滋陰補(bǔ)陽中藥對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者血清性激素水平與妊娠結(jié)局的影響研究

張曉芳 張宜群

【摘要】目的：探討滋陰補(bǔ)陽中藥對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者血清性激素水平與妊娠結(jié)局的影響。方法：選取我院婦科住院部子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，對照組48例，采用常規(guī)促排卵治療，研究組50例，在對照組基礎(chǔ)上采用滋陰補(bǔ)陽中藥治療，比較兩組臨床療效、血清性激素水平和妊娠結(jié)局的差異。結(jié)果：研究組治療有效率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），hCG注射日，研究組血清性激素（雌二醇、總睪酮、促黃體生成素）水平、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目和優(yōu)勢卵泡數(shù)目均明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組排卵率和妊娠率明顯高于對照組（P<0.05）；研究組不良妊娠率明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：滋陰補(bǔ)陽中藥有助于改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者血清性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度與排卵情況，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】滋陰補(bǔ)陽中藥；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；妊娠

Effect of nourishing yin and tonifying yang Chinese medicine on serum sex hormone levels and pregnancy outcome of patients with endometriosis combined infertilityZHANG Xiaofang， ZHANG Yiqun. Department of Gynecology，Ningbo Traditional Chinese Medicine Hospital， Ningbo 315010， Zhejiang， China

【Abstract】Objectives： To study the effect of nourishing yin and tonifying yang Chinese medicine on serum sex hormone levels and pregnancy outcome for patients with endometriosis combined infertility. Methods： 98 patients with endometriosis combined infertility in the gynecology department were selected and divided into two groups by random number table method. The control group （n=48） were given conventional ovulation induction treatment， and study group （n=50） were given nourishing yin and tonifying yang Chinese medicine in the basis of control group. The clinical curative effect and serum sex hormone levels and pregnancy outcome were compared between the two groups. Results： The effective rate of study group was significantly higher than control group， with statistically significant difference （P<0.05）. On hCG injection day， the serum ehormones （E2， T， LH） level， endometrial thickness， mature follicle， dominant follicle in study group were significantly higher than control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of study group were significantly higher than control group， with significant difference （P<0.05）. The adverse pregnancy rate of study group was significantly lower than control group， with significant difference （P<0.05）. Conclusion： Nourishing yin and tonifying yang Chinese medicine helps improving serum sex hormone levels， improving endometrial thickness and ovulation， and improving pregnancy outcome for patients with endometriosis combined infertility， which is worth of clinical application.

【Key words】Nourishing yin and tonifying yang Chinese medicine， Endometriosis； Infertility； Pregnancy

【中圖分類號】R711.6【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis， EMs）占育齡婦女人群的10%～15%，其中子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥占30%～50%[1]。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的治療是臨床關(guān)注的重點(diǎn)和難題，目前，臨床常采用手術(shù)治療、藥物治療、藥物聯(lián)合手術(shù)治療等用于子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療中。但如何有效改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后妊娠結(jié)局成為了臨床棘手問題[2]。本研究表明滋陰補(bǔ)陽中藥有助于提高不孕癥患者妊娠率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年1月至2013年1月期間在我院婦科住院部子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥行腹腔鏡輔助下異位囊腫開窗術(shù)，穿刺術(shù)與異位囊腫剝除術(shù)，術(shù)后臨床癥狀明顯改善，婦科檢查結(jié)果明顯改善，B超檢查正常，且雙側(cè)輸卵管通暢患者98例，全部患者對本研究試驗(yàn)均知情同意并簽署同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，研究組50例，年齡20～39歲，平均年齡（30.96±5.12）歲，不孕癥類型：原發(fā)性不孕癥24例，繼發(fā)性不孕癥26例，病情分期：Ⅰ～Ⅱ期17例，Ⅲ期17例，Ⅳ期16例，不孕癥病程（3.42±0.85）年；對照組48例，年齡21～40歲，平均年齡（31.11±5.09）歲，原發(fā)性不孕癥25例，繼發(fā)性不孕癥23例，Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例，不孕癥病程（3.51±0.91）年。兩組患者在年齡、不孕癥類型、病情分期、病程等基線資料間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）子宮內(nèi)膜異位癥[3]：腹腔鏡下盆腔器官（子宮直腸窩、子宮闊韌帶、子宮骶骨韌帶、卵巢組織粘連處均找到子宮內(nèi)膜異位病灶，進(jìn)一步病理檢查證實(shí)）。（2）不孕癥：參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）定義[3]，婚后同居≥1年，性生活正常，未采取任何避孕措施而不能生育，其中原發(fā)性不孕是指一對夫婦暴露于妊娠可能（生育要求而未避孕，性生活正常）≥1年而未成功受孕者，繼發(fā)性不孕是指具有妊娠史，暴露于妊娠可能≥1年而未成功受孕者（哺乳期閉經(jīng)期除外）。（3）妊娠：尿妊娠試驗(yàn)陽性即可診斷為妊娠，B超檢查顯示宮腔內(nèi)孕囊和胎心搏動，診斷為臨床妊娠[4]。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，育齡期婦女且具有生育要求的腹腔鏡術(shù)后患者。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)由于輸卵管、卵巢、內(nèi)分泌等原因?qū)е碌牟辉邪Y，合并高血壓、心臟疾病、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常、糖尿病，男方生育能力異常，合并精神性疾病和過敏體質(zhì)患者。

