輸入性惡性瘧疾臨床特點、治療方案與預(yù)后的分析

李力　寧更獻　王立靜　劉洋　鄭歡偉

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輸入性惡性瘧疾臨床特點、治療方案與預(yù)后的分析

李力寧更獻王立靜劉洋鄭歡偉

目的分析石家莊地區(qū)輸入性惡性瘧疾的臨床特點及治療方案，為改善預(yù)后提供依據(jù)。方法對2007年1月至2014年1月收治的66例輸入性惡性瘧疾的臨床特點、實驗室指標、治療方案、臨床預(yù)后等進行回顧性分析。結(jié)果石家莊地區(qū)輸入性惡性瘧疾病例逐年增多，輸入性瘧疾患者臨床表現(xiàn)多樣，表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、乏力、食欲不振等，實驗室檢查主要為白細胞升高，血小板、紅細胞、血紅蛋白下降，C-反應(yīng)蛋白升高，肝功能、腎功能異常。單用蒿甲醚治療40例，聯(lián)合應(yīng)用蒿甲醚、雙氫青蒿素哌喹片、伯氨喹治療26例，66例患者除1例死亡，3例遺留有慢性腎衰竭外，均治愈(治愈率93.9%)，療程8～28 d，治療后再燃1例。結(jié)論輸入性惡性瘧疾臨床表現(xiàn)各異，及早確診，及時給予抗瘧原蟲為主的對癥支持治療為輔的綜合治療，對提高輸入性惡性瘧疾的治愈率，改善預(yù)后意義重大。

惡性瘧疾；臨床癥狀；蒿甲醚；血小板計數(shù)

瘧疾是由瘧原蟲引起經(jīng)按蚊叮咬傳播的寄生蟲病。本病高發(fā)于非洲、東南亞等部分國家及地區(qū)，近年來，我國本土瘧疾的發(fā)生率逐年減少，但隨著國際貿(mào)易的日益增多，尤其是我國向東南亞、非洲等地區(qū)勞務(wù)輸出的增多，輸入性瘧疾的發(fā)病率明顯上升，2009至2014年全國瘧疾疫情分析中我們看到，輸入性惡性瘧疾的發(fā)病率明顯上升，因此，對于輸入性惡性瘧疾的臨床特點及治療方案選擇的分析，及與臨床預(yù)后關(guān)系的分析，就顯得尤為重要。本文對石家莊市第五醫(yī)院收治的66例惡性瘧疾病例的臨床資料進行分析，對66例患者的血細胞分析結(jié)果、血液生化學(xué)指標、治療方法、臨床預(yù)后等進行監(jiān)測，探討實驗室指標變化、治療方案不同對惡性瘧疾臨床病情評估及預(yù)后判斷的意義。

1　資料與方法

1.1一般資料病例選自石家莊市第五醫(yī)院2007年1月至2014年1月收治的輸入性惡性瘧疾患者66例為觀察組，全部為非洲國家勞務(wù)輸出回國者，其中安哥拉回國26例占39.4%，尼日利亞回國28例占42.4%，剛果回國8例占12.1%，余4例占6.1%。均為男性，年齡22～48歲，平均年齡(35.1±8.4)歲。在疫區(qū)工作時間2～34個月，平均(17.6±9.7)個月。同時選取石家莊市第五醫(yī)院同期肝功能指標均正常的體檢健康者65例為對照組，除外糖尿病、高血壓、高血脂，甲、乙、丙、丁、戊、庚病毒性肝炎抗原或抗體檢測均陰性。年齡21～50歲，平均年齡(36.1±9.2) 歲。2組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標準輸入性惡性瘧疾確診病例診斷符合：(1)患者曾到過瘧區(qū)住宿或居住高瘧區(qū)者。(2)具有瘧疾畏寒高熱等不典型臨床表現(xiàn)。(3)指尖血厚薄血涂片惡性瘧原蟲陽性者。

