嬰幼兒供腎兒童腎移植50例臨床應(yīng)用分析

汪笑宇，趙聞雨，張雷，朱有華，曾力（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院器官移植科，上海200433）

兒童慢性腎病（CKD）主要由腎臟先天畸形及遺傳性疾病造成，許多急性腎損傷患兒隨著年齡的增長也會最終發(fā)展為CKD[1-2]。腎移植是治療兒童CKD的最佳方法，早期移植可以避免透析引起的患兒生理及心理發(fā)育障礙，顯著提高患兒的生存質(zhì)量和生存率[3]。然而供腎短缺嚴(yán)重阻礙了我國兒童腎移植的發(fā)展，為了緩解供腎短缺的現(xiàn)狀，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院器官移植中心自2012年起在兒童腎移植中應(yīng)用心腦死亡嬰幼兒供腎，取得了良好的效果。2012年2月-2015年12月本中心共成功實(shí)施了50例嬰幼兒供腎兒童腎移植手術(shù)，現(xiàn)將供、受者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 移植術(shù)式選擇與分組：嬰幼兒供腎移植采用經(jīng)腹膜外途徑，分為單腎移植和雙腎整塊移植兩種手術(shù)方式。根據(jù)嬰幼兒供者的體重選擇移植術(shù)式，對于供者體重＞5 kg的供腎，一般采用單腎移植，而對于供者體重≤5 kg的供腎則采用雙腎整塊移植。在本中心實(shí)施的50例嬰幼兒供腎兒童腎移植中，根據(jù)移植術(shù)式的不同分為單腎移植組（37例）和雙腎整塊移植組（13例）。

1.2 一般資料

1.2.1 供者：嬰幼兒供者共35例，均為病情危重患兒，原發(fā)疾病主要包括嚴(yán)重先天性畸形〔先天性膈肌麻痹、先天性膽道閉鎖、先天性心臟病心力衰竭（心衰）、永存動脈干、腦發(fā)育不全、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、先天性肺發(fā)育不全〕、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 （腦膠質(zhì)瘤、小腦母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤）、病毒性腦炎、顱腦外傷、腹瀉致休克、溺水、機(jī)械性窒息等，目前，上述疾病均無有效的治療方法，患兒父母均同意在患兒心腦死亡后捐獻(xiàn)器官（DCD中國三類）。供腎由當(dāng)?shù)仄鞴佾@取組織（OPO）通過雙腎聯(lián)合膀胱瓣整塊切取的方式獲取，經(jīng)中國器官分配和共享系統(tǒng)（CORTS）分配給本中心。

單腎移植組共22例供者，男性12例，女性10例；年齡5～84個(gè)月，平均年齡為（23.9±20.4） 個(gè)月；體重為5.5～20 kg，平均體重為（10.6±4.0）kg，除7例以單腎分配給本中心外，其余15例均為雙腎移植；雙腎整塊移植組共13例供者，男性10例，女性3例；年齡為（32.8±19.6）天（4～60天）；體重為（3.6±0.7）kg （2.5～5.3 kg）。由于在選擇供體時(shí)，年齡小、體重輕的供者一般采用雙腎整塊移植，所以雙腎整塊移植組的供者年齡、體重均顯著低于單腎移植組。

1.2.2 受者：單腎移植組37例受者中，男性18例，女性19例；年齡為 （10.7±3.4） 歲 （4.2～17.9歲）；體重為（27.1±8.7）kg （15～44.5 kg），術(shù)前26例患兒接受腹膜透析，8例接受血液透析，3例患兒未進(jìn)行透析，平均透析時(shí)間為（17.4±18.1）個(gè)月（0～72個(gè)月）。雙腎整塊移植組的13例兒童受者中，男性6例，女性7例；年齡為（9.4±2.4）歲（4.6～11.6歲）；體重為（25.2±6.5）kg （14～37 kg），術(shù)前8例患兒接受腹膜透析，4例接受血液透析，1例未進(jìn)行透析，平均透析時(shí)間為（11.0±10.3）個(gè)月（0～32個(gè)月）。所有受者均為初次移植，原發(fā)疾病主要包括遺傳性腎病、先天性腎發(fā)育不良、慢性腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、腎病綜合征、多囊腎、膀胱輸尿管反流等。供、受者ABO血型相同或相容，受者群體反應(yīng)性抗體（PRA）均為陰性，供、受者淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)均為陰性。