1.3治療方法

對照組患者術(shù)后采用常規(guī)促排卵治療，即枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）（商品名：法地蘭，生產(chǎn)企業(yè)：CODAL SYNTO LTD（高特制藥有限公司），國藥準(zhǔn)字：H2091079）75mg，口服，1次/d，或來曲唑（Letrozole，LE）（商品名：芙瑞，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H1991001）5mg，口服，1次/d，聯(lián)合促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG）（生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H10940097）75IU肌注，1次/d，當(dāng)B超顯示卵泡平均直徑18～20mm時，當(dāng)晚給予人絨毛促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）（生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H44020673）10000IU肌肉注射。研究組在對照組方案的基礎(chǔ)上采用滋陰補(bǔ)陽中藥治療，卵泡期（月經(jīng)第5d）服用滋陰奠基湯（菟絲子10g、女貞子10g、山萸肉10g、山藥10g、白芍12g、當(dāng)歸10g，熟地黃15g），直至B超監(jiān)測排出卵泡即將滋陰奠基湯換成補(bǔ)陽助黃湯（巴戟天12g、紫石英10g、杜仲10g、川斷15g，黨參10g，補(bǔ)骨脂12g），直至月經(jīng)來潮時停藥，經(jīng)期不服中藥。中藥1劑/d，分兩次口服，服藥期間根據(jù)中醫(yī)證型加減，合并痰濕內(nèi)阻證加半夏10g、陳皮8g、香附8g、蒼術(shù)15g等，合并瘀血阻滯證加紅花9g、丹參12g、赤芍9g、桃仁9g等，合并肝郁證加合歡皮10g、郁金10g、柴胡10g等。全部患者均在B超監(jiān)測排卵后開始予地屈孕酮10mg，2次/d，連續(xù)應(yīng)用12～14d，治療3個月。

1.4觀察指標(biāo)

全部患者治療3個月，觀察隨訪2年。

1.4.1臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評估臨床療效，其中血清β-hCG陽性，B超檢查顯示孕囊和胎心搏動則為痊愈；治療周期中B超檢查顯示有排卵但未成功受孕者則為有效；治療周期中B超檢查顯示無優(yōu)勢卵泡則為無效。治療有效率=痊愈率+有效率。全部患者隨訪至胎兒分娩，記錄自然流產(chǎn)、異位妊娠、自然分娩和剖宮產(chǎn)比例。

