丙戊酸鈉單藥治療新診斷兒童全面性癲癇失敗原因分析

江志楊理明寧澤淑陳波張潔郭峰

丙戊酸鈉單藥治療新診斷兒童全面性癲癇失敗原因分析

江志*楊理明*寧澤淑*陳波*張潔*郭峰*

目的探討丙戊酸鈉單藥治療新診斷兒童全面性癲癇失敗原因、影響因素。方法 前瞻性、開(kāi)放性收集新診斷全面性癲癇病例，均接受丙戊酸鈉單藥治療，隨訪到治療2年以后。根據(jù)療效分為對(duì)照組與療效差2組，收集一般臨床資料、腦電圖等，采用Logistic回歸分析治療失敗原因。結(jié)果231例患兒完成本研究，2年時(shí)有62例因療效差而改用其他藥物，169例患兒療效可，3例依從性差，1例因副作用改藥。兩組腦電圖異常率（療效差組90.32%vs.對(duì)照組61.54%），頭顱MRI異常率（療效差組45.16%vs.對(duì)照組23.08%），首次發(fā)病年齡｛療效差組0.50（0.42，2.50）歲vs.對(duì)照組0.75（1.50，5.16）｝歲等比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單因素分析發(fā)現(xiàn)智能是否正常、出生窒息史、頭顱MRI異常、首次發(fā)作年齡等有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)首發(fā)年齡低（OR=2.124，P=0.004）、智能障礙（OR=10.535，P=0.000），頭顱MRI異常（OR=1.603，P=0.020），出生時(shí)有窒息（OR=1.913，P=0.027）為丙戊酸鈉治療全面性癲癇療效差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 丙戊酸鈉單藥治療全面性癲癇失敗主要原因?yàn)榀熜Р?，其次為依從性差、不良反?yīng)等。療效差風(fēng)險(xiǎn)因素有首發(fā)年齡低、智能障礙、頭顱MRI異常及出生時(shí)有窒息等。

丙戊酸鈉 單藥治療 新診斷 癲癇 兒童

癲癇為神經(jīng)科常見(jiàn)疾?。?-2］，兒童多發(fā)［3］，抗癲癇藥物為目前最主要治療方法。新發(fā)病患兒一般首選單藥治療，部分患兒因療效欠佳及不良反應(yīng)等會(huì)停藥或改用其他藥物?？拱d癇藥物保留率對(duì)于評(píng)價(jià)藥物療效及其耐受性具有較大意義，是藥物療效及安全性的綜合體現(xiàn)，反映患者對(duì)藥物治療的認(rèn)可程度［4］。不同抗癲癇藥物保留率不一，拉莫三嗪最高，奧卡西平、丙戊酸鈉稍低［5-6］。丙戊酸鈉為臨床廣泛使用一線廣譜抗癲癇藥物，對(duì)全面性及部分性發(fā)作均有效。近年來(lái)丙戊酸鈉單藥治療的研究多探討新診斷癲癇患兒有效率、保留率、預(yù)后等問(wèn)題［3-6］，對(duì)治療失敗原因及療效相關(guān)因素的研究不多。本文探討丙戊酸鈉治療新診斷癲癇患兒失敗原因。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 前瞻性收集2012年5月至2013年7月于湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院部及門(mén)診新診斷為全面性癲癇的患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有典型反復(fù)發(fā)作病史，經(jīng)過(guò)常規(guī)錄像腦電圖或24 h錄像腦電圖等檢查，等明確診斷癲癇（癲癇分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2001年癲癇及癲癇綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［7］）。②新診斷癲癇、尚未服用任何抗癲癇藥物的患兒，年齡3個(gè)月～6歲左右，發(fā)作類(lèi)型為全面性發(fā)作。③家長(zhǎng)知情同意，長(zhǎng)期隨診，定期我院門(mén)診隨診及復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嬰兒痙攣、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等預(yù)后不良癲癇綜合征、癲癇性腦病不在本研究之內(nèi)；②頭顱MRI或CT提示有進(jìn)行性腦部器質(zhì)性疾病如炎癥、腫瘤、變性疾病等急性期；③有嚴(yán)重心血管、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病，影響癲癇治療及隨診。④未能按要求隨診及完成檢查者。⑤經(jīng)過(guò)有機(jī)酸、氨基酸代謝篩查存在有機(jī)酸、氨基酸代謝異?；蚪?jīng)檢查證實(shí)線粒體腦肌病等。

