癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)的危險(xiǎn)因素和治療策略

陳蓓蕾，黃　敏，李　軍，李曉波，徐　運(yùn)，徐　俊

?

癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)的危險(xiǎn)因素和治療策略

陳蓓蕾1，黃敏1，李軍1，李曉波1，徐運(yùn)2，徐俊1

目的評(píng)估癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療策略的制定。方法隨訪219例癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，給予規(guī)范化內(nèi)科治療，采集患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素回歸分析、Kaplan-Meier曲線、危險(xiǎn)比和比值比(95%可信度區(qū)間)等統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果年齡(P= 0.024)、吸煙(P=0.049)、未接受他汀類藥物治療(P= 0.001)、SBP(P= 0.001)、FBG(P= 0.022)、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊(P<0.001)和頸動(dòng)脈重度狹窄(P=0.023)與缺血性腦卒中的再發(fā)相關(guān)。結(jié)論年齡、吸煙、未接受他汀類藥物治療、SBP、FBG、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊和頸動(dòng)脈重度狹窄是癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。戒煙、他汀類藥物治療、控制SBP和FBG有助于降低癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

癥狀性頸動(dòng)脈狹窄;缺血性腦卒中再發(fā)；危險(xiǎn)因素；不穩(wěn)定斑塊

腦卒中已成為我國國民第一位的死亡原因，每年約有250萬人新發(fā)腦卒中，160萬人死于腦卒中[1]。與無癥狀頸動(dòng)脈狹窄相比，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與缺血性腦卒中關(guān)系更為密切[2]。癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是指患者在過去的6個(gè)月內(nèi)，發(fā)生過與狹窄血管相關(guān)的短暫性或持續(xù)的同側(cè)大腦半球或視網(wǎng)膜功能缺損[2]。

研究顯示，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者易于再發(fā)缺血性腦卒中，尤其在首次癥狀發(fā)生后的14 d內(nèi)，再卒中風(fēng)險(xiǎn)極高[3]。因而明確癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素并給予積極的治療，將有利于改善該類患者的疾病預(yù)后，降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

1　材料和方法

1.1研究對(duì)象本研究通過頸部血管超聲篩選出從2011年1月-2014年6月間我院收住院的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者219例，通過多模式高分辨率MRI成像進(jìn)一步分析血管狹窄程度及斑塊結(jié)構(gòu)后連續(xù)入組。

入組標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)頸部血管彩超發(fā)現(xiàn)單個(gè)的由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的>50%的頸動(dòng)脈狹窄；(2)有短暫的或持續(xù)的與頸動(dòng)脈狹窄有關(guān)的同側(cè)神經(jīng)功能缺損：如面部和/或肢體的麻木和/或乏力、一過性黑矇、失語或構(gòu)音障礙；(3)發(fā)病3 d內(nèi)就診；(4)排除心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈夾層、同側(cè)相關(guān)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞、血管炎及凝血功能異常疾??；(5)由于患者或家屬拒絕、手術(shù)禁忌證以及腦卒中后持續(xù)的嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損而未接受CEA手術(shù)或頸動(dòng)脈支架手術(shù)(carotid artery stenting,CAS)；(6)知情同意。該研究得到倫理委員會(huì)的認(rèn)可和通過(倫理審查號(hào)：2011035)。

1.2方法

1.2.1MRI對(duì)頸動(dòng)脈狹窄程度及斑塊穩(wěn)定性分析NASCET法計(jì)算患者的頸動(dòng)脈狹窄程度：狹窄率=(1-最狹窄處管腔的直徑/狹窄遠(yuǎn)端正常血管的直徑)×100%[4]。其中血管狹窄50%～69%的為中度狹窄；血管狹窄70%～99%的為重度狹窄。MRI斑塊結(jié)構(gòu)分型參照以往標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2規(guī)范化內(nèi)科治療隨訪期內(nèi)，由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病指導(dǎo)患者接受抗血小板聚集、他汀類藥物、控制血壓、血糖等治療，健康管理師給予患者戒煙、控制飲酒、飲食及鍛煉等健康指導(dǎo)。