1.4.2血清內(nèi)分泌性激素水平于hCG注射日8：00～9：00am空腹采集靜脈血液標(biāo)本5mL，低溫分離血清，低溫冰箱備存待測，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清雌二醇（estradiol，E2）、總睪酮（testosterone，T）和促黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH），嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.3排卵周期月經(jīng)周期第9d開始采用陰道B超監(jiān)測卵巢發(fā)育，卵巢<10mm，隔兩日監(jiān)測一次，卵泡≥10mm，隔日一次，卵泡≥15m，1次/d，直至排卵，如超出預(yù)計(jì)排卵日1周和超聲監(jiān)測卵泡異常增大或縮小則停止排卵監(jiān)測，排卵征象：卵泡消失或縮小，伴有卵泡內(nèi)壁坍陷，縮小的卵泡腔內(nèi)出現(xiàn)低回聲，隨后卵泡腔增大，回聲增強(qiáng)，子宮直腸陷凹少量積液。hCG注射日采用陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，對評估機(jī)體內(nèi)分泌性激素水平具有重要的意義，當(dāng)卵泡生長，性激素水平逐漸增加，子宮內(nèi)膜厚度不斷增加，當(dāng)成熟卵泡（卵泡直徑≥14mm）形成時，內(nèi)膜厚度高達(dá)8～14mm。當(dāng)卵泡直徑≥18mm，卵泡液增多，邊緣清晰可見，卵泡位于卵巢邊緣，透亮度較高則為優(yōu)勢卵泡。

1.4.4妊娠結(jié)局采用電話、門診和家庭等隨訪方式追蹤患者的妊娠情況，統(tǒng)計(jì)分析兩組妊娠結(jié)局指標(biāo)，比較兩組自然妊娠、自然流產(chǎn)、異位妊娠、自然分娩和剖宮產(chǎn)率的差異，其中不良妊娠率=自然流產(chǎn)率+異位妊娠率+剖宮產(chǎn)率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，兩組間的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1組間臨床療效的比較

研究組治療有效率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2組間血清內(nèi)分泌性激素水平的比較

hCG注射日，研究組血清內(nèi)分泌性激素（E2、T、LH）水平均明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4組間妊娠結(jié)局的比較

研究組不良妊娠率為9.52%（2/21），對照組不良妊娠率為60.00%（6/10），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.57，P<0.05），其中研究組自然流產(chǎn)率明顯低于對照組，自然分娩率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3討論

子宮內(nèi)膜異位癥由于子宮內(nèi)膜、內(nèi)分泌、排卵、囊腫和輸卵管等原因?qū)е虏辉邪Y，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥常規(guī)采用腹腔鏡、促排卵藥物治療、輔助生育技術(shù)治療，“三部曲”是該疾病的基本原則[6]。但部分患者經(jīng)促排卵藥物治療仍未能成功妊娠。相關(guān)研究顯示，滋陰補(bǔ)陽中藥對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者具有重要的治療作用[7]。子宮內(nèi)膜異位癥歸屬中醫(yī)“痛經(jīng)、不孕”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為肝藏血，主疏泄；腎藏精，主生殖，為陰陽之根，胞絡(luò)系于腎；脾主統(tǒng)血，氣血為生化之源，脾主運(yùn)化，脾氣虛則運(yùn)化失職，濁氣不降。肝腎脾之間具有緊密的關(guān)系，肝腎虛而失其所養(yǎng)，肝郁則血?dú)獠粫?，離經(jīng)而出血，脾虛而肝郁，肝郁而氣滯，氣滯而淤血[8，9]。因此，采用益氣補(bǔ)腎、散堅(jiān)軟結(jié)為治療該疾病的基本治則。滋陰補(bǔ)陽中藥有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和激素水平，同時改善下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，改善血液循環(huán)，逼近顯著改善月經(jīng)疼痛，月經(jīng)不調(diào)和不孕癥等情況，同時，藥物無明顯不良反應(yīng)[10，11]。因此，滋陰補(bǔ)陽中藥用于子宮內(nèi)膜異位癥治療和預(yù)防復(fù)發(fā)中具有重要的意義，但關(guān)于其對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者內(nèi)分泌激素水平和妊娠結(jié)局的影響研究甚少。

