復(fù)方氨基酸注射液致過敏性休克98例分析

張花 雷招寶

（廣州長(zhǎng)安醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州510630）

復(fù)方氨基酸注射液致過敏性休克98例分析

張花 雷招寶

（廣州長(zhǎng)安醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州510630）

目的：探討復(fù)方氨基酸注射液致過敏性休克的特點(diǎn)與相關(guān)因素。方法：關(guān)鍵詞以“復(fù)方氨基酸”分別搭配“過敏性休克”“休克”“嚴(yán)重過敏反應(yīng)”“嚴(yán)重不良反應(yīng)”，檢索大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、原患疾病、過敏史、發(fā)生過敏性休克的時(shí)間、臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸等情況。結(jié)果：共檢索到復(fù)方氨基酸注射液致過敏性休克的病例報(bào)告68篇，共98例。其致過敏性休克的特點(diǎn)為：20～60（不含60）歲成年患者占比較高；用藥30 min以內(nèi)發(fā)生的過敏性休克占比較高；滴速過快和聯(lián)合用藥可能是致過敏性休克的危險(xiǎn)因素；過敏性休克主要累及循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)；過敏性休克嚴(yán)重者可致死亡。結(jié)論：加強(qiáng)用藥后的監(jiān)測(cè)，緩慢靜滴等是預(yù)防復(fù)方氨基酸注射液所致過敏性休克的重要措施。

復(fù)方氨基酸；過敏性休克；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

復(fù)方氨基酸注射液（compound amino acid injection，CAAI）是由多種L-型氨基酸（amino acid，AA）根據(jù)營養(yǎng)或治療需要以適當(dāng)比例配制而成。國內(nèi)臨床廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)前后患者的蛋白質(zhì)及營養(yǎng)缺乏，改善由于腸道功能失調(diào)引起的蛋白質(zhì)消化和吸收障礙，糾正肝硬化、肝病所致的蛋白質(zhì)合成紊亂，治療肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、急性傳染病、惡性腫瘤及體質(zhì)虛弱不能正常進(jìn)食或超高代謝、病情危重患者的靜脈營養(yǎng)。根據(jù)氨基酸組成及功能的不同可分為平衡型、疾病適用型和小兒氨基酸，其中疾病適用型氨基酸又分為腎用氨基酸、肝用氨基酸、創(chuàng)傷（應(yīng)激）氨基酸等［1-3］。CAAI最主要的不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）為變態(tài)反應(yīng)和靜脈炎［4］，最嚴(yán)重者為過敏性休克。本文就國內(nèi)有關(guān)醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫收載的有關(guān)CAAI致過敏性休克的病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，檢索截止時(shí)間：2015年12月31日。以“復(fù)方氨基酸”分別搭配“過敏性休克”“休克”“嚴(yán)重過敏反應(yīng)”“嚴(yán)重不良反應(yīng)”等進(jìn)行檢索，下載病例報(bào)告原文。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合過敏性休克臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］［如面色蒼白或發(fā)紺、四肢濕冷、脈搏細(xì)速、煩躁不安、皮疹、胸悶、呼吸困難、血壓驟降至（80～ 90）/（50～ 60）mmHg及以下的病例報(bào)告］；剔除標(biāo)準(zhǔn)：綜述文獻(xiàn)和重復(fù)的病例報(bào)告。統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、藥物和食物過敏史、原患疾病、給藥途徑與劑量、聯(lián)合用藥情況、發(fā)生過敏性休克的時(shí)間、累及器官（系統(tǒng)）、主要臨床表現(xiàn)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等，然后對(duì)致過敏性休克的相關(guān)因素進(jìn)行分析與討論。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

納入分析的病例報(bào)告共68篇98例，年齡范圍5～ 79歲，除去年齡與性別均不詳?shù)?6例，其余82例患者中男性占58.54%，21～ 60歲年齡段患者占64.62%。具體性別與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 食物與藥物過敏史和原患疾病

98例病例中，7例有既往食物與藥物過敏史（青霉素過敏1例，青霉素、鏈霉素和磺胺類過敏1例，頭孢菌素類藥物過敏1例，注射用炎琥寧、水溶性維生素過敏1例，具體過敏的藥物不詳者3例），2例無食物與藥物過敏史，89例的過敏史文中未交代。

原患疾?。焊文懠膊?4例，呼吸系統(tǒng)疾病16例，外傷及術(shù)后12例，消化系統(tǒng)疾病10例，頭暈乏力、食欲減退 8例，肺炎2例，感冒2例，結(jié)核性胸膜炎2例，胸腔積液、風(fēng)心病、食管癌術(shù)后、甲亢各1例，原發(fā)疾病不清楚者8例。

