腫瘤治療的里程碑

丁列明

腫瘤（惡性腫瘤）也稱為癌，是人類健康文明的大敵。腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，正常的細(xì)胞突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞，失去生長調(diào)控，異常增生而形成的。腫瘤細(xì)胞具有生長速度快、呈浸潤性生長的特點(diǎn)，往往會(huì)造成人體消瘦、無力、貧血、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能損傷等，最終導(dǎo)致患者死亡。常規(guī)的生化和影像學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，常已到晚期。腫瘤病在我國5年生存率不到30%。因此，人們談癌色變。如喬布斯死于胰腺癌，羅京死于肝癌，姚貝娜死于乳腺癌。腫瘤治療費(fèi)用高，患者治療過程極其痛苦，因此也有梅艷芳等患者放棄治療的例子。

腫瘤的發(fā)生有遺傳因素，也有環(huán)境因素。雖然兒童、青少年都會(huì)發(fā)生腫瘤，但腫瘤主要發(fā)生在中老年群體中。隨著全球老齡化的加劇和環(huán)境的持續(xù)惡化，腫瘤病對社會(huì)的危害越來越大。根據(jù)國際癌癥研究中心估計(jì)，未來全球腫瘤發(fā)病人數(shù)將以年均3%～5%的速度遞增，預(yù)計(jì)2020年開始，全球每年將有2000萬新發(fā)病例，死亡人數(shù)將達(dá)1200萬。2015年，我國腫瘤新發(fā)病例約430萬，死亡病例約280萬，平均每2個(gè)家庭就會(huì)有1個(gè)腫瘤病患者。

開啟靶向治療時(shí)代

人類與腫瘤的斗爭史可以上溯至我國的周代和古埃及時(shí)代。目前，手術(shù)、放療、化療是治療腫瘤的主要手段，拯救了大量患者的生命。放、化療主要是根據(jù)腫瘤細(xì)胞生長快的特點(diǎn)加以選擇性地殺滅，但是它們在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)將身體中生長旺盛的骨髓干細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等一并殺滅，造成患者免疫能力和身體機(jī)能的下降，甚至有些患者因?yàn)槎靖狈磻?yīng)太嚴(yán)重而無法繼續(xù)接受治療。

隨著腫瘤研究的不斷深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展有著復(fù)雜的分子機(jī)理。腫瘤病的發(fā)生是由致癌基因的活化和抑癌基因的失活而引起的，人體細(xì)胞內(nèi)有幾百個(gè)基因與腫瘤發(fā)生有關(guān)。腫瘤細(xì)胞上會(huì)產(chǎn)生一些特殊的蛋白，改變細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，進(jìn)而改變細(xì)胞的生長、代謝。這些蛋白可以作為腫瘤標(biāo)志物來進(jìn)行腫瘤鑒別，有的還可以作為腫瘤治療的藥靶。隨著科學(xué)家對腫瘤細(xì)胞發(fā)生分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來越深入，腫瘤治療進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代——分子靶向治療時(shí)代。

藥靶是造成腫瘤細(xì)胞無序生長的“肇事者”，這個(gè)肇事者一般是蛋白質(zhì)。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)技術(shù)已可以精確到蛋白質(zhì)分子中關(guān)鍵的活性結(jié)構(gòu)部位。靶向藥是能特異性結(jié)合藥靶的化學(xué)分子，它可以是幾百分子量的小分子，也可以是十幾萬分子量的抗體等?？贵w的特異性好、副作用小，它一般不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，小分子制造方便、成本低，可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

靶向藥就像一把“神奇的手槍”，它能精確地瞄準(zhǔn)一個(gè)細(xì)胞上的一種蛋白分子的特征性位點(diǎn)，準(zhǔn)確攻擊，有效消滅腫瘤細(xì)胞。靶向藥可以阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻止其增殖；也可以阻止腫瘤內(nèi)血管生長，將腫瘤餓死，與靶分子特異結(jié)合。這類藥物的效應(yīng)僅被限定在腫瘤細(xì)胞上，這就降低了對正常細(xì)胞、組織功能的影響，從而提高了療效、減少了毒副作用。同一種腫瘤，如肺癌，其致病的分子機(jī)制是不同的，也就是說有不同的藥靶，因此要使用不同的靶向藥。在使用靶向藥物前，一般需要檢測患者體內(nèi)的藥靶，從而預(yù)測該藥物是否會(huì)起效用，這就是伴隨檢測，它是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定保證安全、有效用藥的前提。

