Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物子宮發(fā)育中的調(diào)控作用及其機(jī)制

楊立杰　楊維仁　黃麗波　馮　強(qiáng)　姜淑貞*　楊在賓*

(1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，泰安271018；2.泰安市中心醫(yī)院，泰安271000)

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Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物子宮發(fā)育中的調(diào)控作用及其機(jī)制

楊立杰1楊維仁1黃麗波1馮強(qiáng)2姜淑貞1*楊在賓1*

(1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，泰安271018；2.泰安市中心醫(yī)院，泰安271000)

機(jī)體內(nèi)生理活動(dòng)程序化的有序運(yùn)行均依賴于不同信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的相互協(xié)調(diào)，其中Wnt(名稱來源于果蠅無翅基因Wingless和小鼠致癌基因int-1)信號(hào)通路受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注，已經(jīng)成為分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文研究了Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物子宮發(fā)育中的調(diào)控作用及其機(jī)制，綜述了糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)、結(jié)腸腺瘤樣息肉基因(APC)、支架蛋白(Axin)和成骨細(xì)胞抑制因子(Dkk)對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制及Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核內(nèi)激活，旨在進(jìn)一步揭示子宮內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制，并為子宮疾病的治療提供借鑒。

Wnt/β-catenin；子宮；GSK-3β/APC/Axin；Dkk；核內(nèi)激活

雌性動(dòng)物生產(chǎn)力的高低通過繁殖性能來體現(xiàn)，子宮作為哺乳類動(dòng)物胎兒形成和發(fā)育的器官，在雌性動(dòng)物繁殖性能的發(fā)揮中具有不可替代的作用。子宮發(fā)育異常會(huì)導(dǎo)致雌性動(dòng)物發(fā)生月經(jīng)異常、病理妊娠以及不孕等疾病，在母豬上表現(xiàn)為受精率、著床率、產(chǎn)仔率降低。機(jī)體內(nèi)所有生理活動(dòng)程序化的正常運(yùn)行均依賴于不同信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的相互協(xié)調(diào)，研究表明，Wnt(名稱來源于果蠅無翅基因Wingless和小鼠致癌基因int-1)信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)分化、器官發(fā)育、胚胎種植以及各種疾病、腫瘤的發(fā)生過程中均起到非常重要的作用[1-2]。研究還發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路在胚胎繆勒氏管發(fā)育、生長(zhǎng)和分化以及出生后雌性生殖道的發(fā)育和功能的正常發(fā)揮中均起到重要的作用[3-4]。Wnt信號(hào)通路能夠調(diào)控胚胎植入子宮和維持子宮的穩(wěn)態(tài)[5-7]，并且在月經(jīng)周期誘導(dǎo)雌激素的激活和孕酮的抑制[8-9]。一旦子宮內(nèi)膜細(xì)胞雌激素含量提高或因病變等其他外界因素導(dǎo)致不抵抗雌激素信號(hào)，就會(huì)激活Wnt信號(hào)通路，引發(fā)子宮內(nèi)膜增生，甚至誘發(fā)內(nèi)膜癌[9-10]?？傊?，信號(hào)傳導(dǎo)通路的探索是整個(gè)生命科學(xué)研究前沿領(lǐng)域最活躍的熱點(diǎn)之一，然而對(duì)Wnt信號(hào)通路分子機(jī)制的闡釋才剛剛開始，許多問題亟待解決。因此，重新定位并積極探索Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)經(jīng)典信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，無疑成為對(duì)Wnt家族再認(rèn)識(shí)的重中之重。

