三維適型放療或聯(lián)合卡培他濱在局部晚期胰腺癌中的療效比較

張 霞* 張世安吳志賢呂光明李東良

（1 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽病中心肝膽內(nèi)科，福建 福州 350025；2 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院 放射治療中心，福建 福州 350025）

三維適型放療或聯(lián)合卡培他濱在局部晚期胰腺癌中的療效比較

張 霞1* 張世安1吳志賢1呂光明2李東良1

（1 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽病中心肝膽內(nèi)科，福建 福州 350025；2 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院 放射治療中心，福建 福州 350025）

目的 評價三維適型放療單獨(dú)或聯(lián)合卡培他濱在晚期胰腺癌中的療效和耐受性。方法 回顧性分析了43例失去手術(shù)機(jī)會的局部晚期的胰腺癌患者，采用三維適型放療或口服卡培他濱聯(lián)合同步放療的不同療效。利用上腹部MRI掃描評價腫瘤有效率；Kaplan-Meier曲線比較兩組的生存時間。結(jié)果 完成放療及聯(lián)合治療后2個月隨訪，聯(lián)合治療組客觀緩解率（CR+PR）為38.1%，疾病控制率（RR）為85.7%，其中完全緩解0例，部分緩解8例；穩(wěn)定10例；無效0例。1年隨訪期內(nèi)有12例死亡。中位PFS為7.4個月，中位OS為9.9個月。無Ⅳ度毒性發(fā)生。3例Ⅲ度手足綜合征發(fā)生。單純放療組客觀緩解率（CR+PR）為27.6%，疾病控制率（RR）為63.6%，其中完全緩解0例，部分緩解6例；穩(wěn)定8例；無效0例。1年隨訪期內(nèi)有15例死亡。中位PFS為5.9個月，中位OS為9.0個月。無Ⅳ度毒性發(fā)生。結(jié)論 三維適型放療聯(lián)合卡培他濱口服在局部晚期胰腺癌中在延長患者無進(jìn)展生存期總生存和方面較單純放療療效更好；疾病的短期療效方面客觀緩解率和疾病控制率聯(lián)合組都有優(yōu)于單純放療組；兩種方案對局部晚期胰腺癌患者都是安全有效的，但聯(lián)合治療組手足綜合征及血液學(xué)毒性要重于單藥組。

胰腺癌；卡培他濱；三維適型放療

胰腺癌是一種病死率高的消化系統(tǒng)腫瘤。在美國也占到惡性腫瘤死亡的第4位［1-3］，我國發(fā)病率在過去的10年亦呈現(xiàn)上升趨勢［4］。手術(shù)雖然是希望取得根治的唯一方法，但因其發(fā)病隱匿，臨床癥狀發(fā)生相對較晚，確診時患者往往失去手術(shù)機(jī)會。即使手術(shù)切除，患者也會因很快復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而不能獲得較長時間的生存［5］。在這些失去手術(shù)機(jī)會的局部晚期胰腺癌患者來說，以放射治療為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療在過去幾十年中已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。但中位生存期也僅有6～9個月，且2年生存率不足10%［6］。近年來以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療在晚期胰腺癌中取得了一定的療效［7-8］。但目前對晚期胰腺癌的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本課題我們回顧性分析了2011年4月至2014年12月我院收治的局部晚期胰腺癌患者，比較單純放療與聯(lián)合卡培他濱口服的療效。報道如下。

1　資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn)：回顧性分析我院2011年4月至2014年12月間診斷為胰腺癌癌，篩選出無手術(shù)機(jī)會的局部晚期和晚期患者。單純組：患者接受單純?nèi)S適形放射治療，具體方案見治療方案部分。聯(lián)合治療組：患者除接受三維適形放射治療外，同時口服卡培他濱同步化療。所有患者具備完善的臨床資料，包括體格檢查、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查（CT或MRI）。所有入選患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①無手術(shù)機(jī)會的局部晚期或晚期胰腺癌患者；②ECOG評分0～2分；③接受一個完整周期的三維適形放射治療納入單純放療組；④接受三維適形放射治療的同時口服卡培他濱者納入聯(lián)合治療組；⑤聯(lián)合組放療結(jié)束后完成至少3個周期的卡培他濱單藥口服化療。入選患者需排除以下標(biāo)準(zhǔn)：①腹膜炎或全身無法控制的感染；②并發(fā)惡性胸腹水；③伴難以控制的高血壓和高血糖患者；④治療前行誘導(dǎo)化療的患者；⑤合并未得到控制的消化系統(tǒng)潰瘍的患者?；颊叩幕九R床資料見表1。