圖1 雙腎整塊移植手術(shù)示意圖

1.2.3 手術(shù)情況：單腎移植術(shù)式與常規(guī)成人腎移植相同。雙腎整塊移植術(shù)式（圖1）：將供腎置于受者右側(cè)髂窩，供腎腹主動脈和腔靜脈在腎蒂平面以上近心端分別予以縫合封閉；供腎腔靜脈遠(yuǎn)心端與受者髂外靜脈端側(cè)吻合，供腎腹主動脈遠(yuǎn)心端與受者髂內(nèi)動脈端端吻合；在初期的手術(shù)中，輸尿管吻合采用的是將包含供腎雙側(cè)輸尿管開口的整塊膀胱瓣與受者膀胱黏膜吻合，但3例受者中有2例在術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)尿瘺，再次手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)尿瘺是由于膀胱瓣缺血壞死引起，因此，在隨后的手術(shù)中將雙側(cè)輸尿管膀胱瓣剪開分離后各自修整縮小，并分別與受者膀胱黏膜吻合，同時(shí)留置輸尿管支架管（F3或F4）。圍術(shù)期所有受者均給予普通肝素抗凝治療，24小時(shí)持續(xù)靜脈泵入肝素的用量為5～10 U / （kg·h），維持5～7天，術(shù)后3天開始給予阿司匹林抗凝治療，維持3～6個(gè)月。

1.2.4 免疫抑制治療：所有受者均采用抗CD25單克隆抗體誘導(dǎo)治療，分別于術(shù)中、術(shù)后第7天和14天給予，劑量為1 mg / （kg·d）。術(shù)中靜脈滴注甲潑尼龍10 mg / （kg·d），隨后每日遞減，術(shù)后1周內(nèi)撤除皮質(zhì)激素。采用他克莫司〔0.3 mg / （kg·d）〕 +麥考酚鈉腸溶片 〔540 mg / （1.73 m2·d）〕 維持治療。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥

2.1.1 血管并發(fā)癥：單腎移植組中，1例（2.7%）患者在術(shù)后7天出現(xiàn)移植腎血管栓塞，導(dǎo)致移植腎失功，切除移植腎；雙腎整塊移植組中，4例（30.8%）患兒于術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)移植腎血管栓塞，發(fā)生率顯著高于單腎移植組（P＝0.003），其中3例為雙側(cè)移植腎血管栓塞導(dǎo)致移植腎失功，切除移植腎，1例為單側(cè)移植腎血管栓塞導(dǎo)致一側(cè)移植腎失功，對側(cè)移植腎功能恢復(fù)良好。

2.1.2 輸尿管并發(fā)癥：單腎移植組中，1例（2.7%）于術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)移植腎輸尿管狹窄，經(jīng)手術(shù)治療后恢復(fù)；雙腎整塊移植組中，2例（15.4%）于術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)尿瘺，發(fā)生率顯著高于單腎移植組（P＝0.085），經(jīng)手術(shù)治療后，1例患者恢復(fù)良好，另1例出現(xiàn)一側(cè)輸尿管梗阻，引起一側(cè)移植腎積水并逐漸喪失功能，對側(cè)移植腎功能恢復(fù)良好。

2.1.3 腎功能延遲恢復(fù)：單腎移植組中，17例（45.9%）術(shù)后發(fā)生腎功能延遲恢復(fù)（DGF），經(jīng)透析治療過渡后恢復(fù)；雙腎整塊移植組中，2例（15.4%）術(shù)后發(fā)生DGF，發(fā)生率低于單腎移植組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.061），2例受者經(jīng)透析治療過渡后恢復(fù)。

2.1.4 排斥反應(yīng)：單腎移植組中，4例（10.8%）術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)，3例經(jīng)甲潑尼龍（MP）沖擊治療后逆轉(zhuǎn)，1例MP沖擊無效，經(jīng)靜脈滴注兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rATG）后逆轉(zhuǎn)；雙腎整塊移植組中，2例（15.4%）術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)（AR），其發(fā)生率與單腎移植組類似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.614），經(jīng)MP沖擊治療后逆轉(zhuǎn)。