1.2.3研究對(duì)象隨訪及數(shù)據(jù)采集對(duì)上述患者進(jìn)行跟蹤隨訪6 m，在入組時(shí)患者根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性以及血管狹窄程度進(jìn)行分組：(1)穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄；(2)穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈重度狹窄；(3)不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄；(4)不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈重度狹窄。入組后每半月一次門診隨訪，對(duì)于在隨訪期內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件的患者，指導(dǎo)其于發(fā)病當(dāng)天來院就診，同時(shí)采集患者的吸煙、飲酒狀態(tài)、抗血小板聚集藥物治療、他汀類藥物治療、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic diastolic blood pressure，SBP)、空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、脂蛋白a(lipoprotein a，LPa)以及纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)等數(shù)據(jù)。對(duì)于隨訪期內(nèi)未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者，于6個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)采集上述臨床數(shù)據(jù)。結(jié)合患者入組時(shí)采集的吸煙、他汀類藥物治療、SBP和FEG等相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)行下一步分析。

1.2.4研究終點(diǎn)事件本研究的終點(diǎn)事件為發(fā)生與頸動(dòng)脈狹窄有關(guān)的同側(cè)新發(fā)腦梗死，符合大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的特點(diǎn)。具備持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損以及相應(yīng)部位頭部MRI確認(rèn)的新發(fā)梗死病灶的患者診斷為新發(fā)腦梗死。

2　研究結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果9例患者在隨訪過程中脫落：其中4例患者住在農(nóng)村或其他城市，未能回院完成門診；3例患者更換了電話號(hào)碼，未能再聯(lián)系；2例患者因心臟、肺部疾病死亡。完成隨訪的210例患者中，男性163例，女性47例，平均年齡(71.2+10.0)歲。其中62例患者因?yàn)橄?、皮膚、牙齦出血或經(jīng)濟(jì)原因未接受抗血小板聚集治療，61例患者因?yàn)楦喂δ軗p害、肌酶譜增高或經(jīng)濟(jì)原因未接受他汀類治療。

2.2血管狹窄程度及斑塊穩(wěn)定性對(duì)缺血性腦卒中再發(fā)的影響Kaplan-Meier曲線顯示再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)由高到低依次為：不穩(wěn)定斑塊-重度狹窄患者、不穩(wěn)定斑塊-中度狹窄患者、穩(wěn)定斑塊-重度狹窄患者和穩(wěn)定斑塊-中度狹窄患者。與穩(wěn)定斑塊患者相比，不穩(wěn)定斑塊患者具有2.5倍(95%CI,1.8～3.6)的再卒中危險(xiǎn)比。與頸動(dòng)脈中度狹窄的患者相比，頸動(dòng)脈重度狹窄的患者具有1.5倍(95%CI,1.1～2.0)的再卒中危險(xiǎn)比(見表1)。與穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄的患者相比，穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈重度狹窄的患者的再卒中危險(xiǎn)比為3.2(95%CI,1.5～6.9);不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄的患者的再卒中危險(xiǎn)比為4.7(95%CI,2.3～9.6);不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈重度狹窄患者的再卒中危險(xiǎn)比為5.5(95%CI,2.7～11.2)(見表1)。

2.3癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素回歸分析顯示：年齡(P= 0.049)、吸煙(P<0.001)、未接受他汀類藥物治療(P<0.001)、SBP(P<0.001)、DBP(P<0.001)、FBG(P<0.001)、TG(=0.015)、TC(P<0.001)、LDL(P<0.001)、LPa(P=0.020)、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊(P<0.001)和頸動(dòng)脈重度狹窄(P=0.004)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。進(jìn)一步將這些因素帶入多因素回歸分析，顯示年齡(P= 0.024)、吸煙(P=0.049)、未接受他汀類藥物治療(P=0.001)、SBP(P=0.001)、FBG(P=0.022)、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊(P<0.001)和頸動(dòng)脈重度狹窄(P=0.023,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.4不同治療手段對(duì)缺血性腦卒中再發(fā)的預(yù)防作用與不吸煙的患者相比，隨訪前吸煙的患者具有1.7倍(95%CI,1.3～2.3)的再發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)比。與接受他汀類藥物治療的患者相比，隨訪前未接受他汀類藥物治療的患者具有2.8倍(95%CI,1.8～4.3)的再發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)比。與SBP<140 mmHg的患者相比，隨訪前SBP>140 mmHg的患者具有1.7倍(95%CI,1.2～2.5)的再發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)比。與FBG<6.1 mmol/L的患者相比，隨訪前FBG>6.1 mmol/L的患者具有2.4倍(95%CI,1.7～3.5)的再發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)比(見表3)。

表1　各組患者缺血性腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較

表2　癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

數(shù)據(jù)以平均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差或例數(shù)(n)表示；OR:比值比