共244例患兒進(jìn)入本研究，其中13例未能按要求隨診退出本研究，最終共入組231例患兒。

1.2研究方法入院后收集患兒年齡、性別等一般資料，均完成錄像腦電圖、頭顱MRI等，在明確診斷后根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型對(duì)于全面性強(qiáng)直陣攣等全面性發(fā)作予以丙戊酸鈉口服溶液治療（廠家為賽諾菲（杭州）制藥有限公司，為便于比較均采用同一劑型，均得到患兒家長(zhǎng)知情同意），均從小劑量10～15 mg（/kg·d）開(kāi)始，緩慢加量，密切觀察藥物不良反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)肝腎功能心肌酶、丙戊酸鈉血藥濃度等。在出院后半個(gè)月，1個(gè)月個(gè)、3個(gè)月、6個(gè)月門(mén)診隨訪及以后每6個(gè)月門(mén)診隨訪，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、藥物濃度、藥物療效及不良反應(yīng)，必要時(shí)復(fù)查腦電圖等。療效判定：以治療前3個(gè)月的每個(gè)月發(fā)作頻率為基礎(chǔ)，與維持量治療2周后直到治療2年后的每個(gè)月平均發(fā)作頻率比較，平均每個(gè)月發(fā)作頻率減少小于50%或加重為無(wú)效即療效差組，發(fā)作減少大于50%以上為療效好，為對(duì)照組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，非正態(tài)分布資料用四分位間距M（P25，P75）表示，兩組間均數(shù)比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊性），如方差不齊則使用t檢驗(yàn)，兩組間率比較使用卡方檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料的比較采用非參數(shù)獨(dú)立樣本U檢驗(yàn)（Mann-Whitney U）。采用Logistc回歸分析丙戊酸鈉單藥治療失敗的可能原因。雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。本研究得到湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1　一般資料

2　結(jié)果

2.1一般情況 治療1年后36例單藥治療失敗，其中3例依從性差（不規(guī)則服藥或不完全按要求服藥），1例因體重增長(zhǎng)快而要求改用其他藥物，其余32例因發(fā)作未控制改用其他藥物，丙戊酸鈉單藥治療有效195例，藥物保留率為84.42%。2年時(shí)30例因療效差改用其他藥物，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥病例。2年后共62例療效差而改用其他藥物，保留率為71.43%，剩下169例作為對(duì)照組。

2.2對(duì)照組與療效差組的臨床資料比較 兩組年齡（Z=0.240，P=0.810）、性別（χ2=0.026，P=0.882）、體重（t=1.412，P=0.160）及病程（Z=1.486，P=0.137）比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而兩組發(fā)作間歇期常規(guī)腦電圖異常率（χ2=17.653P，=0.000）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。兩組首發(fā)年齡（Z=2.548，P= 0.011）比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。兩組特發(fā)性/癥狀性/隱源性癲癇的比率（χ2=9.426P，=0.009）有顯著差異（P＜0.01）。兩組頭顱MRI異常率（χ2= 10.743，P=0.001）比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組2年后發(fā)作間歇期常規(guī)腦電圖異常率（χ2=96.932，P=0.000）比較仍有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組丙戊酸鈉維持劑量為（33.60±6.39）mg（/kg· d），療效差組（32.73±8.38）mg（/kg·d），t=0.742P，= 0.460，對(duì)照組丙戊酸鈉血藥濃度（58.24±22.32）μg/mL，療效差組丙戊酸鈉血藥濃度（56.20± 21.89）μg/mL，兩組比較t=0.622，P=0.535，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3療效差的單因素及多因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、病程、性別、發(fā)作形式、癲癇家族史、有無(wú)誘因等無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）但智能是否正常、出生窒息史、頭顱MRI異常、首次發(fā)作年齡等有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。進(jìn)一步，將上述單因素分析中有意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，首發(fā)年齡小、智能障礙、頭顱MRI異常、出生時(shí)窒息史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），提示首發(fā)年齡低、智能障礙、頭顱MRI異常、出生時(shí)有窒息為丙戊酸鈉療效差獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見(jiàn)表3）。