1　Wnt/β-catenin信號(hào)通路與子宮發(fā)育

子宮是哺乳類動(dòng)物胚胎形成和發(fā)育的場(chǎng)所。哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中，子宮會(huì)在多種生殖激素的共同作用下發(fā)生周期性的變化，并且在妊娠過程中子宮內(nèi)膜和基質(zhì)也會(huì)發(fā)生一定的變化。而子宮發(fā)育成為具有繁殖性能器官的過程中，子宮內(nèi)外的許多因子對(duì)其復(fù)雜的發(fā)育過程進(jìn)行調(diào)控。大量研究表明，Wnt信號(hào)通路與細(xì)胞的分化聯(lián)系密切，且在機(jī)體發(fā)育中起著舉足輕重的作用，Wnt信號(hào)通路中任何一種影響因子的時(shí)空表達(dá)或異常激活都會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物機(jī)體發(fā)育異常[11-13]。Wnt信號(hào)通路在動(dòng)物生殖系統(tǒng)的發(fā)育過程中同樣具有十分重要的作用，而與生殖最相關(guān)的便是經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路[14]。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的存在于生物體內(nèi)的一條極其保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與細(xì)胞多種復(fù)雜的生化反應(yīng)過程，同時(shí)也是高等動(dòng)物胚胎組織發(fā)育分化過程中的關(guān)鍵信號(hào)通路，可通過調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)參與細(xì)胞的增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等。Wnt/β-catenin信號(hào)通路作用于子宮發(fā)育過程具體表現(xiàn)為：當(dāng)Wnt配體、曲卷蛋白(frizzled，F(xiàn)z)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein-receptor-related protein，LRP)結(jié)合形成三聚體，經(jīng)Fz將信號(hào)傳導(dǎo)給子宮上皮細(xì)胞蓬亂蛋白(dishevelled，Dsh)，通過Wnt信號(hào)的上游激活，糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的活性被Dsh抑制，從而避免β-catenin被磷酸化，進(jìn)而得以在胞質(zhì)中聚集，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入子宮細(xì)胞核中，在T細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子(T cell-specific transcription factor，TCF)/淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子(lymphoid enhancer-binding factor，LEF)家族轉(zhuǎn)錄因子的參與下，完成靶基因激活。若細(xì)胞沒有接受Wnt信號(hào)，結(jié)腸腺瘤樣息肉基因(adenomatous polyposis coli，APC)、支架蛋白(Axin)和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)的多蛋白復(fù)合體會(huì)在GSK-3β的協(xié)助下將β-catenin磷酸化，磷酸化后的β-catenin經(jīng)過泛素水解系統(tǒng)的共價(jià)修飾，最后在蛋白水解酶復(fù)合體作用下被降解，從而關(guān)閉Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路(圖1)。

Frizzled：曲卷蛋白；LRP：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 low-density lipoprotein-receptor-related protein；APC：結(jié)腸腺瘤樣息肉基因 adenomatous polyposis coli；GSK-3β：糖原合酶激酶-3β glycogen synthase kinase 3β；Axin：支架蛋白；Dsh：蓬亂蛋白 dishevelled；Wnt：名稱來源于果蠅無翅基因Wingless和小鼠致癌基因int-1；TCF：T細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子 T cell-specific transcription factor；β-catenin：β-連環(huán)蛋白。

圖1Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Fig.1Wnt/β-catenin signaling pathway[15]

2　Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

目前普遍認(rèn)為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)模式為：GSK-3β/APC/Axin三元復(fù)合物對(duì)細(xì)胞內(nèi)β-catenin直接進(jìn)行磷酸化，調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性，以保證子宮在無Wnt信號(hào)刺激下胞漿內(nèi)β-catenin維持在較低水平。