表2　兩組患者的近期療效比較 ［n（%）］

表3　兩種治療手段的毒性反應(yīng)比較

表1　兩組患者的基本資料

1.2治療方案：①單純?nèi)S適形放射治療組：采用醫(yī)柯達(dá)Sinergy直線加速器6MV-X射線和美國CMS公司XIO三維治療計劃系統(tǒng)。在CT模擬床上，熱塑面膜固定體位，掃描前空腹4～6 h，掃描前0.5 h開始口服對比劑200～300 mL，給予靜脈注射碘海醇增強(qiáng)掃描，掃描層厚為5 mm，獲得的影像資料傳入三維適形治療計劃系統(tǒng)。勾畫治療靶區(qū)，腫瘤區(qū)（GTV）包括可見病灶：胰腺原發(fā)灶和鄰近腫大淋巴結(jié)。淋巴結(jié)引流區(qū)不做預(yù)防性照射，沒有CTV（臨床靶區(qū)）。腫瘤區(qū)三維方向外擴(kuò)10 mm為計劃靶區(qū)（PTV），并勾畫出病變周圍正常組織。所有患者給予5個共面適形照射野等中心照射，參考劑量體積直方圖，95%的靶區(qū)體積達(dá)處方劑量，正常組織受量在正常范圍內(nèi)，放療總劑量為50 Gy/（25 f·5 W），每周5次，全部患者按計劃完成放療劑量。②聯(lián)合治療組：放射治療第1天開始口服卡培他濱（推薦劑量每日2500 mg/m2，連用兩周，休息1周。每日總劑量分早晚2次于飯后0.5 h用水吞服）。放療第22天開始口服第2周期的卡培他濱，連續(xù)給藥14 d，休息7 d。第2周期口服結(jié)束后放療也同時結(jié)束。劑量調(diào)整按照毒性反應(yīng)CTC（Common Terminology Criteria）3.0分級，發(fā)生3/4級血液學(xué)毒性（如手足綜合征）或2級以上的非血液學(xué)毒性要暫時停藥，待毒性降至1級或以下后降低劑量治療。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)。所有患者開始治療7 d前要進(jìn)行基礎(chǔ)評價：包括體格檢查、全血細(xì)胞檢查、血液學(xué)生活、腫瘤標(biāo)志物CA19-9（carbohydrate antigen 19-9）以及全腹部CT或MRI掃描。療效評價按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 進(jìn)行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率為CR+PR，疾病控制率為CR+部分緩解PR+疾病穩(wěn)定SD。放療結(jié)束后2個月進(jìn)行評價（此時聯(lián)合組已完成4周期的口服化療）。毒性分級按照美國癌癥中心CTC（Common Toxicity Criteria ） 2.0進(jìn)行分級。

1.4隨訪：隨訪無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）時間。PFS指從接受治療開始到疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時間；OS指從接受治療到任何原因出現(xiàn)死亡的時間。最長隨訪時間為17個月。最短隨訪時間為6個月。死亡或失訪時間記錄在案。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析：統(tǒng)計軟件選用SPSS18.0。PFS和OS用Kaplan-Meier法進(jìn)行統(tǒng)計制圖。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1基本臨床資料：隨訪我院2011年～2014年間診斷胰腺癌的患者，按照上述入組條件符合入組的共43例。其中單純?nèi)S適形放射治療組22例，聯(lián)合口服卡培他濱同步化療組組21例。兩組患者在年齡、性別、ECOG評分、基礎(chǔ)血壓、血糖和臨床分期無統(tǒng)計學(xué)差別。見表1。

2.2近期療效：43例患者完成了1個療程三維適形放射治療，聯(lián)合組除完成放療外，同時完成了4周期的卡培他濱口服化療。放療結(jié)束2個月后進(jìn)行評估，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者無達(dá)到完全緩解（CR）的病例，聯(lián)合組在部分緩解率PR（38.1% vs.27.2%）以及疾病控制率（85.7% vs.63.6%）都優(yōu)于單純放療組，差別統(tǒng)計學(xué)意義顯著。見表2。

2.3毒性反應(yīng)：兩種治療手段在中重度的粒細(xì)胞減少和貧血方面差別不顯著；在非血液學(xué)毒性方面，惡心嘔吐，腹瀉的消化系統(tǒng)癥狀二者差別亦無統(tǒng)計學(xué)意義。但在手足綜合征的毒性方面，聯(lián)合組發(fā)生7例輕度手足綜合征，2例重度手足綜合征，迫使口服卡培他濱的劑量進(jìn)行了調(diào)整后繼續(xù)放療。見表3。