3　討論

衡量抗癲癇藥物臨床效果需考慮藥物療效、耐受性等多方面因素［8］。藥物能否長(zhǎng)期使用取決于藥物副作用、療效等，副作用大、療效差、依從性差導(dǎo)致初始藥物治療失敗?？拱d癇藥物副作用為患兒家長(zhǎng)重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題，影響藥物保留及依從性，丙戊酸鈉安全性較高，只有極少數(shù)患兒可能因嚴(yán)重不良反應(yīng)如Stevens-Johnson綜合征［9-10］或Toxic Epidermal Necrolysis（TEN）等而停藥。本研究因副作用而停用僅有1例，少數(shù)患兒有一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶高等，故副作用并非治療失敗主要原因。

首次使用抗癲癇藥物治療患者60%～70%左右癲癇能夠得到控制［11］，本研究因依從性差而停藥者僅有數(shù)例，故主要導(dǎo)致治療失敗原因是療效差，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［12］。研究證實(shí)丙戊酸鈉2年保留率為50%左右［13］，低于本研究結(jié)果，主要原因?yàn)楸狙芯咳巳簽樾略\斷癲癇兒童，且發(fā)作類(lèi)型局限于全面性發(fā)作。提高藥物保留率，就需避免療效差或難治性癲癇患兒。藥物療效往往有限，如何根據(jù)患兒的臨床情況預(yù)測(cè)療效或預(yù)后有助于避免用藥的盲目性。

1歲以內(nèi)起病為抗癲癇藥物治療失敗風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)病年齡與治療失敗相關(guān)［6］。首次發(fā)病年齡低為難治性癲癇危險(xiǎn)因素，國(guó)外1項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，3歲以下幼兒超過(guò)1/3發(fā)展為難治性癲癇，明顯高于以往文獻(xiàn)報(bào)道［14］，主要原因?yàn)槠溲芯繉?duì)象包括嬰兒痙攣等預(yù)后不良癲癇，但也說(shuō)明年齡為重要影響因素。嬰幼兒大腦發(fā)育尚未完善，腦電圖異常放電及癲癇發(fā)作可導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂和神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡，導(dǎo)致癲癇藥物治療更為困難。

不少癲癇綜合征均伴有智能損害，智能障礙及頭顱MRI異常等是難治性癲癇危險(xiǎn)因素［14］，本研究發(fā)現(xiàn)智能障礙為療效差風(fēng)險(xiǎn)因素與文獻(xiàn)報(bào)道一致。癲癇患兒智能損害原因可能為：①癥狀性癲癇患兒大腦結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致智能低下如結(jié)節(jié)性硬化、腦萎縮、皮質(zhì)發(fā)育不良等，此與頭顱MRI異常有關(guān)；②癲癇發(fā)作導(dǎo)致智能損害，海馬損傷會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退、智能低下，兒童大腦處于發(fā)育期，頻繁發(fā)作導(dǎo)致大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)損害和海馬神經(jīng)通路重組，而進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)損害影響癲癇控制等［15］。此外丙戊酸鈉藥物本身也可導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷［16］。國(guó)外有人探討6種抗癲癇藥物（丙戊酸鈉、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴?。┦状沃委煾鞣N類(lèi)型癲癇（全面性，局灶性及不能分類(lèi)的發(fā)作）失敗原因，發(fā)現(xiàn)頭顱CT/ MRI異常等為其風(fēng)險(xiǎn)因素［11］，本研究與之相近。

表2　單因素回歸分析

表3　多因素回歸分析

單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)出生窒息史為療效差的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)一步多因素回歸予以證實(shí)。本研究提示窒息患兒相對(duì)于對(duì)照組療效差的風(fēng)險(xiǎn)高1.913倍，文獻(xiàn)證實(shí)圍生期缺氧和先天性大腦發(fā)育異常與難治性癲癇有關(guān)［18］，出生時(shí)窒息、缺血缺氧性腦?。℉IE）多伴有驚厥，搶救不及時(shí)有嚴(yán)重后遺癥甚至死亡，為兒童難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的病因。