2.1GSK-3β對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

在一條完整的Wnt/β-catenin信號(hào)通路中，GSK-3β通過使Axin、β-catenin和APC磷酸化來發(fā)揮自身作用，能夠直接抑制Dsh從而達(dá)到負(fù)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的目的[16]。無Wnt信號(hào)刺激時(shí)，GSK-3β可以在Axin和APC的協(xié)助下，與β-catenin形成復(fù)合物，磷酸化β-catenin氨基端的絲/蘇氨酸位點(diǎn)，β-傳導(dǎo)重復(fù)相容蛋白(beta-transducinrepeats-containingproteins，β-TrCP)識(shí)別氨基端磷酸化的β-catenin，啟動(dòng)泛素水解系統(tǒng)使β-catenin降解。有Wnt信號(hào)刺激時(shí)，GSK-3β的活性受到抑制，β-catenin逃逸泛素水解系統(tǒng)作用而聚集于胞漿內(nèi)。值得注意的是，最初研究認(rèn)為GSK-3β不需要其他激酶的協(xié)助可直接磷酸化β-catenin，但近期研究表明β-catenin第45位絲氨酸需要被酪蛋白激酶-1α(casein kinase-1α，CKlα)磷酸化后才能與GSK-3β形成復(fù)合物進(jìn)行下一步反應(yīng)[17]。研究證實(shí)，若β-catenin在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中持續(xù)激活，會(huì)導(dǎo)致小鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞過度增生，甚至?xí)纬苫|(zhì)細(xì)胞瘤，而條件性敲除β-catenin的小鼠子宮內(nèi)膜出現(xiàn)鱗片狀變化[18]。由此初步推測(cè)，GSK-3β的缺失或功能障礙可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)分泌紊亂等多種疾病。

2.2APC對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

APC在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中具有支架蛋白的作用，能夠協(xié)助GSK-3β靠近且磷酸化β-catenin。有研究認(rèn)為，APC不僅自身攜帶出核信號(hào)，而且可以結(jié)合β-catenin將其從細(xì)胞核帶到細(xì)胞漿，進(jìn)行接下來的降解過程；但β-catenin在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)并不依賴于APC[19-23]。另有研究表明，APC是Wnt/β-catenin信號(hào)通路中與細(xì)胞凋亡關(guān)系最緊密的調(diào)節(jié)因子[24]。APC變異幾率極高，變異后能夠與凋亡抑制基因(Bcl-2)蛋白結(jié)合，大大提高Bcl-2在線粒體中的表達(dá)水平，由此推斷APC可能與介導(dǎo)子宮肌瘤細(xì)胞增殖系統(tǒng)有關(guān)。

2.3Axin對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

Axin最初是作為抑癌基因被人們所認(rèn)識(shí)的，其編碼的Axin蛋白對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路具有重要的調(diào)控作用。Axin作為蛋白骨架，含有能與APC、Dsh、PP2A、GSK-3β、β-catenin和CKlα結(jié)合的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，為多種生物學(xué)功能的發(fā)揮提供保證。Axin通過對(duì)胞內(nèi)β-catenin水平的調(diào)控，以達(dá)到對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控[25]。卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌中能夠探測(cè)到Axin的突變[22]，初步推測(cè)，Axin表達(dá)異常可能與其在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面的功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Axin通過激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase，JNK)信號(hào)傳導(dǎo)通路或降低β-catenin的胞內(nèi)含量誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，然而當(dāng)Axin基因發(fā)生突變不能激活JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路時(shí)，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力相應(yīng)減弱；若Axin基因突變后不能結(jié)合β-catenin但仍可以激活JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路時(shí)，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力的減弱程度更顯著；β-catenin與Axin在胞內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)高表達(dá)情況時(shí)，Axin誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力亦會(huì)相應(yīng)減弱[26]。

2.4成骨細(xì)胞抑制因子(Dkk)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)