1.3治愈標準生命體征平穩(wěn)，不典型癥狀緩解，體征消失，連續(xù)3次血涂片瘧原蟲厚薄血涂片檢查陰性。血紅蛋白等指標恢復(fù)正常。

1.4檢測方法觀察組住院后治療前留取血標本，對照組在門診留取血標本，送檢血細胞分析、肝功能、血脂、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等指標，觀察組在入院后應(yīng)用抗瘧藥之前留取厚薄血涂片瘧原蟲檢查。并于出現(xiàn)體溫升高或寒戰(zhàn)出現(xiàn)時復(fù)查血液瘧原蟲檢查。

1.5儀器與試劑日立7600-020全自動生化分析儀(日本，日立公司) ，質(zhì)控品由美國伯樂公司提供，批號:14492、14493。全自動血細胞計數(shù)儀(上海，希森美康公司) ，質(zhì)控品由希森美康公司提供。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)特點66例惡性瘧疾病例的臨床表現(xiàn)大多不典型，但均伴不同程度發(fā)熱，58例患者最高體溫在38.8℃以上，其中6例患者為超高熱，體溫在39.5℃以上，熱型不規(guī)則，35例患者呈稽留熱，19例患者為弛張熱，熱退后均伴有出汗，18例患者有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗的典型發(fā)作過程。每次發(fā)熱持續(xù)時間為不等，除畏寒、寒戰(zhàn)外，伴隨癥狀各不相同，有食欲不振、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、全身肌肉酸痛、腹瀉、少尿、咳嗽等。見表1。

表1　66例輸入性惡性瘧疾的臨床癥狀

2.2實驗室檢查輸入性惡性瘧疾病例的血細胞分析異常主要表現(xiàn)在白細胞計數(shù)(WBC)，紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)紅細胞壓積(HCT)的變化，而66例輸入性惡性瘧病例中WBC升高29例占43.9%，WBC降低16例占24.2%，RBC降低31例占47.0%，Hb降低35例占53.0%，出現(xiàn)PLT降低39例占59.1%。血生化異常主要表現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、總膽紅素(TB)升高、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)升高，CRP升高，降鈣素原(PCT)升高，66例輸入性惡性瘧病例中發(fā)生肝功能異常26例占39.4%，發(fā)生腎功能異常13例占19.7%，CRP升高57例占86.3%。

2.2.12血細胞分析參數(shù)檢測結(jié)果比較：2組紅細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。惡性瘧疾組WBC、Hb、PLT、HCT與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表2。

表2　2組血細胞分析參數(shù)檢測結(jié)果比較　±s

2.2.22組血生化參數(shù)檢測結(jié)果比較：惡性瘧疾組患者的血生化指標中ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、BUN、SCr、CRP與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表3。

表3　2組血生化參數(shù)檢測結(jié)果比較　±s

2.3并發(fā)癥66例患者中，41例并發(fā)不同程度肝功能損傷占62.1%，19例患者并發(fā)腎功能異常占28.7%，其中腎功能衰竭3例占4.5%。并發(fā)腦型瘧26例占39.4%。并發(fā)自發(fā)性脾破裂1例占1.5%。并發(fā)細菌感染29例占43.9%。并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血1例占1.5%。

2.4治療措施輸入性惡性瘧疾的治療原則以抗瘧原蟲為主，對癥支持治療為輔的綜合治療原則。

2.4.1抗瘧原蟲為主治療：66例患者抗瘧治療均參照衛(wèi)生部2007年印發(fā)的《瘧疾防治技術(shù)方案》(試行)根據(jù)病情輕重給予蒿甲醚、雙氫青蒿素哌喹片、伯氨喹單用或聯(lián)合抗瘧治療。66例患者均在血涂片找到瘧原蟲后首先給予抗瘧藥物蒿甲醚(昆明制藥集團股份有限公司)治療，用藥方法：首劑160 mg，肌內(nèi)注射，12 h 后注射80 mg，總量640 mg。26例患者因血涂片多次復(fù)查仍可見瘧原蟲同時伴隨腦型瘧等并發(fā)癥聯(lián)合應(yīng)用雙氫青蒿素哌喹片(重慶華立巖康治療有限公司，每片含雙氫青蒿素40 mg，磷酸哌喹32 mg)口服首劑2片，12 h后再口服2片，以后每24小時1次，每次2片，總劑量8片，與蒿甲醚間隔使用，混合感染者同時應(yīng)用伯氨喹(上海中西制藥有限公司)防復(fù)發(fā)，每次3片，1次/d，共計8 d。