本研究結(jié)果顯示，加用滋陰補(bǔ)陽中藥患者治療有效率明顯高于常規(guī)促排卵治療患者，顯著增加內(nèi)分泌激素水平、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)量和優(yōu)勢卵泡數(shù)量，同時顯著增加排卵率和妊娠率，降低不良妊娠率，從而改善妊娠結(jié)局。滋陰補(bǔ)陽中藥在改善妊娠結(jié)局的機(jī)制體現(xiàn)在：（1）中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：腎在女性生殖機(jī)能方面具有重要的作用，滋陰補(bǔ)陽中藥以“腎主生殖”、“陰陽轉(zhuǎn)化”等中醫(yī)理論為指導(dǎo)，遵循卵巢周期性變化，建立月經(jīng)周期規(guī)律的中藥調(diào)整治療體系。滋陰補(bǔ)陽中藥分為滋腎陰（滋陰奠基湯）和補(bǔ)腎陽（補(bǔ)陽助黃湯）兩時期，有助于調(diào)節(jié)陰陽平衡[12]。（2）滋陰奠基湯發(fā)揮維護(hù)性功能和促進(jìn)陰長等作用，其中通過維護(hù)性激素水平顯著增強(qiáng)性功能[13]。同時，陰長主要促進(jìn)精卵發(fā)育和成熟，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，明顯增加子宮內(nèi)膜厚度和改善排卵狀況，增加妊娠率[14]。（3）在陰長精卵發(fā)育成熟時，發(fā)生陰陽轉(zhuǎn)化，氣血變化劇烈排出卵子，此時開始陽長；補(bǔ)陽助黃湯有助于增長陽分，有助于促進(jìn)經(jīng)間排卵期卵子排除，促進(jìn)卵子溫氧和輸送；通過陽長促進(jìn)生殖功能的生長發(fā)育，降低自然流產(chǎn)、異位妊娠和胎盤早剝等不良妊娠現(xiàn)象，降低剖宮產(chǎn)，改善妊娠結(jié)局[15]。因此，滋陰補(bǔ)陽中藥有助于改善性激素水平和妊娠結(jié)局。

綜上所述，滋陰補(bǔ)陽中藥有助于改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者血清性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度與排卵情況，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Alkatout I， Mettler L， Beteta C， et al. Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment： prospective， randomized， controlled trial. Journal of Minimally Invasive Gynecology， 2013， 20（4）： 473-481.

[2]Fawole AO， Bello FA， Ogunbode O， et al. Endometriosis and associated symptoms among Nigerian women.International Journal of Gynecology & Obstetrics， 2015， 130（2）：190-194.

[3]馮曉冰.組織基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性研究.中國婦幼保健，2015，30（8）：1259-1260.

[4]周芳，周學(xué)梅，羅丹楓.亮氨酸氨基肽酶在妊娠婦女血清中的水平變化及其意義.中國婦幼保健，2015，30（9）：1335-1337.

[5]蕭潔媚，卜亞麗，葉敦敏.清熱解毒活血化瘀中藥治療Ⅲ-Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔鏡術(shù)后療效觀察.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（3）：333-336.

[6]Timoh KN， Canlorbe G， Verollet D， et al. Contribution of sacral neuromodulation to manage persistent voiding dysfunction after surgery for deep infiltrating endometriosis with colorectal involvement： preliminary results. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology， 2015， 190（1）： 31-35.

[7]王敬華，祁建青，任瓊珍.子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)治療的臨床療效比較.中國婦幼保健，2015，30（9）：1353-1355.

[8]陳沛明.血府逐淤湯治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床觀察.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（10）：1712-1713.

[9]陳小平，陳靚芬，黃麗萍.活血化瘀中藥聯(lián)合腹腔鏡對輕型子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清MCP-1，RANTES的影響.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（4）：319-322.

[10]Ahrens T， Silveira CGT， Banz-Jansen C， et al. Evaluation of YB-1 levels in patients with endometriosis. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology， 2015（191）： 68-71.

[11]田曉迎.子宮內(nèi)膜異位癥不孕輕型表現(xiàn)患者腹腔鏡聯(lián)合活血化瘀中藥對VEGF和IGF-1的影響研究.中國婦幼保健，2014，29（19）：3112-3114.

[12]沈霞，鄒奕潔，談勇.滋陰補(bǔ)陽中藥聯(lián)合人工授精術(shù)對助孕周期卵子績效的臨床研究.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（6）：2049-2052.

[13]沈霞，鄒奕潔，談勇.滋陰補(bǔ)陽序貫法結(jié)合體外受精-胚胎移植治療不孕癥.吉林中醫(yī)藥，2012，32（12）：1198-1200.

[14]崇麗娜.談勇教授滋陰補(bǔ)陽序貫法對排卵障礙性不孕癥助孕治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié).遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，13（12）：156-157.

[15]左文婷.滋陰補(bǔ)陽序貫法聯(lián)合西藥促排卵對PCOS患者的臨床療效分析.生殖與避孕，2014，34（8）：638-642.