表3　不同治療對(duì)缺血性腦卒中再發(fā)的預(yù)防作用

n:例數(shù)；RR:危險(xiǎn)比;CI:可信度區(qū)間

3　討　論

以往的研究顯示，頸動(dòng)脈狹窄程度對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者預(yù)后的影響因人種和環(huán)境而異。與白種人不同，在亞洲人群中，頸動(dòng)脈狹窄并非顱內(nèi)大血管閉塞性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，斑塊的穩(wěn)定性在頸動(dòng)脈狹窄患者腦卒中發(fā)生的過程中發(fā)揮了更大的作用[7]。研究顯示，在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊與缺血性腦卒中的再發(fā)密切相關(guān)[8]。我們發(fā)現(xiàn)，重度狹窄的患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比高于中度狹窄患者，而與穩(wěn)定斑塊患者相比，不穩(wěn)定斑塊患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比更高。與穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄的患者相比，不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈中度狹窄的患者腦卒中再發(fā)危險(xiǎn)比明顯高于穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的頸動(dòng)脈重度狹窄的患者。從而提示，在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中斑塊的穩(wěn)定性比血管狹窄的作用更為顯著，不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的癥狀性頸動(dòng)脈中度以上狹窄預(yù)示著未來缺血性腦卒中的再發(fā)。

Singh等的研究顯示，具有不穩(wěn)定斑塊的頸動(dòng)脈狹窄患者在首次癥狀發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)，缺血性腦卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)63.1%[9]。我們也發(fā)現(xiàn)，即使經(jīng)過6個(gè)月的內(nèi)科治療和健康指導(dǎo)，具有不穩(wěn)定斑塊的頸動(dòng)脈重度狹窄患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為73.1%;中度狹窄患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為61.7%，提示具有不穩(wěn)定斑塊的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者再發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)極高，需要積極的手術(shù)治療。然而，即使在最早開展頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)的歐洲，目前也只有少數(shù)的患者在推薦時(shí)間內(nèi)接受了手術(shù)治療[10]。因而，在手術(shù)開展之前，以及針對(duì)那些不能或不愿接受血管內(nèi)治療的患者，通過藥物和危險(xiǎn)因素控制等方式減少缺血性腦卒中事件的再發(fā)就顯得尤為重要。

在我們的研究顯示的與癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中再發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素中，可控的因素包括：吸煙、他汀類藥物治療、SBP和FBG的控制。吸煙作為不良生活方式之一，與缺血性腦卒中密切相關(guān)，戒煙有益于缺血性腦卒中患者的二級(jí)預(yù)防[11]。他汀可有效降低患者膽固醇和LDL、減輕斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)、減輕頸動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度；小劑量他汀類藥物治療即可降低腦卒中患者再卒中、TIA和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[12]；初次腦卒中患者出院時(shí)建議其服用他汀類藥物治療,可降低患者十年內(nèi)再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率；SBP低于130 mmHg和高于150 mmHg都增加了患者再卒中的風(fēng)險(xiǎn)[13]，高血壓患者血壓每降低10/5 mmHg，缺血性腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨之下降。我們的研究發(fā)現(xiàn)，患者在入組前，也就是首次癥狀發(fā)生以前，及早的戒煙、接受他汀類藥物治療、控制SBP和FBG，可有效地降低缺血性腦卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。由于阿司匹林作為抗血小板治療的有效藥物，價(jià)格低廉，在中國患者中易于被接受，因而本研究的研究對(duì)象中接受抗血小板聚集治療的比例較高，未發(fā)現(xiàn)兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并不能因此否定抗血小板聚集治療在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中預(yù)防缺血性腦卒中再發(fā)的作用。抗血小板聚集治療作為經(jīng)過多宗大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證以及指南推薦的缺血性腦卒中再發(fā)有效二級(jí)預(yù)防手段，應(yīng)該得到進(jìn)一步推廣和應(yīng)用[14]。

根據(jù)上述研究結(jié)果，我們建議采用一些新的治療策略預(yù)防癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性腦卒中的再發(fā)。雖然最新的美國指南強(qiáng)烈推薦非侵入性檢查提示>70%的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行CEA手術(shù)[14]，指南同時(shí)也推薦對(duì)>50%的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者選擇性的進(jìn)行CEA手術(shù)，這一觀點(diǎn)也與近年來發(fā)布的歐洲指南一致[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在所研究的中國人群中，不穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的中度頸動(dòng)脈狹窄的患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于穩(wěn)定斑塊構(gòu)成的重度頸動(dòng)脈狹窄的患者，從而證實(shí)了在該類患者中實(shí)施CEA手術(shù)的必要性。在不愿意接受手術(shù)治療、存在手術(shù)禁忌證以及等待手術(shù)治療的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)他汀類藥物的使用，指導(dǎo)患者合理控制SBP、FBG以及戒煙，從而控制頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成的各種危險(xiǎn)因素，增加頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，降低缺血性腦卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

[1]陳竺.全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008.14-17.