子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力稱為容受性，是評(píng)價(jià)繁殖性能的一個(gè)重要指標(biāo)。研究表明，Dkk通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性[27]。Dkk作為一種分泌蛋白，在子宮內(nèi)膜表面的表達(dá)具有時(shí)空特異性，種植期Dkk表達(dá)水平的上升會(huì)引起子宮內(nèi)膜分泌期容受性改變。Dkk家族由Dkk1、Dkk2、Dkk3和Dkk4組成，4個(gè)成員之間的功能區(qū)域相互重疊，時(shí)空上受到共同的調(diào)控，于中胚層共同表達(dá)。Dkk家族中，與子宮內(nèi)膜容受性的改變聯(lián)系最緊密的是Dkk1和Dkk2 2個(gè)成員。Dkk1通過捆綁結(jié)合跨膜蛋白kremens 1(Krm1)和kremens 2(Krm2)達(dá)到對(duì)Wnt信號(hào)的抑制。Dkk2對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制與Dkk1類似，不同的是Dkk2能夠在細(xì)胞缺少Krm2時(shí)完成對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，且Dkk2對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活作用大于抑制作用。研究表明，Dkk1在正常雌性哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜增殖晚期出現(xiàn)弱表達(dá)甚至不表達(dá)，分泌中期表達(dá)水平相當(dāng)于增殖期的13.1倍[23]，推測(cè)Dkk1可能在介導(dǎo)胚胎順利著床發(fā)揮一定作用。研究也表明，Dkk2在種植窗期第4天于子宮腺上皮開始表達(dá)，第6天表達(dá)水平降低，本時(shí)期內(nèi)子宮容受性發(fā)生改變[26]。子宮蛻膜化過程中，Dkk2對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路起抑制作用[28]。妊娠期第6天至第7天Dkk2與Krm2并非同時(shí)存在[28]，推測(cè)Dkk2對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制作用也許不需要通過Krm2的介導(dǎo)，具體機(jī)制尚需更深入的研究。

2.5Wnt/β-catenin信號(hào)通路的其他調(diào)節(jié)機(jī)制

隨著研究的深入，人們不斷發(fā)現(xiàn)新的調(diào)節(jié)因子對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用。例如，與阿爾茨海默氏癡呆癥有關(guān)的早老素-1(presenilin 1，PS-1)蛋白作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其作用機(jī)制一直不為人們所了解，然而最近研究顯示，PS-1可以發(fā)揮類似Axin的作用，介導(dǎo)β-catenin的磷酸化及降解，而這一過程并不依賴于Axin/CK1α[29]。前列腺素F2α受體(prostaglandin F2αreceptor，F(xiàn)PB)可以通過激活磷脂酰肌醇三激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/Rho通路進(jìn)而對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路起正調(diào)節(jié)作用[29]。Axin結(jié)合分子(Axin associating molecule，Axam)作為Axin的結(jié)合蛋白能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)[31]。另外，胞漿內(nèi)的去泛素化酶也可以結(jié)合β-catenin，使其積累并進(jìn)入細(xì)胞核[32]。抑制性卡巴蛋白激酶-α(IkB kinase-α，Ikkα)和抑制性卡巴蛋白激酶-β(IkB kinase-β，Ikkβ)均能夠使β-catenin磷酸化，前者能夠增強(qiáng)β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，后者抑制其轉(zhuǎn)錄[33]。

之前的研究中，研究者更多地把絲/蘇氨酸磷酸化對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作為關(guān)注的焦點(diǎn)，對(duì)于酪氨酸磷酸化的研究仍停留在調(diào)節(jié)鈣黏蛋白(cadherin)/β-catenin復(fù)合物在細(xì)胞黏附方面的作用。近期更多的研究表明，酪氨酸磷酸化在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中同樣具有不可替代的作用[34]，β-catenin經(jīng)酪氨酸磷酸化后半衰期得到延長(zhǎng)并在核內(nèi)積累，進(jìn)而激活靶基因。

