臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)增殖型狼瘡性腎炎的臨床療效觀察

李俊霞林強(qiáng)陳建譚建明

·論著·

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)增殖型狼瘡性腎炎的臨床療效觀察

李俊霞1林強(qiáng)1陳建1譚建明2

目的 探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增殖型狼瘡性腎炎（LN）的臨床療效與安全性。方法 選取2010年1月至2015年10月在福州總醫(yī)院腎內(nèi)科確診的增殖型LN患者20例，在常規(guī)糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療的基礎(chǔ)上，自愿接受UCMSC治療，分析UCMSC治療LN的療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用單因素重復(fù)測量方差分析和χ2檢驗(yàn)的方法。結(jié)果 20例患者病理分型分別為：Ⅲ型3例（15﹪）、Ⅳ型12例（60﹪）、Ⅲ+Ⅴ型2例（10﹪），Ⅳ+Ⅴ型3例（15﹪）。（1）狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SLE-DAI）治療前0周（15.75±3.97）與治療后4周（13.85±2.56）、8周（12.05±2.61）、16周（9.40±1.85）、24周（8.80±1.36）之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜ 0.05）；（2）20例患者完全緩解8例（40﹪），部分緩解7例（35﹪），無效5例（25﹪），總緩解率為75﹪（15/20）；（3）完成UCMSC治療后隨訪1年，患者無1例死亡，其中1例于治療后6月、10月發(fā)生肺部感染兩次，1例于治療后8月出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染，對(duì)癥治療均痊愈。4例患者治療前肌酐輕度升高（最高值達(dá)167 μmol/L），治療后肌酐均恢復(fù)正常。復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率20﹪（1/15）；（4）UCMSC治療過程中最常見的并發(fā)癥為發(fā)熱及胃腸道癥狀，并發(fā)癥輕，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論 本研究表明UCMSC對(duì)改善增殖型LN病情及促進(jìn)緩解有積極作用，起效較快、并發(fā)癥較少，其遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

狼瘡性腎炎； 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞； 臨床療效

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因復(fù)雜的自身免疫性疾病，我國患病率高，常常累計(jì)到腎臟，是引起繼發(fā)性腎病的常見原因。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）其臨床表現(xiàn)、發(fā)病過程、病理、預(yù)后呈多樣性。LN損害程度常常影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)后，有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。既往激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方法存在副作用大，復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)，常常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSC）是一種具有多向分化能力的干細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)免疫，并具有并發(fā)癥少、無明顯排斥反應(yīng)、療效好、相對(duì)費(fèi)用低等特點(diǎn)。已有研究將UCMSC應(yīng)用于LN治療并取得顯著的療效［2-3］。本研究采用UCMSCs聯(lián)合激素治療了20例增殖型LN，采用回顧性研究方法，對(duì)其療效進(jìn)行了觀察。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2010年1月至2015年1月福州總醫(yī)院腎內(nèi)科確診LN的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）6個(gè)月內(nèi)腎臟病理證實(shí)為增殖型LN Ⅲ型、Ⅳ型或伴Ⅴ型；（2）24 h蛋白尿定量≥1 g；（3）年齡18 ～ 65周歲；（4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（systemiclupus erythematosus disease activity index，SLE-DAI）評(píng)分≥8分。方案呈報(bào)倫理通過，入選前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）4周內(nèi)使用過其他免疫抑制劑：CTX、MMF、他克莫司、來氟米特、雷公藤等治療；（2）血清肌酐（serum creatinine，SCr）大于265.2 μmol/L；（3）新月體腎炎，新月體占腎小球數(shù)50﹪以上；（4）肝酶顯著異常，超過正常值2倍；（5）其他：伴有嚴(yán)重感染，確診糖尿病，嚴(yán)重的其他臟器損害等；（6）妊娠。共入組20例患者，病程（10.90±9.36）個(gè)月，初診初治4例，其余為療效不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者。

二、治療方案

1.激素及其他免疫抑制劑的應(yīng)用：口服醋酸潑尼松，起始劑量：0.8 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1服用8周，逐漸減量，每兩周減5 mg，減量至10 mg/d維持。同時(shí)所有患者都給予對(duì)癥支持治療。病理類型合并Ⅴ型的患者按全球改善腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）治療指南同時(shí)給予環(huán)磷酰胺CTX小劑量600 mg靜脈輸注，每個(gè)月1次，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月。

2. UCMSC治療：所有患者入組后，在使用起始劑量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用UCMSC輸注治療。方法：治療前半個(gè)小時(shí)予緩慢靜推地塞米松5 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg，皮下注射低分子肝素2 500 U，采取外周靜脈輸注，每隔1周輸注1次，輸注量一次為（1 ～ 2）×106個(gè)/kg，4次為一療程。同種異體UCMSC來源于本院福建省移植生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抽檢各項(xiàng)指標(biāo)鑒定均合格。