2.2 人、腎存活及移植腎功能情況：單腎移植組術(shù)后隨訪16.5個(gè)月（3～31個(gè)月），隨訪截止時(shí)受者均存活，1例因移植腎血管栓塞而切除移植腎，恢復(fù)透析，1例術(shù)后5個(gè)月因原發(fā)病復(fù)發(fā)，導(dǎo)致移植腎失功，恢復(fù)透析，其余受者移植腎功能恢復(fù)良好，人和腎存活率分別為100%和94.6%，末次隨訪時(shí)血肌酐為（67.9±23.1）μmol/L（41～121 μmol/L）。雙腎整塊移植組術(shù)后隨訪20.9個(gè)月（4～44個(gè)月），隨訪截止時(shí)受者均存活，3例因雙側(cè)移植腎血管栓塞而切除移植腎，恢復(fù)透析，另有2例分別由于單側(cè)血管栓塞和單側(cè)輸尿管梗阻而導(dǎo)致一側(cè)移植腎丟失，但對側(cè)移植腎存活，人和腎存活率分別為100%和76.9%，移植腎存活率低于單腎移植組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.056），其余受者移植腎功能恢復(fù)良好，末次隨訪時(shí)血肌酐為（56.2±18.7）μmol/L（37 ～ 89 μmol/L），低于單腎移植組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.092）。

3 討 論

研究表明，嬰幼兒供腎作為一種邊緣供腎，如應(yīng)用于兒童受者，會顯著增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，常導(dǎo)致移植腎丟失，因此不建議應(yīng)用于兒童腎移植[4]。然而，隨著近年來手術(shù)技術(shù)、圍術(shù)期治療和免疫抑制藥物的不斷進(jìn)步，嬰幼兒供腎兒童腎移植的預(yù)后已獲得顯著改善[5-7]。與成人供腎相比，嬰幼兒供腎具有以下優(yōu)勢：① 移植腎可無張力地放置于兒童受者髂窩，而不影響腹膜透析的進(jìn)行；② 兒童供、受者無論是體內(nèi)環(huán)境還是血管條件均較匹配，有利于患兒術(shù)后腎功能的恢復(fù)；③ 移植腎可隨兒童受者的生長發(fā)育而同步生長，滿足兒童不同生長發(fā)育階段的需要。

與成人已發(fā)育成熟的腎臟不同，不同年齡階段兒童供者的腎臟在體積大小、血管直徑、發(fā)育情況等方面差異較大。對于嬰兒供腎來說，由于單個(gè)腎臟的腎功能不足、血管纖細(xì)吻合困難等原因，常需將雙側(cè)供腎整塊移植給兒童受者；而幼兒供腎的單腎功能已能滿足兒童受者的需要，血管直徑也能滿足吻合需要，因此可單腎移植給兒童受者。然而對于雙腎整塊移植還是單腎移植的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)目前尚不統(tǒng)一，兒童供者的年齡、體重、移植腎的大小均可作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。在成人受者移植中，國際上比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是：對于供者體重＞10 kg的兒童供腎可進(jìn)行單腎移植，而供者體重＜10 kg的兒童供腎則進(jìn)行雙腎整塊移植[8-9]。但這一標(biāo)準(zhǔn)并不適用于兒童受者，本中心的經(jīng)驗(yàn)是：對于體重＞5 kg的嬰幼兒供者，一般單腎移植給2例兒童受者，而對于體重＜5 kg的供者，則雙腎整塊移植給1例兒童受者。但這一標(biāo)準(zhǔn)并不絕對，各移植中心可以根據(jù)供腎的實(shí)際情況（如供腎大小、血管條件等）結(jié)合受者的情況（年齡、身高、體重等），并根據(jù)本中心的手術(shù)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)選擇合適的手術(shù)方法。