2.6Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核內(nèi)激活

當(dāng)Wnt信號(hào)出現(xiàn)時(shí)，β-catenin能夠逃逸泛素水解系統(tǒng)的降解，進(jìn)而在胞漿內(nèi)積累并入核，在LEF/TCF的參與下激活靶基因。研究認(rèn)為，LEF/TCF能夠維持β-catenin的核內(nèi)滯留，而β-catenin可利用自身的出核信號(hào)，不依賴核孔轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(chromosome region maintenance-1，CRM-1)完成出核[35]。β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核后與DNA蛋白TCF/LEF結(jié)合，然后與DNA形成三元復(fù)合物，進(jìn)而改變DNA構(gòu)象，并通過募集其他轉(zhuǎn)錄因子來啟動(dòng)靶基因，此模型近期已被Graham等[36]的解析晶體結(jié)構(gòu)所證實(shí)。另外，許多核內(nèi)蛋白也參與β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)。LIM蛋白家族成員中，接頭蛋白(four and half LIM domain protein，F(xiàn)HL2)能夠與β-catenin/TCF共同完成對(duì)靶基因細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的激活轉(zhuǎn)錄[37]。值得一提的是，果蠅中發(fā)現(xiàn)的legless(Lgs)蛋白能夠使尾肢同源蛋白pygopus(Pygo)與β-catenin結(jié)合，Pygo通過植物同源結(jié)構(gòu)域(plant homeodomain，PHD)使β-catenin或TCF接近染色質(zhì)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。

3　小結(jié)與展望

盡管人們對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在子宮等生殖系統(tǒng)中作用的認(rèn)識(shí)不斷深入，但是對(duì)該通路分子間信號(hào)傳遞具體機(jī)制的闡釋才剛剛開始，許多問題亟待解決，如激活的Wnt/β-catenin信號(hào)通路中Wnt阻止GSK-3β/APC/Axin對(duì)β-catenin磷酸化的具體分子機(jī)制、各種因子間的信息如何交換以及β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核后作用于不同靶基因產(chǎn)生的不同表達(dá)結(jié)果。目前，人們對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的理解仍然是在過表達(dá)基礎(chǔ)上獲得的，采用功能缺失分析的方法來保證所研究影響因子的生理相關(guān)性。今后的研究可能會(huì)更多地聚焦在不同通路的信號(hào)傳遞方式和階段應(yīng)該如何選取合適的研究方法的探索。另外，由于Wnt/β-catenin信號(hào)通路的研究涉及到動(dòng)物機(jī)體發(fā)育的多個(gè)階段，以及該通路的異常調(diào)控將引發(fā)多種生殖系統(tǒng)疾病，故對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路及各種因子拮抗劑的研究可以嘗試作為治療性應(yīng)用的分子目標(biāo)。

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(責(zé)任編輯李慧英)

Regulation and Mechanism of Wnt/β-Catenin on the Development of Uterus in Mammals

YANG Lijie1YANG Weiren1HUANG Libo1FENG Qiang2JIANG Shuzhen1*YANG Zaibin1*

(1. College of Animal Science and Technology, Shandong Agricultural University, Tai’an 271018, China;2. Tai’an Central Hospital, Tai’an 271000, China)

The orderly operation of the physiological activity program within the body depends on the coordination among different signal transduction pathways. Wnt (name derived from the Drosophila geneWinglessand mouse oncogeneint-1) signaling pathway has received extensive attention of scholars and became a research hotspots in the fields of molecular biology and cell biology. In this paper, regulation and mechanism of Wnt/β-catenin signaling pathway on development of uterus in mammals were studied. The paper reviewed the regulating mechanism of glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β), adenomatous polyposis coli (APC), scaffold protein (Axin) and osteoblast inhibitory factor (Dkk) on Wnt/β-catenin signaling pathway and intranuclear activated of Wnt/β-catenin signaling pathway, to further revealed the regulating mechanism in the uterus, and provided reference for the treatment of uterine diseases.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(10)：3070-3075]

Wnt/β-catenin；uterus；GSK-3β/APC/Axin；Dkk；intranuclear activated

s: JIANG Shuzhen, associate professor, E-mail: shuzhen305@163.com; YANG Zaibin, professor, E-mail: yzb204@163.com

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.10.008

2016-03-28

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31572441)

楊立杰(1992—)，男，山東濰坊人，碩士研究生，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)專業(yè)。E-mail: 724832205@qq.com

姜淑貞，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: shuzhen305@163.com；楊在賓，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: yzb204@163.com

S852.2

A

1006-267X(2016)10-3070-06