3 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度 見表4?？紤]納入處方數(shù)量并結合經驗，對不同參數(shù)下預處理結果進行綜合判定，設置相關度為6，懲罰度為2，進行聚類分析。受篇幅所限，將關聯(lián)系數(shù)0.040以上的藥對列表。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

2.4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合 見表5。以改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，推演出3～5味藥核心組合。

表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療乙腦恢復期的藥物核心組合

2.5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方 見表6。在用藥核心組合提取的基礎上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方。

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方

3 討 論

3.1 乙腦恢復期用藥頻數(shù)分析 對乙腦恢復期用藥頻數(shù)的統(tǒng)計結果顯示，中醫(yī)處方最常用的中藥種類根據功效可以劃分為祛邪和補虛兩大類。其中，祛邪類主要分為清熱藥（生地黃）、開竅藥（石菖蒲）、平肝息風藥（鉤藤、全蝎等）、化痰藥（法半夏、膽南星等）及利水滲濕藥（茯苓）；補虛類又有補血藥（白芍、當歸等）、補陰藥（麥冬、龜板等）之分。提示乙腦恢復期病機不外虛、實兩端。乙腦總屬人體正氣不足，感受暑熱病邪而發(fā)病，證屬疫癘，往往起病急驟，病勢乖戾，傳變迅速。暑熱毒邪，旋陷營血，深犯心包，動風動血；暑熱煎熬津液，痰濁內生，風火挾痰濁上犯清竅，故乙腦極期高熱、神昏、驚搐諸證并見［9］。隨著治療干預及病勢演變，病程進入后期（恢復期），此時，暑熱之勢漸微，而血分余熱難清，邪氣、正氣俱損，陰血耗傷；暑性火熱，傷津耗液。正虛邪戀，血耗陰虧是暑熱病后期重要的病機變化，甚至導致亡陰、亡陽等危象，并常夾雜痰濁、水濕等病理產物，總屬本虛標實，虛實夾雜。因此，臨床上治療乙腦恢復期，應培本祛邪，標本兼顧，重視清熱涼血及養(yǎng)血益陰中藥的應用，并隨證酌用開竅、息風、化痰利濕之品。

3.2 基于關聯(lián)規(guī)則的乙腦恢復期組方規(guī)律分析 藥物組合頻數(shù)統(tǒng)計的結果顯示，“生地黃-白芍”頻數(shù)最高，是治療乙腦恢復期的重要藥對組合，是針對本病的核心病機而設。乙腦病程后期，邪氣不盛、正氣虛弱，生地黃甘寒質潤，苦寒清熱；白芍養(yǎng)血斂陰，救已傷之陰津?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，生地黃中的主要活性成分梓醇能明顯促進皮質神經元軸突生長，增加內源性神經營養(yǎng)因子生成，具有顯著的神經保護作用［10］，其作用機制可能與下調Bax表達，同時升高Bcl-2的表達，從而抑制神經元細胞凋亡有關［11］。白芍有效成分主要是白芍總苷，具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗驚厥效應，并能通過抑制前列腺素E2、白三烯B4等炎癥因子合成而發(fā)揮抗炎作用［12-13］。

基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律網絡圖很直觀的顯示，關聯(lián)最緊密的中藥為石菖蒲、生地黃、麥冬、白芍、阿膠、龜板、鱉甲、牡蠣、甘草，這是治療乙腦恢復期的核心藥物。暑熱久羈，真陰欲竭，水不涵木，脈絡拙急，虛風內動，宜補耗損之陰，柔和痙攣之脈，潛鎮(zhèn)浮亢之陽。生地黃清血中余熱，并合白芍、麥冬、阿膠養(yǎng)血生津；白芍、甘草同用，一柔肝一緩急，契合“燥者潤之，急著緩之”治則；石菖蒲，針對乙腦腦竅受損的病位，發(fā)揮特異性的開竅寧神作用。另外，值得注意的是龜板、鱉甲、牡蠣等介類中藥的應用，此類中藥大多為動物的甲殼，性偏寒涼，主入肝經，質地沉重，介屬潛陽，《慎柔五書》曰“鱉甲、牡蠣，介類潛陽而又清靈不膩”；配伍靜藥（白芍、麥冬之屬）填陰，寓“育陰潛陽”之法，是乙腦恢復期重要的組方思路。