嬰幼兒供腎移植的預(yù)后雖已獲得較大改善，但血管和輸尿管并發(fā)癥仍具有較高的發(fā)生率。其中血管栓塞是引起圍術(shù)期移植腎功能丟失的最主要原因，一旦發(fā)生極難逆轉(zhuǎn)，常導(dǎo)致移植腎切除。血管纖細(xì)、低血壓、高凝狀態(tài)和排斥反應(yīng)等均是血管栓塞的危險(xiǎn)因素[10]。本研究顯示，雙腎整塊移植中血管栓塞的發(fā)生率顯著高于單腎移植。引起雙腎整塊移植中血管栓塞高發(fā)的原因主要包括：① 因肝移植常需保留較長的腹主動脈和腔靜脈，導(dǎo)致供腎腹主動脈和腔靜脈在腎蒂平面以上的近心端長度不足，縫閉近心端時(shí)易影響供腎動、靜脈開口；② 供腎動、靜脈纖細(xì)，吻合口易狹窄；③ 供腎活動度大，易造成血管扭曲。因此，預(yù)防血管栓塞是嬰幼兒供腎移植圍術(shù)期治療的關(guān)鍵，其中對于雙腎整塊移植，肝腎分離時(shí)需保留供腎足夠的腹主動脈和腔靜脈近心端長度，血管吻合時(shí)應(yīng)采用可吸收縫線，而在完成血管吻合后供腎應(yīng)妥善固定。此外，維持患兒有效血容量和血壓穩(wěn)定，保證移植腎血液灌注對于預(yù)防血管栓塞也非常重要。目前，對于圍術(shù)期是否應(yīng)給予抗凝治療及應(yīng)給予何種抗凝治療方案尚存較大爭議[11-12]。本中心的經(jīng)驗(yàn)是對于嬰幼兒供腎移植，圍術(shù)期應(yīng)給予普通肝素抗凝，維持部分凝血活酶時(shí)間（APTT）為術(shù)前的1.5倍左右，但需注意避免抗凝過度導(dǎo)致的出血性并發(fā)癥，術(shù)后1周左右轉(zhuǎn)為口服阿司匹林序貫治療。

輸尿管并發(fā)癥也是造成早期嬰幼兒供腎移植失敗的重要原因。在嬰幼兒供腎移植中，由于輸尿管較短及輸尿管末端血供較差等原因，尿瘺的發(fā)生率仍較高。而在雙腎整塊移植中，有研究人員將包含雙側(cè)輸尿管開口的整塊供者膀胱瓣與受者膀胱黏膜吻合[13]，但本研究發(fā)現(xiàn)這種吻合方式常導(dǎo)致膀胱瓣缺血壞死，因此，建議將雙側(cè)輸尿管膀胱瓣剪開分離后各自修整縮小，在保證血供的情況下分別與受者膀胱黏膜吻合。此外，由于輸尿管纖細(xì)、吻合口縫合過密及凝血塊堵塞等原因，移植早期輸尿管梗阻也時(shí)有發(fā)生。因此，建議常規(guī)留置輸尿管支架管，術(shù)后2～4周拔除。

雖然與成人供腎相比，嬰幼兒供腎的發(fā)育尚不完善，腎小球?yàn)V過率（GFR）也較低，術(shù)后移植DGF的發(fā)生率較高，但其有較大的儲備潛能[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，在移植術(shù)后1周內(nèi)有部分兒童受者表現(xiàn)為少尿，常需透析治療，臨床上診斷為DGF，但與成人供腎移植中的DGF表現(xiàn)為肌酐不降甚至升高不同，嬰幼兒供腎移植中受者肌酐仍緩慢下降，在術(shù)后1周左右，尿量則顯著增加，肌酐也下降較快。這提示在嬰幼兒供腎移植中的部分DGF可能并不是由腎小管壞死引起的，而是由于來自低體重嬰幼兒供者的腎臟功能尚不能滿足較大體重兒童受者的需要，但隨著其儲備潛能的發(fā)揮，通過提升GFR，可逐漸適應(yīng)受者的需要。

本研究中還采用了兒童受者術(shù)后早期撤除皮質(zhì)激素的治療方案。既往研究表明，兒童長期應(yīng)用激素會引起生長發(fā)育障礙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[15]。通過優(yōu)化和改進(jìn)兒童腎移植免疫抑制方案，特別是抗體類生物制劑的應(yīng)用，早期撤除激素并不增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但能顯著改善兒童受者的生長發(fā)育狀況。因此，目前在兒童腎移植中越來越傾向于早期撤除激素。

總之，嬰幼兒供腎在兒童腎移植中的應(yīng)用可有效緩解我國移植器官短缺的問題，減少尿毒癥患兒等待移植的時(shí)間，改善其生理和心理發(fā)育，提高其生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步深入研究。