腦電圖異常與癲癇再發(fā)相關(guān)［18］，本研究開(kāi)始時(shí)腦電圖異常率高，而療效差組更高，經(jīng)過(guò)治療后腦電圖異常率均有下降，其改變與不良預(yù)后（療效差）相關(guān)性不大，與LAURA等結(jié)果一致［11］。這可能與我們研究人群僅限于兒童及全面性癲癇有關(guān)，而且排除了嬰兒痙攣、Dravet綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等預(yù)后差癲癇綜合征。癲癇發(fā)作頻繁未能成為療效差風(fēng)險(xiǎn)因素考慮與癲癇發(fā)作類(lèi)型有關(guān)，本研究某些發(fā)作如失神發(fā)作、肌陣攣雖發(fā)作頻繁但療效很好。

本文不足之處在于未能探討療效差風(fēng)險(xiǎn)因素間交互作用，也未深入探討藥物價(jià)格，復(fù)查血藥濃度費(fèi)用等因素與保留率相關(guān)性.隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，國(guó)外有隨訪長(zhǎng)達(dá)4.2年［19］，評(píng)價(jià)藥物療效未使用盲法評(píng)估等。

總之，丙戊酸鈉單藥治療失敗主要原因?yàn)榀熜Р?，療效差的風(fēng)險(xiǎn)因素有首發(fā)年齡低、智能障礙、頭顱MRI異常及出生時(shí)有窒息等。臨床上提高丙戊酸鈉單藥治療成功率需考慮這些因素的影響。

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（責(zé)任編輯：李立）

The analysis of failure cause of valproate monotherapy for newly diagnosed generalizedepilepsy in children.

JIANG Zhi，YANG Liming，NING Zeshu，CHEN Bo，ZHANG Jie，GUO Feng.Department of neurology，Hunan Children's Hospital，Changsha 410007，China.Tel：0731-85356336.

Objectives To investigate the failure cause of valproate monotherapy for newly diagnosed generalized epilepsy in children and to investigate the factors related to the failure.Methods The newly diagnosed cases of generalized epilepsy were recruited and given valproate monotherpy.After 2 years of treatment and regular follow-up，they were divided into control group and poor effectgroup.according to their response to the treatment.The clinic data and electroencephalogram were collected.The reasons of treatment failure were studied using Logistic regression analysis.Results There were 231 patients who had completed this study in all.After 2 years，62 cases had switched to other drugs because of poor efficacy.Efficacy of was satisfactory in 169 cases of children.There were 3 cases of poor compliance，and one case switched to other drug due to side effect.There were statistically significant（P＜0.05）in the abnormal electroencephalogram（EEG）rate（poor effects group 90.32%vs.control group 61.54%），abnormal cranial magnetic resonance imaging（MRI）rate（poor effects group 45.16%vs.control grou p23.08%）and the first age of onset［poor effects group 0.50（0.42，2.50）year vs.control group 0.75（1.50，5.16）year］between the good effects group and poor effects group.Univariate analysis showed that mental retardation，birth asphyxia，abnormal bain MRI，the first episode of age were statistically signifi-cant different between these two groups（P＜0.05）.Further multivariate regression analysis showed that the low first onset age（OR=2.124P=0.004）、mentalretardation（OR=10.535，P=0.000，abnormal brain MRI（OR=1.603，P=0.020），asphyxia at birth（OR=1.913P=0.027）were independent risk factors for the poor efficacy of valproate.Conclusions The main reasons for the failure of valproate monotherpy in children with generalizedepilepsy are poor efficacy，bad compliance，adverse reactions.The risk factors of poor efficacy are the low first onset age，mental retardation，abnormal brain MRI and asphyxia at birth etc.

Valproate Monotherpy Newly diagnosis Epilepsy Children

R742.1

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.007

*湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1科（長(zhǎng)沙 41007）

（E-mail：jiangzhi1234@163.com）

（2016-03-10）