2.4.2對癥支持治療：在抗瘧治療同時給予物理降溫、補充液體，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，保護重要臟器，輸注同型懸浮紅細胞，同型血小板補充維生素、微量元素等支持治療，并發(fā)腎功能衰竭者給予血液凈化治療，并給予碳酸氫鈉堿化尿液，并發(fā)腦型瘧者給予甘露醇或甘油果糖、人血白蛋白聯(lián)合呋塞米脫水降低顱內(nèi)壓減輕腦細胞水腫，煩躁抽搐者給予鎮(zhèn)靜藥物，并發(fā)細菌感染者給予抗生素抗感染治療。

2.5臨床轉(zhuǎn)歸66例患者經(jīng)過綜合治療后，完全治愈58例，遺留永久腎功能損害3例，因并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血出現(xiàn)肺出血而死亡1例。66例患者中除1例死亡外，65例患者在抗瘧治療24～96 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，12例因并發(fā)細菌感染再次出現(xiàn)體溫升高，給予對癥支持及抗生素后體溫恢復(fù)正常。血小板降低的患者在治療第(6.42±4.27)天恢復(fù)正常。平均住院時間(17.16±5.59)d，65例患者中隨訪3個月，64例無復(fù)發(fā)，1例患者在出院30 d出現(xiàn)再燃以“腦型瘧”再次入院，治療15 d后好轉(zhuǎn)出院，隨訪3個月無復(fù)發(fā)。

3　討論

3.1輸入性惡性瘧疾的發(fā)病率及對人類的威脅瘧疾是世界上最嚴重的蟲媒傳染病，是所有蟲媒傳播的疾病中發(fā)病率和病死率最高的疾病之一，在世界各地，瘧疾仍然是一個主要的醫(yī)學(xué)問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，每年有5億人感染瘧疾[1]。常見的瘧原蟲種類有四種，而在非洲最盛行的是惡性瘧原蟲[2]。據(jù)統(tǒng)計,2010年，全世界因瘧疾致死人數(shù)達120萬以上[3]。我國近年來通過不同時期不同重點的積極防控，逐步控制了瘧疾的嚴重流行[4]。

我們對比2011至2013年全國瘧疾疫情分析[4-6]發(fā)現(xiàn)，2011年全年境外輸入性瘧疾病例占全國瘧疾報告病例的66.4%(2 974/4 479)[5], 而2011年報告的境外輸入性瘧疾中惡性瘧病例占輸入性瘧疾病例總數(shù)的47.5%(1 414/2 974)[5]，2012年全年境外輸入瘧疾病例占全國瘧疾報告病例的91%(2 474/2 718)[6]，而2012年報告的境外輸入性瘧疾中惡性瘧病例占境外輸入性瘧疾病例總數(shù)的56.7%(1 403/2 474)[6]，2013年全年境外輸入瘧疾病例占全國瘧疾報告病例的97.9%(4 042/4 128)[7]，而2013年報告的境外輸入性瘧疾中惡性瘧病例占輸入性病例總數(shù)的71.7%(2 899/4 042)[7]。根據(jù)對2011至2013年全國瘧疾疫情分析的報告看出，云南和海南兩省外的全國其他地區(qū)已基本消除了惡性瘧，本土感染的瘧疾患者數(shù)量逐年減少，但隨著國際貿(mào)易和跨國旅行的增多導(dǎo)致我國輸入性瘧疾病例逐年增加，在輸入性瘧疾病例中，輸入性惡性瘧疾的比例亦逐年增加。輸入性瘧疾病例中以輸入性惡性瘧疾病死率最高，因此輸入性惡性瘧引起的死亡病例亦呈逐年上升趨勢[8]。