2.3 CAAI分類

致過敏性休克的CAAI涉及多個(gè)品種，其中18AA 28例，6AA 27例，3AA 19例，17AA 4例，15AA 4例，11AA 2例，具體品種不清楚者14例。德國和日本品種各2例，其余為國產(chǎn)品種。說明致過敏性休克可能沒有品種傾向性。

2.4 給藥途徑、劑量與滴注速度

98例均為靜脈滴注給藥。給藥劑量：250 mL 64例，500 mL 19例，200 mL 1例，14例未報(bào)道用藥劑量。特別要指出的是，98例中12例是在個(gè)體診所或家中用藥發(fā)生過敏性休克的［6-8］，其中1例41歲的男性因全身乏力、納差而使用CAAI（50滴/min）5 min即出現(xiàn)胸悶、心慌不適，患者向診所醫(yī)生反映，未予重視，而是調(diào)低滴速繼續(xù)用藥，結(jié)果發(fā)生嚴(yán)重的過敏性休克，因搶救及時(shí)沒有造成死亡后果［7］。45例報(bào)告有滴速記載，其中16例明確是用10%葡萄糖注射液250 mL加CAAI稀釋后以40滴/min的速度靜滴，其余29例為原液靜滴（其中15，25，30，35，40，45，50，60和 80滴 /min的例數(shù)分別為1，1，2，1，15，1，1，6和1例）。

2.5 聯(lián)合用藥情況

98例中單獨(dú)使用CAAI發(fā)生過敏性休克者12例，使用CAAI前或后序貫使用過其他藥物而發(fā)生過敏性休克者29例（其中1例使用CAAI 3 d無ADRs，第4天在靜滴CAAI的基礎(chǔ)上肌注腦活素注射液致過敏性休克［9］），3例在使用CAAI的同時(shí)靜滴谷胱甘肽而發(fā)生過敏性休克［10］，其余57例的聯(lián)合用藥情況文中未交代。

2.6 發(fā)生過敏性休克的時(shí)間

98例中82例過敏性休克是發(fā)生在用藥過程中（占比83.67%），其中64例（占比65.31%）是發(fā)生在用藥的30 min以內(nèi)，最快者發(fā)生于用藥2 min；16例過敏性休克發(fā)生在用藥結(jié)束后（16.33%），最遲的1例在持續(xù)用藥52 d之后發(fā)生。98例中86例是首次使用CAAI，12例曾經(jīng)用過CAAI，說明CAAI可引起速發(fā)型和遲發(fā)型過敏性休克［11］。

2.7 累及器官（系統(tǒng)）及主要臨床表現(xiàn)

CAAI所致過敏性休克的臨床表現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害較為常見，臨床癥狀以血壓驟降、胸悶、惡心（嘔吐）、呼吸急促、發(fā)熱、寒顫、口唇發(fā)紺、皮疹、心慌、呼吸困難等占比較高，具體的臨床表現(xiàn)（表中數(shù)字為例次）詳見表2。

表2 累及器官（系統(tǒng)）及主要臨床表現(xiàn)

2.8 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

98例病例中，經(jīng)抗過敏性休克救治后89例恢復(fù)正常（占 90.82%），死亡 9例（占9.18%），其中1對(duì)同胞兄妹因肺炎在家里靜滴CAAI后5～10 min發(fā)生過敏性休克，數(shù)年前妹妹因過敏性休克搶救無效死亡［12］。1例對(duì)青霉素、鏈霉素和磺胺藥物過敏的食管癌患者首次使用CAAI（18AA）約15 mL即發(fā)生嚴(yán)重的過敏性休克，雖經(jīng)規(guī)范的抗過敏性休克搶救，最終死亡［13］。1例65歲包膜性胸腔積液的男性在工礦衛(wèi)生所靜滴CAAI原液（＞ 40滴 /min）20 min出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸，醫(yī)生并未在意，繼續(xù)靜滴，約30 min時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱（40.3℃），這時(shí)只調(diào)低滴速繼續(xù)靜滴（同時(shí)肌注異丙嗪和地塞米松注射液），結(jié)果2 h后患者發(fā)生呼吸衰竭、呼吸心跳停止、血壓測(cè)不出，搶救無效死亡［14］。