3.觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)：于治療前（0周），治療后第4，8，16，24周幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測定以下指標(biāo)，包括：血常規(guī)、血生化、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、補(bǔ)體C3、C4以及抗核抗體ANA、抗ds-DNA抗體，其中ANA采用間接免疫熒光法測定，抗ds-DNA抗體采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。根據(jù)SLE-DAI評(píng)分表計(jì)算狼瘡活動(dòng)指數(shù)評(píng)分?；颊哌_(dá)到觀察終點(diǎn)24周后，繼續(xù)隨訪至1年，觀察患者是否發(fā)生不良事件、復(fù)發(fā)情況及預(yù)后。

療效評(píng)價(jià)包括：（1）完全緩解：24 h尿蛋白定量＜ 0.3 g，血白蛋白≥35 g/L，尿沉渣檢測正常（RBC ＜ 5/HP，WBC ＜ 5/HP），SCr穩(wěn)定（升高不超過15﹪）；（2）部分緩解：24 h尿蛋白定量減少≥50﹪且＜ 3 g，血漿白蛋白≥30 g/L，Scr穩(wěn)定（升高不超過15﹪）；（3）無效：持續(xù)24 h尿蛋白定量≥3.0 g；或24 h尿蛋白定量0.3 ～ 3.0 g而且血漿白蛋白＜30 g/L；或SCr升高＞15﹪?？偩徑饴蕿橥耆徑夂筒糠志徑庵?。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

應(yīng)用SPSS18.0進(jìn)行處理，接受UCMSC治療的患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)正態(tài)分布通過± s表示，非正態(tài)分布通過中位數(shù)表示，治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較采用單因素重復(fù)測量方差分析，UCMSC治療后患者療效、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率通過百分比（﹪）表示，不同病理類型療效比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的基線特征

20例患者中男4例，女16例，年齡（33.10± 10.93）歲。治療前檢測相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)顯示：其中4例患者ANA陰性，1例ds-DNA陰性，ANCA陽性1例。病理類型：Ⅲ型3例、Ⅳ型12例、Ⅲ+Ⅴ型2例、Ⅳ+Ⅴ型3例。患者行UCMSC治療前的基線特征見表1。

表120 例患者UCMSC治療前基線特征

二、UCMSC 治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較（表 2）

治療前后結(jié)果比較顯示肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，24 h尿蛋白定量UCMSC治療前（0周）與治療后4，8，16，24周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；4周24 h尿蛋白定量開始減少，24周降低最為明顯。白蛋白、總蛋白比較結(jié)果顯示UCMSC治療前（0周）與治療后4、8、16、24周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；治療后4周與治療后8周之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

圖1 SLE-DAI評(píng)分治療前后變化

圖2 補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4治療前后變化

表2 UCMSC治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)變化（± s）

表2 UCMSC治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)變化（± s）

注：a代表與治療前對(duì)比P ＜ 0.05，b代表與治療后4周對(duì)比P ＜ 0.05，c代表與治療后8周對(duì)比P ＜ 0.05，d代表與治療后16周對(duì)比P ＜ 0.05

時(shí)間例數(shù)24小時(shí)尿蛋白定量（g/d）白蛋白（g/L）總蛋白（g/L）肌酐（μmol/L）治療前203.68±1.8325.05±6.9650.25±9.4982.60±30.49治療后4周20 2.87±1.74a30.45±7.94a57.00±9.28a78.35±18.99治療后8周20 2.38±1.53ab31.43±7.09a58.35±7.41a74.45±18.42治療后16周20 1.64±1.22abc34.50±6.79abc61.60±8.01abc72.35±16.02治療后24周20 1.28±1.27abcd36.80±7.60abcd65.45±8.20abcd69.20±12.85 F值18.689 39.57229.133 3.135 P值＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.0010.068

三、LN活動(dòng)性分析

LN各項(xiàng)活動(dòng)性指標(biāo)治療前后結(jié)果比較顯示（圖1、2），SLE-DAI評(píng)分為治療前0周（15.75±3.97）與治療后4周（13.85±2.56）、8周（12.05±2.61）、16周（9.40±1.85）、24 周（8.80±1.36）之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。LN給予UCMSC輸注治療后，SLE-DAI評(píng)分從4周開始明顯下降，16周趨向于穩(wěn)定；補(bǔ)體C3從4周開始明顯升高，8周恢復(fù)正常，其后穩(wěn)定在正常水平。復(fù)查血清ANA、抗ds-DNA抗體，至24周觀察期結(jié)束，患者表現(xiàn)為ANA陰性為4例，抗ds-DNA抗體陰性3例。