3.3 基于熵聚類算法的乙腦恢復期組方規(guī)律分析

基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果顯示，阿膠-火麻仁的關聯(lián)度最高。臨床上，乙腦恢復期伴見腑氣不通的癥狀，此時必不能峻下攻逐，以免戕伐正氣。阿膠味甘，功擅滋陰補血；麻子仁富含油脂，最能潤滑腸道，通大便而不傷津液，并兼滋養(yǎng)補虛之效，《本經》即有“補中益氣，久服肥健”的記載。二者合用，是乙腦恢復期血虛陰虧、腸燥便秘的常用藥物組合。

基于無監(jiān)督熵層次聚類得到4個新處方，均有一定的臨床應用價值。如新處方1中，石菖蒲、郁金開竅醒神，膽南星、白附子化痰解痙，北沙參養(yǎng)陰生津，對于乙腦恢復期神志欠清、手足震顫或抽搐者可予選用。新處方2，應用蒼術、青礞石、瓜蔞、陳皮之屬，適合乙腦恢復期痰濕偏盛者，另配伍地骨皮甘寒清潤，可解陰分伏熱。

4 結 論

數(shù)據挖掘與辨證論治并不矛盾，同類疾病一般呈現(xiàn)出相似的發(fā)病特點及病情演變規(guī)律；相應的，在治療上也存在著一定的組方模式及選藥趨向性。因此，基于辨證論治指導下的有效驗案的數(shù)據挖掘，能為中醫(yī)臨床診療提供重要的參考價值［14］，也一定程度上解決了年輕醫(yī)師因臨證經驗不足而導致辨證論治質量偏低的弊端。本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，實現(xiàn)多層次、多維度數(shù)據的關聯(lián)與融合［15-16］，探討乙腦恢復期的中醫(yī)用藥規(guī)律“清熱涼血、育陰潛陽”是流行性乙型腦炎恢復期的中醫(yī)遣藥組方的主要原則，隨證選用開竅、息風、化痰利濕之品，培本祛邪，標本兼顧；石菖蒲、生地黃、牡蠣、麥冬、白芍、阿膠、龜板、鱉甲、甘草是治療乙腦恢復期的核心藥物；臨床可隨證選用4個候選新處方，其新藥開發(fā)價值有待進一步研究。充分發(fā)揮中醫(yī)藥調治乙腦恢復期的優(yōu)勢，對促進病情康復、改善預后有重要意義。另外，本研究的局限性在于納入的樣本量有限，今后研究的重點是整理中醫(yī)古籍中診治本病的豐富文獻資料，完善證治規(guī)律挖掘，更好地服務于臨床實踐。

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Analysis on Medication Rule in Prescriptions for Epidemic Encephalitis B at Convalescence Stage Basedon Data Mining Technology

WANG Yizhan，WANG Yuxian，SU Rui，et al.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China.

Objective:To explore the rule of Chinese medicine in treating epidemic encephalitis B at convalescence stage.Methods:A systematic search was performed on Chinese medical literatures of epidemic encephalitis B at convalescence stage，and TCM clinical information of medical cases was extracted.TCM database was formed after data standardization.TCM inheritance support system was used in statistical analysis.Results:78 studies and 104 medical cases were included in the research.The core herbs were acorus tatarinowii，dried rehmannia root，radix ophiopogonis，white peony root，colla corii asini，tortoise shell，carapax trionycis，concha ostreae and radix glycyrrhizae.8 core combinations and 4 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:Chinese traditional medicine of epidemic encephalitis B at convalescence stage should follow the principle of clearing heat and cooling blood and nourishing yin and suppressing the excessive yang.Drugs for inducing resuscitation，extinguishing wind and eliminating phlegm and wetness-evil can be used according to the patients' condition.This research can provide a basis and guidance for the clinical treatment.

Epidemic encephalitis B；Convalescence stage；Chinese traditional treatment；Data Mining；Association rules；Clustering algorithm

R512.32

A

1004-745X（2016）10-1859-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.008

“十二五”國家科技重大專項資助項目（2012ZX10004301-001）

△（電子郵箱：fanjiping5218@vip.sina.com）

（2016-03-01）