2.4生存時間：符合入組的43例患者，從2011年4月隨訪至2014年11月，有完整資料的隨訪時間為17個月，平均隨訪時間為10個月。單純放療組中位無進(jìn)展生存時間（PFS）為5.9個月，聯(lián)合治療組中位無進(jìn)展生存時間為7.4個月，兩組中位PFS差別顯著（P=0.013）。單純放療組中位總生存時間（OS）為9.0個月；聯(lián)合治療組中位總生存時間為9.9個月，雖延長了0.9個月，兩組的中位總生存差別亦顯著（P=0.043）。見圖1和圖2。

3　討 論

胰腺癌的發(fā)病近20年來呈上升趨勢，在歐美國家及我國的發(fā)病率和病死率都明顯提高［1-4］。對于不可切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，放射治療、介入治療以及誘導(dǎo)化療后同步放化療等雖然取得一定的療效，但在改善患者的長期生存方面并未得到明顯的優(yōu)勢［9-11］。對局部晚期或晚期胰腺癌的治療，仍然處于探索研究階段。雖然放射治療已經(jīng)成為局部晚期或晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，在改善患者疼痛，消化系統(tǒng)癥狀患者的生活質(zhì)量方面取得了一定的效果，但因胰腺適型度較低，受呼吸動度等影響較大，達(dá)不到理想的放療劑量。三維適型或調(diào)強(qiáng)放療雖然在疾病控制率方面表現(xiàn)出良好的療效，但并不能明顯改善患者的生存［12-13］。

圖1　三維適型放療或聯(lián)合卡培他濱在局部晚期或晚期胰腺癌的無進(jìn)展生存時間（group1 為單純放療組，group2 為聯(lián)合治療組）。兩組的中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為5.9個月和7.4個月。聯(lián)合組PFS延長1.5個月（P=0.013）

圖2　三維適型放療或聯(lián)合卡培他濱在局部晚期或晚期胰腺癌的總生存時間（group1 為單純放療組，group2 為聯(lián)合治療組）。兩組的中位總生存時間（OS）分別為9.0個月和9.9個月。聯(lián)合組PFS延長0.9個月（P=0.043）

化療在局部晚期或晚期胰腺癌的治療中亦有一定的地位。根據(jù)胰腺癌診治指南（2014版），積極的化學(xué)治療有助于緩解癥狀、延長生存期及改善生活質(zhì)量［14］。根據(jù)患者體能狀態(tài)，可選擇的方案包括：吉西他濱單藥（Category 1），氟尿嘧啶單藥（Category 2B）、吉西他濱+氟尿嘧啶類藥物（Category1），吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Category 1），F(xiàn)OLFIRINOX方案（Category 1）等。但單純的化療療效亦有限。有報道放療聯(lián)合同步化療在改善患者癥狀，提高生存期方面得到了一定的結(jié)果［15-17］。方案一般選擇吉西他濱靜脈滴注同步三維適型放療、立體定向放療或射波刀治療，但對于局部晚期或晚期患者，往往伴有乏力，納差等惡病質(zhì)的表現(xiàn)，患者耐受性差，很多患者因血液學(xué)毒性而改變放療計劃。Zhu等［18］通過對3項隨機(jī)對照研究和1項回顧性對比研究的meta分析得出，聯(lián)合吉西他濱的放療方案優(yōu)于聯(lián)合5-FU的方案，但是兩個方案都有著較大細(xì)胞毒性。臨床工作中我們也曾經(jīng)在一般狀況較好的患者中應(yīng)用吉西他濱或5-FU同步三維適型放療，患者往往在治療后期出現(xiàn)重度乏力或血小板減少，貧血等不良反應(yīng)而放棄繼續(xù)放療。因此本研究我們嘗試應(yīng)用口服卡培他濱同步放療。因卡培他濱（在腫瘤中濃度）使用方便，放療過程中如果出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)可以按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行減量。我們回顧性分析了我院4年間收治的接受單純?nèi)S適型放療或聯(lián)合口服卡培他濱治療的局部晚期和晚期胰腺癌43例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在短期療效方面，口服卡培他濱同步放療組客觀緩解率達(dá)為38.1%，明顯優(yōu)于上優(yōu)于單純放療組（客觀緩解率為27.7%）。疾病控制率也是聯(lián)合放療組優(yōu)于單純放療組（85.7% vs. 63.6%）。長期療效方面，同步口服卡培他濱組亦表現(xiàn)出一定的生存優(yōu)勢。聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存達(dá)到7.4個月，較單純放療組延長了1.5個月（P=0.013）；中位總生存時間聯(lián)合組達(dá)到9.9個月，較單純放療組延長了0.9個月（P=0.043）。差別具有顯著意義。并且聯(lián)合組在不良反應(yīng)方面比較單純放療組未見明顯的非耐受性毒性（只有2例患者出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合征，對癥治療后好轉(zhuǎn)，未影響到放療進(jìn)程）。