靶向藥物分類

根據(jù)藥物分子質(zhì)量的大小，靶向藥物可以分為大分子單克隆抗體和小分子靶向藥兩類。單克隆抗體是基于人體免疫系統(tǒng)原理開發(fā)的一類藥物，抗體能夠特異性地識(shí)別腫瘤的特異分子——藥靶，并與之結(jié)合，激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，達(dá)到清除腫瘤的目的?？贵w藥由于其特別好的靶向能力和低毒副作用，成為最主要的生物特效藥，每年有幾百億美元的市場?，F(xiàn)在藥物學(xué)家又將毒素分子連接到抗體分子上形成“導(dǎo)彈藥物”，更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。

小分子靶向藥多為人工合成的化合物，因分子量較小而得名，主要通過抑制腫瘤生長信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的一些重要激酶而發(fā)揮作用。小分子靶向藥可以進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，特異性地阻斷腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵酶活性或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)，從而取得抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的效果。也有通過抑制腫瘤內(nèi)管的生長，來餓死腫瘤的。

抗體藥常以免疫篩選的方法獲取，小分子藥物以前是通過藥靶或腫瘤細(xì)胞進(jìn)行化合物篩選的方法來獲得，現(xiàn)在已可以根據(jù)藥靶分子的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)、篩選，這方面已經(jīng)有了許多成功的例子。

靶向藥物的臨床應(yīng)用

2001年，全球首個(gè)小分子靶向抗腫瘤藥物伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）以當(dāng)時(shí)FDA史上最快的速度獲批上市。2011年，我國自主研發(fā)的首個(gè)小分子靶向抗腫瘤藥物?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納）獲批上市。迄今，全球已有數(shù)十種靶向藥物從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床治療領(lǐng)域，涵蓋肺癌、乳腺癌、白血病、結(jié)直腸癌、卵巢癌等多個(gè)瘤種。

腫瘤是由一大群腫瘤細(xì)胞組成的。這群腫瘤細(xì)胞是異質(zhì)的，即細(xì)胞在分裂、增殖過程中，基因序列發(fā)生了變化，其中會(huì)有少量的腫瘤干細(xì)胞。它們對靶向藥的反應(yīng)是不同的，有些會(huì)造成靶向藥失效，甚至使腫瘤產(chǎn)生耐藥性。因此，有人認(rèn)為腫瘤是一種聰明的組織，即在99%以上的細(xì)胞被靶向藥滅殺時(shí)會(huì)有極少量的細(xì)胞能通過突變逃逸藥物的滅殺，東山再起，使腫瘤復(fù)發(fā)。因此，我們常常需要針對突變蛋白的新藥靶開發(fā)二代藥、三代藥等，或者用聯(lián)合用藥的方法來實(shí)現(xiàn)對腫瘤的抑制或殺滅。

魔高一尺，道高一丈。腫瘤細(xì)胞不斷地在變，人類的科學(xué)技術(shù)也不斷地在發(fā)展。目前第二代的阿法替尼、第三代的奧斯替尼已紛紛上市，未來將會(huì)有更多、療效更好的靶向藥物應(yīng)用于臨床。

如今，距離第一個(gè)腫瘤靶向藥物問世已經(jīng)過去了15年。隨著越來越多的靶向藥物按照詢證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范，分子靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域一個(gè)重要的里程碑。盡管攻克腫瘤的戰(zhàn)爭漫長而艱巨，但隨著人類對于自身探索的不斷深入，我們有理由相信，長期抑制、甚至治愈腫瘤的夢想，會(huì)隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展最終變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。