四、療效及預(yù)后分析

各時(shí)間點(diǎn)LN緩解率詳見表3。無效的5例患者中病理類型為：Ⅳ+Ⅴ型2例，IV型3例。至觀察終點(diǎn)24周時(shí)，不同病理類型之間療效比較詳見表4。20例患者完成一療程治療后，繼續(xù)追蹤隨訪觀察1年。在隨訪過程中，無1例死亡，其中1例患者于治療后6個(gè)月、10個(gè)月發(fā)生肺部感染兩次，給予抗感染治療后痊愈，這例患者同時(shí)有使用CTX治療。1例患者于治療后8個(gè)月感染帶狀皰疹病毒，給予抗病毒、神經(jīng)營養(yǎng)及對(duì)癥支持治療后痊愈。4例患者治療前肌酐輕度升高（最高167 μmol/L），治療后肌酐均恢復(fù)正常。復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率20﹪（1/15），其中Ⅳ型1例、Ⅲ+Ⅴ型1例，Ⅳ+Ⅴ型1例；24 h尿蛋白定量增加≥1.0 g。復(fù)發(fā)后病理改變?yōu)棰粜偷?例重復(fù)靜脈輸注一療程UCMSC，其余兩例改為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療，均再次緩解。無效的5例患者，改用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療，隨訪結(jié)束時(shí)部分緩解2例，其余3例無效。

表3 各時(shí)間點(diǎn)療效分析（例數(shù)）

表4 不同病理類型療效比較（例數(shù)）

五、UCMSC治療相關(guān)并發(fā)癥

治療過程中相關(guān)并發(fā)癥主要包括發(fā)熱2例（10﹪）、腹瀉2例（10﹪）、嘔吐1例（5﹪）、瘙癢1例（5﹪），表現(xiàn)輕，對(duì)癥處理后即痊愈。整個(gè)隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)與UCMSC治療相關(guān)的并發(fā)癥。

討 論

SLE可以累積多個(gè)器官，預(yù)后取決于種族、疾病的嚴(yán)重程度和治療策略。腎臟受累的發(fā)生概率高達(dá)60﹪，同時(shí)是決定SLE預(yù)后的一個(gè)重要因素，LN的發(fā)生率亞洲人明顯高于白種人［4］。隨著發(fā)病機(jī)制和治療方面的研究進(jìn)展，越來越多的免疫抑制劑如CTX、鈣調(diào)酶抑制劑、MMF、來氟米特等聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于治療LN，雖然近期預(yù)后有所改善，但另一方面增加了嚴(yán)重感染的發(fā)生率［5-6］。在近期中國的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，LN的死亡率為5.3﹪，其中約1/2患者死于感染［7］。由于UCMSC具有多向分化潛能和調(diào)節(jié)多種活性免疫細(xì)胞的作用，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［8-9］，同時(shí)UCMSC采集無痛苦和快速更新的特性，使其在LN治療上有很好的應(yīng)用前景，國內(nèi)外已有相關(guān)研究，將其用于治療LN。

一項(xiàng)關(guān)于UCMSC治療MRL/lpr狼瘡鼠的研究結(jié)果證實(shí)，UCMSC可以改善MRL/lpr狼瘡鼠的腎臟病變，同時(shí)能夠顯著降低狼瘡活動(dòng)指標(biāo)，主要機(jī)制可能與降低促炎因子的水平有關(guān)［10］。國內(nèi)的一項(xiàng)關(guān)于UCMSC治療難治性SLE多中心臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)入組40例患者隨訪1年，總體生存率為92.5﹪，總緩解率為60﹪，復(fù)發(fā)率為16.7﹪；患者24 h尿蛋白定量有顯著減少，SLE-DAI評(píng)分較治療前也有明顯下降。該項(xiàng)研究也指出，為減少復(fù)發(fā)，六個(gè)月后可重復(fù)輸注UCMSC［11］。

本研究主要針對(duì)UCMSC治療LN的療效和安全性作一探討。選取病例為增殖型LN，除了合并Ⅴ型加用環(huán)磷酰胺治療外，其余均單純給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合UCMSC治療。臨床評(píng)估指標(biāo)顯示，4周的總緩解率達(dá)到20﹪，8周升至60﹪，至觀察期24周，患者的總緩解率升至75﹪；說明UCMSC對(duì)LN病情的改善有積極的作用，起效快、效果持續(xù)久。SLE-DAI評(píng)分從4周開始得到明顯改善，補(bǔ)體C3恢復(fù)較快，在8周左右恢復(fù)到正常水平。在1年隨訪過程中，無1例死亡，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，進(jìn)一步證實(shí)UCMSC在治療LN中的安全性。隨訪期1年，復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率20﹪，復(fù)發(fā)率低于常規(guī)治療［12］，與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道相符。復(fù)發(fā)的患者僅1例愿意重新輸注UCMSC治療，治療后再次緩解。研究過程中發(fā)現(xiàn)合并Ⅴ型的LN患者，無效2例，復(fù)發(fā)2例，療效不佳，可能與病理類型有關(guān)；未合并Ⅴ型的LN患者，單純給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合UCMSC治療總體療效較好，為臨床治療LN提供了一個(gè)可供選擇的新手段，有望減少聯(lián)用其他免疫抑制劑帶來的嚴(yán)重副作用，為存在生育要求的LN患者提供新的治療方法。因樣本量小，對(duì)不同病理類型的患者療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