其他有關(guān)胰腺癌的治療進(jìn)展，分子靶向治療近年來顯示出較好的效果。厄洛替尼（Erlotinib）為FDA批準(zhǔn)的首個治療晚期胰腺癌的一種小分子靶向藥物。它是一種口服的高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。國際多中心雙盲期隨機(jī)臨床研究證實(shí)，對胰腺癌吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼用藥與單用吉西他濱相比，中位生存期提高（6.2個月vs. 5.9個月），1年生存率提高（23% vs 17%）。在吉西他濱耐藥的患者中，聯(lián)合卡培他濱和厄洛替尼可使3/30的患者部分緩解，且中位生存期提高至6.5個月［19］。另外單克隆抗體尼妥珠單抗在晚期胰腺癌中也顯示了一定的療效，一項Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［20］所有病情評價穩(wěn)定的患者中位PFS為19.2周，所有患者的中位PFS為6.7周，1年后無進(jìn)展生存的患者達(dá)10.3%；這些患者的中位OS達(dá)18.1周。另外一項研究應(yīng)用尼妥珠單抗疾病控制率達(dá)到55.6%，中位OS達(dá)9.29個月，中位PFS為3.71個月。1年生存率為38.9%［21］。分子靶向治療療效在改善患者生存方面似乎取得一定成效，但費(fèi)用較大，并且改善患者的生存期也僅有幾個月的時間。一般國內(nèi)來說患者難以接受。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上未顯示良好優(yōu)勢。其確切的療效仍需要多中心，大樣本，隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

因本研究為回顧性分析，可能存在抽樣誤差，結(jié)果需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。但對局部晚期或晚期胰腺癌患者來講，口服卡培他濱聯(lián)合三維適型放療是一安全可靠的治療手段，為在臨床推廣使用提供了依據(jù)。

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Effect of Three-dimensional Conformal Radiotherapy combined with or without Capitabine in Advanced Pancreatic Adenocarcinoma

ZHANG Xia1， ZHANG Shi-an1， WU Zhi-xian1， LV Guang-ming2， LI Dong-liang1
（1 Department of Hepatobiliary Medicine， Hepatology Center， Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command， Fuzhou 350025， China；2 Department of Radiotherapy Center， Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command， Fuzhou 350025， China）

Objective To observe the different effects and tolerance of three dimensional-conformal radiotherapy combined with or without capitabine in advanced pancreatic adenocarcinoma. Methods Data of 43 patients with advanced pancreatic adenocarcinoma who were treated with three dimensionalconformal radiotherapy combined with or without capitabine were respectively analyzed. Tumor response was evaluated by MRI scan 2 months after therapy. Survival analysis was evaluated by kaplan-meier method. Results The tumor responses in combined group were： complete response for 0 patient， partial response for 8 patients， and stable disease for 10 patients after 2 months of treatment. The response rate was 38.1% and the disease control rate was 85.7%. Median progression free survival was 7.4 mo， and median overall survival was 9.9 mo. No grade 4 toxic events were observed. 3 cases Grade 3 hand-food syndrome occurred. The tumor responses in radiotherapy group were： complete response for 0 patients， partial response for 6 patients， and stable disease for 8 patients after 2 months of treatment. The response rate was 27.6% and the disease control rate was 63.6%. Median progression free survival was 5.9 mo，and median overall survival was 9.0 mo. No grade 4 toxic events were observed. Conclusion Three dimensional-conformal radiotherapy combined with or without capitabine also showed promising efficacy in advanced pancreatic adenocarcinoma. Combined treatment could prolong the PFS and OS vs. single dimensional-conformal radiotherapy. And for disease control combined group showed superiority vs. single radiotherapy and the two regimes both showed good safety.

Pancreatic cancer； Capecitabine； Three-dimensional conformal radiotherapy

R735.9

B

1671-8194（2016）27-0006-04

E-mail：liliedzh@189.cn