3.2輸入性惡性瘧疾的臨床特點輸入性惡性瘧疾發(fā)病兇險，臨床表現(xiàn)多樣，無明顯特異性，典型表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉酸痛、頭痛等癥狀，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等機體多個系統(tǒng)嚴重受累，發(fā)病機制復(fù)雜，可能與惡性瘧原蟲感染機體后在紅細胞內(nèi)繁殖引起細胞破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損，形成微血栓引起為微血管局部管腔變窄或堵塞，從而發(fā)生廣泛微循環(huán)障礙有關(guān)[9]。而輸入性惡性瘧疾的臨床表現(xiàn)多樣，常易誤診為上呼吸道感染，苑曉冬等[10]在對104例非洲輸入性瘧疾病例的分析中發(fā)現(xiàn)，臨床上把惡性瘧疾誤診為上呼吸道感染的誤診率為19.2%( 20/104)，在王忠磊等[11]對非洲輸入性惡性瘧91例臨床分析中，有16例首診誤診為上呼吸道感染，誤診率17.6%(16/91)。本組患者門診病例，除3例無法獲取門診資料外，有11例患者在當?shù)蒯t(yī)院就醫(yī)時曾被誤診為上呼吸道感染，誤診率17.5%(11/63)。因此對于自非洲等瘧疾流行區(qū)歸國的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱的患者，無論臨床癥狀是否典型，應(yīng)首先考慮惡性瘧疾的可能，盡早進行血涂片查找瘧原蟲，必要時可多次送檢血涂片以期提高瘧原蟲檢出率，尤其在出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)時。

3.3輸入性惡性瘧疾的實驗室檢查特點66例輸入性惡性瘧疾的實驗室檢查大多表現(xiàn)異常，表現(xiàn)為血小板計數(shù)下降，這與國內(nèi)許多報道[10,12,13]一致，惡性瘧疾時血小板減少可能與大量瘧原蟲釋放入血，阻塞小血管，血液循環(huán)受阻，誘導(dǎo)血液促凝物質(zhì)釋放，血小板聚集形成為血栓有關(guān)[14]，也有學(xué)者指出惡性瘧疾時血小板減少是由于大量瘧原蟲入血可能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生血小板抗體所致[15]。甚至有學(xué)者認為血小板計數(shù)的減少可作為獨立的危險因素預(yù)測危重病患者的預(yù)后，在疾病早期的預(yù)測價值更有意義[16,17]。本組患者出現(xiàn)血小板下降占59.1%，最低6×109/L，且本組患者中的1例死亡患者血小板計數(shù)僅為6×109/L。徐正才等[18]研究也發(fā)現(xiàn)惡性瘧疾組血小板減少是瘧原蟲感染最顯著的影響指標，Erhart等[19]研究發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)是唯一與瘧原蟲密度有相關(guān)性的參數(shù)，在惡性瘧組存在瘧原蟲密度愈高，血小板計數(shù)愈低的傾向，本研究中31例患者出現(xiàn)了血紅蛋白、紅細胞壓積的下降，這可能與惡性瘧原蟲感染后對紅細胞的直接破壞、脾功能亢進的吞噬作用及免疫反應(yīng)造成的紅細胞破壞有關(guān)[20]。惡性瘧疾相關(guān)的紅細胞、血紅蛋白等參數(shù)的變化對惡性瘧疾患者的早期診斷，治療和預(yù)后都具有一定的臨床意義。

3.4輸入性惡性瘧疾的治療與臨床預(yù)后青蒿素類抗瘧藥是中國唯一被世界承認的原創(chuàng)新藥，以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥物現(xiàn)已被推薦為無并發(fā)癥惡性瘧疾目前最佳的治療方法[21]。蒿甲醚是青蒿素類的甲基咪衍生物，被世界衛(wèi)生組織認定為治療瘧疾的藥物[22]。雙氫青蒿素哌喹片是青蒿素類的復(fù)合制劑。本研究中發(fā)現(xiàn)單用蒿甲醚或聯(lián)合應(yīng)用蒿甲醚、雙氫青蒿素哌喹片、伯氨喹的用藥方案在治療療程方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與聯(lián)合用藥患者病情較重有關(guān)，單用及聯(lián)合用藥均能有效控制瘧疾發(fā)作，改善瘧疾患者預(yù)后，根治率高。