UCMSC治療LN的可能機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡：降低Th 1細(xì)胞因子（IFN-γ，IL-2）水平，增加Th2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-10）表達(dá)；（2）降低炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-12）水平；（3）通過調(diào)節(jié)TGF-β和PGE2水平，上調(diào)Treg細(xì)胞和下調(diào)Th17細(xì)胞水平；（4）促進(jìn)CD206表達(dá)和巨噬細(xì)胞的吞噬活性等。關(guān)于UCMSC是否會(huì)聚集到腎臟，參與到腎的損傷修復(fù)仍存在一定的爭議。

本研究關(guān)于UCMSC治療增殖型LN的研究初步證實(shí)：UCMSC具有一定療效，可以促進(jìn)LN患者臨床緩解。相對(duì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療LN，提高了安全性，降低重癥感染的發(fā)生概率，為UCMSC治療LN提供了一定依據(jù)。本研究仍存在一定的局限性。首先，因腎臟穿刺活檢具有一定創(chuàng)傷性，所有患者均未行重復(fù)腎活檢，不能提供治療后的病理資料，因此，無法判斷UCMSC對(duì)患者腎臟病理的改善作用；其次，這項(xiàng)研究是非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，它缺乏接受常規(guī)治療未行UCMSC輸注的對(duì)照組患者，只能從單中心小樣本數(shù)據(jù)上反映UCMSC治療LN的療效和可行性，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加對(duì)照研究，為UCMSC治療LN提供更多的依據(jù)和方法，遠(yuǎn)期療效仍待進(jìn)一步觀察。

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Efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cells on proliferative lupus nephritis

Li Junxia1， Lin Qiang1， Chen Jian1， Tan Jianming2.1Nephrology Department， Fuzhou General Hospital of Second Military Medical University， Fuzhou 350025， China；2Urology Department， Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command， Fuzhou 350025， China

Tan Jianming， Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Objective To investigate the efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cells （UCMSC） combined with glucocorticoids in the treatment of proliferative lupus nephritis（LN）. Methods Twenty patients with proliferative LN received UCMSC treatment in addition to the conventional corticosteroid therapy from January 2010 to October 2015， and the efficacy and safety of UCMSC in the treatment of LN were analyzed. One-way repeated-measures ANOVA χ2test was used for statistical analysis. Results Pathologically there were 3 cases of type III （15﹪）， 12 of type IV （60﹪）， 2 of types III + V （10﹪）， and 3 of types IV and V （15﹪）. The activity index of lupus nephritis （SLE-DAI） at 4 weeks （13.85 ± 2.56）， 8 weeks （12.05 ± 2.61）， 16 weeks （9.40 ± 1.85）， and 24 weeks （8.80 ± 1.36） post-treatment were all statistically lower than that prior treatment（15.75 ± 3.97） （P ＜ 0.05 for all）. Complete remission （40﹪） was observed in 8 patients and partial remission in 7 patients （35﹪）， with an overall response rate of 75﹪ （15/20）； During 1-year follow-up no death occurred. Pulmonary infections occurred at 6 and 10 months after treatment in 1 patient and herpes zoster virus infection occurred at 8 months in 1 patient. Both patients were cured. The mildly elevatedserum creatinine levels of 4 patients before treatment （the highest value： 167 umol/L） returned to normal range after treatment. Recurrence happened in three cases （20﹪）. The most common advert recations were fever and gastrointestinal symptoms， and all were mild and improved after treatment. Conclusion The study demonstrated that UCMSC treatment was effective and safe for proliferative LN. The long-term effect needs to be further observed.

Lupus nephritis； Umbilical cord mesenchymal stem cells； Clinical curative effect

2016-05-06）

（本文編輯：蔡曉珍）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.03.007

軍隊(duì)重大專項(xiàng)項(xiàng)目（2010gxjs026）

350025 福州，第二軍醫(yī)大學(xué)福州總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科1；350025 福州，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院泌尿外科2

譚建明，Email：tanjm156@xmu.edu.cn

李俊霞，林強(qiáng)，陳建，等. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)增殖型狼瘡性腎炎的臨床療效觀察［J/CD］.中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志：電子版，2016， 6（3）：174-178.