3 討論

3.1 過敏性休克的特點(diǎn)及相關(guān)因素分析

分析發(fā)現(xiàn)，CAAI致過敏性休克的特點(diǎn)及相關(guān)因素有：①過敏性休克中20～60（不含60）歲年齡段患者占比較高。②過敏性休克以速發(fā)型為主，首次用藥者占比較高。③靜滴開始后 30 min內(nèi)發(fā)生者占比高（65.31%）。④個(gè)體診所和患者家中用藥發(fā)生過敏性休克（12例）和死亡者（4例）占比較高。⑤醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者用藥后的輕微ADRs重視不夠是導(dǎo)致發(fā)生過敏性休克的重要原因［7，14-17］。有的患者曾經(jīng)使用CAAI有過胸悶、心慌不適，患者或醫(yī)生未重視，仍堅(jiān)持用藥，故而導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏性休克［7，17］；有的在用藥過程中出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難、胸悶等過敏性休克癥狀后醫(yī)生仍抱著僥幸心理繼續(xù)輸入CAAI，結(jié)果導(dǎo)致更嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生［15-16］，所幸沒有造成死亡等嚴(yán)重后果。⑥過敏性休克造成的主要是循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害。⑦過敏性休克的結(jié)局非常嚴(yán)重，死亡病例占比較高（9例）。⑧聯(lián)合用藥也可能是潛在因素之一。29例在使用CAAI前或后序貫用過其他藥物，尤其明顯的是在靜滴CAAI的基礎(chǔ)上肌注腦活素注射液［9］和谷胱甘肽［10］等致過敏性休克的高危藥物。⑨滴速過快也可能是潛在的危險(xiǎn)因素之一［6］。通常，CAAI應(yīng)是用等量5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜脈滴注，稀釋后的滴注速度依品種不同而異，一般為15滴/min（9AA）至50滴/min（18AA）之間［1］。但統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)大部分病例是使用CAAI原液靜脈滴注的，且滴注速度過快。更有個(gè)別病例開始以80滴/min的速度靜滴，在發(fā)生輕微的過敏性休克先兆癥狀后減速至40滴/min繼續(xù)靜滴，致使嚴(yán)重的過敏性休克不可避免發(fā)生［7］。

3.2 過敏性休克的機(jī)制分析

CAAI致過敏性休克的原因有幾種推測(cè)：①與原液未稀釋且滴注速度過快有關(guān)。由于CAAI屬高滲溶液，使用時(shí)應(yīng)用等量5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜滴，以防AA進(jìn)入體內(nèi)當(dāng)作熱能被消耗［1］。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)除16例外，82例未按照文獻(xiàn)［1］和藥品使用說明書規(guī)定進(jìn)行稀釋。②與患者的過敏體質(zhì)有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)僅7例有既往食物與藥物過敏史，2例無食物和藥物過敏史，其余89例未提及過敏史，但并不意味著可排除食物或藥物過敏史，說明醫(yī)生在給患者使用CAAI前對(duì)患者過敏史的問診存在缺陷，這無疑存在極大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。③與CAAI中含有的特異性過敏原有關(guān)。由于CAAI成分復(fù)雜，除了蛋白質(zhì)水解成AA的過程中夾雜微量的蛋白質(zhì)、多肽等以外，產(chǎn)品中添加了抗氧化劑亞硫酸氫鈉，這些成分都可引起過敏反應(yīng)［18］。④藥液被污染。由于CAAI屬于營養(yǎng)液，如制作過程中操作不嚴(yán)或保管不當(dāng)，極易被細(xì)菌污染造成熱原含量超標(biāo)，因而在使用過程中極易發(fā)生熱原反應(yīng)（寒戰(zhàn)、發(fā)熱等），進(jìn)而促發(fā)或加劇過敏性休克。

3.3 安全用藥建議

為預(yù)防CAAI過敏性休克的發(fā)生，特提出以下幾點(diǎn)建議：①正確選擇用藥人群。各種CAAI的適應(yīng)證和禁忌證不同，應(yīng)在正確的臨床診斷和充分掌握各品種適應(yīng)證的情況下，合理用藥，不可濫用。不可無適應(yīng)證用藥（如感冒等），更不可把CAAI當(dāng)作增強(qiáng)抵抗力的藥物使用。②用藥前仔細(xì)詢問患者的食物和藥物過敏史以及過敏性疾病史，對(duì)過敏體質(zhì)患者謹(jǐn)慎用藥。③一定要稀釋后靜脈滴注。應(yīng)按照藥品說明書規(guī)定使用時(shí)以等量5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜滴，起初20 min的滴速控制在20滴/min為宜，如患者無不適則可增加至30～ 40滴/min，小兒、老年及危重患者滴速可再慢一些。④不可在患者家中使用CAAI，盡量避免在個(gè)體診所和無搶救設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。本文數(shù)例在個(gè)體診所用藥發(fā)生過敏性休克死亡。由于個(gè)體診所的醫(yī)生安全用藥意識(shí)比較淡漠，ADRs搶救措施與能力不足，一旦發(fā)生嚴(yán)重的ADRs就束手無策，本應(yīng)就地?fù)尵鹊囊餐霞?jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)院，因而錯(cuò)過最佳搶救時(shí)機(jī)，很容易發(fā)生患者死亡事件。⑤不宜與其他藥物混合靜滴。除5%或10%葡萄糖注射液以外，CAAI不宜與其他藥物混合靜滴［1］，尤其是不宜與致過敏高風(fēng)險(xiǎn)藥物混合靜滴。