綜上所述，輸入性惡性瘧疾的臨床表現(xiàn)多樣，實驗室檢查可見血小板降低、紅細胞降低，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高，腎功能異常等，治療上多給予抗瘧原蟲為主的綜合治療，輸入性瘧疾病例逐年增多，故對于自非洲、東南亞等瘧疾高發(fā)區(qū)回國人員出現(xiàn)發(fā)熱者，首診醫(yī)師應(yīng)考慮到瘧疾診斷的可能，及時送檢血涂片查找瘧原蟲，同時積極行血細胞分析及血液生化學(xué)檢查，以期盡早診斷，防止誤診誤治，同時加強對于勞務(wù)輸出或出國旅游人員的監(jiān)測、隨訪，是提高輸入性惡性瘧疾疾病治愈率，改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。

1王京燕, 翟海峰. 瘧疾的形勢和抗瘧藥現(xiàn)狀.中國病原生物學(xué)雜志,2000,2：148-149.

2Liu W, Li Y, Learn GH, et al. Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas.Nature,2010,467:420-425.

3Murray CJ,Rosenfeld LC,Lim SS,et al.Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis.Lancet,2012,379:413-431.

4黎啟明.中國瘧疾防治進程的研究.醫(yī)藥前沿,2014,14:381-383.

5夏志貴，楊曼妮，周水森，等．2011年全國瘧疾疫情分析．中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2012，30：4-7.

6夏志貴，豐俊，周水森．2012年全國瘧疾疫情分析．中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2013,31：413-418.

7張麗，豐俊，夏志貴．2013年全國瘧疾疫情分析．中國寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2014,32：407-413.

8田睿,徐惠芳,朱小燕,等.全球瘧疾流行現(xiàn)狀及我國輸入性瘧疾疫情態(tài)勢分析.中國國境衛(wèi)生檢疫雜志,2013,36:425-427.

9王巖,馮國和.惡性瘧疾發(fā)病機制及其防治進展.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2014,41：336-340.

10苑曉冬,段淑紅,鮑中英.非洲輸入性惡性瘧疾104例臨床分析.中國全科醫(yī)學(xué),2011,14:2317-2318.

11王忠磊,王玉茹,付婷霞,等.非洲輸入性惡性瘧91例臨床分析.中國血吸蟲病防治雜志,2013,25:324-325.

12蔣靜,程波,趙玉萍.50例輸入性瘧疾病例流行病學(xué)特征及治療效果分析.實用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,18:378-380.

13夏春祥,張爾康,曾東曉,等.51例輸入性惡性瘧疾患者血細胞及血脂的分析.中華疾病控制雜志,2013,14:456-458.

14楊變轉(zhuǎn),莊軍,常誠,等.利比里亞維和人員惡性瘧疾66例臨床分析.醫(yī)學(xué)信息,2015,28：44-47.

15李澤,廖藝文.血小板減少型瘧疾的臨床特點.廣東醫(yī)學(xué),2007,28:505-506.

16許嵐.血小板水平與危重癥患者預(yù)后的關(guān)系.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,26:884-885.

17Jadhav UM,Patkar VS,Kadam NN.Thrombocytopenia in malaria-correlation with type and severity of malaria.Journal of the Association of Physicians of India,2004,52:615-618.

18徐正才,祝進,陳水芳.160例惡性瘧疾患者紅細胞和血小板參數(shù)變化及診斷價值分析.中國衛(wèi)生檢驗雜志, 2014, 24:706-710.

19Erhart LM,Kritsanai Y,Niphon C,et al.Hematologic and clinical indices of malaria in a semi-immune population of western Thailand.American Journal of Tropical Medicine Hygiene,2004,70:8-14.

20Hay SI,Guerra CA,Tatem AJ,et al.The global distribution and population at risk of malaria: past, present, and future.Lancet Infectious Diseases,2004,4:327-336.

21朱學(xué)賢,黃建寧.2066例瘧疾臨床特點及療效分析.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2010,32:1043-1044.

22Elbashir AA,Bahruddin S,Ali ASM,et al.Enantioselective analysis of primaquine and its impurity quinocide by capillary electrophoresis.Biomedical Chromatography Bmc,2009,23:295-301.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.026

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(編號：ZD20140411)

050021河北省石家莊市第五醫(yī)院(李力、寧更獻、王立靜、鄭歡偉)；河北省石家莊市第四醫(yī)院(劉洋)

R 531.3

A

1002-7386(2016)21-3290-04

2016-04-27)