[2]Saam T,Cai J,Ma L,et al.Comparison of symptomatic and asymptomatic atherosclerotic carotid plaque features with in vivo MR imaging[J].Radiology,2006,240(2):464-472.

[3]Ois A,Cuadrado-Godia E,Rodriguez-Campello A,et al.High risk of early neurological recurrence in symptomatic carotid stenosis[J].Stroke,2009,40(8):2727-2731.

[4]Gupta A,Mtui EE,Baradaran H,et al.CT Angiographic features of symptom-producing plaque in moderate-grade carotid artery stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2015,36(2):349-354.

[5]Cai JM,Hatsukami TS,Ferguson MS,et al.Classification of human carotid atherosclerotic lesions with in vivo multicontrast magnetic resonance imaging[J].Circulation,2002,106(11):1368-1373.

[6]Leng XY,Chen XY,Chook P,et al.Correlation of large artery intracranial occlusive disease with carotid intima-media thickness and presence of carotid plaque[J].Stroke,2013,44(1):68-72.

[7]Mono ML,Karameshev A,Slotboom J,et al.Plaque characteristics of asymptomatic carotid stenosis and risk of stroke[J].Cerebrovasc Dis,2012,34(5):343-350.

[8]Marnane M,Prendeville S,McDonnell C,et al.Plaque inflammation and unstable morphology are associated with early stroke recurrence in symptomatic carotid stenosis[J].Stroke,2014,45(3):801-806.

[9]Singh AS,Atam V,Jain N,et al.Association of carotid plaque echogenicity with recurrence of ischemic stroke[J].N Am J Med Sci,2013,5(6):371-376.

[10]Poisson SN,Johnston SC,Sidney S,et al.Gender differences in treatment of severe carotid stenosis after transient ischemic attack[J].Stroke,2010,41(9):1891-1895.

[11]Lawrence M,Kerr S,McVey C,et al.The effectiveness of secondary prevention lifestyle interventions designed to change lifestyle behavior following stroke:summary of a systematic review[J].Int J Stroke,2012,7(3):243-247.

[12] Makihara N,Kamouchi M,Hata J,et al.Statins and the risks of stroke recurrence and death after ischemic stroke:the Fukuoka Stroke Registry[J].Atherosclerosis,2013,231(2):211-215.

[13]Yamauchi H,Kagawa S,Kishibe Y,et al.Misery perfusion,blood pressure control,and 5-year stroke risk in symptomatic major cerebral artery disease[J].Stroke,2015,46(1):265-268.

[14]Kernan WN,Ovbiagele B,Black HR,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(7):2160-2236.

[15]Eckstein HH,Kahnl A,Drfler A,et al.The diagnosis,treatment and follow-up of extracranial carotid stenosis:a multidisciplinary German-Austrian guideline based on evidence and consensus[J].Dtsch Arztebl Int,2013,110(27):468-476.

Risk factors and managements of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenoses

CHENBeilei,HUANGMin,LIJun,etal.

(DepartmentofNeurology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

ObjectiveTo identify risk factors of ischemic stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis for the purpose of preventions and clinical managements.Methods219 patients with symptomatic carotid stenoses accepted standard medical therapy and were followed up for 6 months.Clinical data of these patients were collected to perform such statistic analyses as multiple regression analysis,Kaplan-Meier curves,risk ratio (RR) and odds ratio(OR).ResultsAge(P= 0.024),smoking(P= 0.049),therapy without statin(P=0.001),SBP(P=0.001),FBG level(P=0.022),unstable plaque(P<0.001) and severe stenosis(P=0.023) were significant in the statistic analyses.ConclusionAge,smoking,therapy without statin,SBP,FBG level,unstable plaque and severe stenosis were related risk factors of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis.Smoking cessation,statin therapy and control of SBP and FBG would be benefit in reducing the incidence of stroke recurrence in these patients.

Symptomatic carotid stenosis;Ischemic stroke recurrence;Risk factors;Unstable plaques

1003-2754(2016)02-0131-04

2015-12-07；

2016-01-29

揚(yáng)州市科技局資助項(xiàng)目(YZ2011102)

(1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001；2.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008)

徐俊，E-mail:chenbeilei1301@126.com

R743.3

A