4 結(jié)論

CAAI可致過敏性休克，嚴(yán)重時(shí)可致死。因此，臨床用藥前應(yīng)慎重選擇用藥人群，重視患者過敏史的詢問，使用時(shí)用等量5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜滴，用藥過程中加強(qiáng)ADRs的監(jiān)測(cè)，對(duì)可能出現(xiàn)的任何ADRs都應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，這都是預(yù)防CAAI所致過敏性休克的重要措施。

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阿達(dá)木單抗用于化膿性汗腺炎有益

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》于2016年8月4日第375卷第5期發(fā)布了2項(xiàng)關(guān)于阿達(dá)木單抗 （通用名：Adalimumab）用于化膿性汗腺炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PIONEERⅠ、Ⅱ）內(nèi)容。

化膿性汗腺炎是一種疼痛的慢性炎癥性皮膚病，有效治療選擇少。阿達(dá)木單抗在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中可有效治療化膿性汗腺炎。

本2項(xiàng)試驗(yàn)為設(shè)計(jì)類似的多中心試驗(yàn)。試驗(yàn)含2個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照階段。第1階段，受試者按1∶1的比例隨機(jī)分入阿達(dá)木單抗組或相應(yīng)安慰劑組，每周用藥1次，治療12周；第2階段，受試者重新分配接受阿達(dá)木單抗 （每周或每2周1次）或安慰劑治療24周。試驗(yàn)的首要終末指標(biāo)為臨床應(yīng)答，定義為第12周時(shí)，與基線相比膿腫及炎性結(jié)節(jié)計(jì)數(shù)減少至少50%，且膿腫或引流瘺管計(jì)數(shù)無增加。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，12周時(shí)，阿達(dá)木單抗組臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組：PIONEERⅠ中，阿達(dá)木單抗組臨床應(yīng)答率為41.8%，安慰劑組為26%；PIONEERⅡ中，臨床應(yīng)答率分別為58.9%和27.6%。PIONEERⅡ中，阿達(dá)木單抗組按序排列的次要結(jié)果（病灶、疼痛、改良后的疾病嚴(yán)重度Sartorius得分）顯著優(yōu)于安慰劑組。PIONEERⅠ中，2組第1階段嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（除外基礎(chǔ)疾病惡化）為1.3%；PIONEERⅡ中，阿達(dá)木單抗組第1階段嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（除外基礎(chǔ)疾病惡化）為1.8%，安慰劑組為3.7%。 2項(xiàng)試驗(yàn)中，第2階段嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于4.6%，2組無顯著差異。

總體而言，阿達(dá)木單抗與安慰劑相比用于化膿性汗腺炎臨床應(yīng)答率高且嚴(yán)重不良事件相似。

（來源：http：//www.nejm.org）

Analysis of 92 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Compound Amino Acid Injection

Zhang Hua，Lei Zhaobao（Guangzhou Chang'an Hospital，Guangdong Guangzhou 510630，China）

Objective：To discuss the characteristics and related factors of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection.Methods：The ages，sexes，existed diseases，allergic histories，occurring time of anaphylactic shock，clinical manifestation and prognosis were analyzed by searching databases including Dayiyixue，CNKI and Wanfang with key words of“compound amino acid”and“anaphylactic shock”or“shock”or“severe allergic reaction”or“severe adverse reaction”.Results：A total of 68 reports including 98 cases of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection were searched.The characteristics of anaphylactic shock induced by compound amino acid injection were as follows：most of cases occurred in the patients at ages of 20 to 60（no including 60）years and within 30 min after administration；fast drip and combined administratin of drugs might be the risk factors；circulatory，neurologic，respiratory and digestive systems were mainly involved，and severe anaphylactic shock might lead to death. Conclusion：Monitoring after administration and slow drip are the key measure to reduce anaphylactic shock induced by compound amino acid injection.

Compound Amino Acid；Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.011

張花，女，藥師。主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。雷招寶，男，主任藥師。主要從事醫(yī)院藥事管理與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。通訊作者E-mail：fcslzb@163.com