迎接精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代

張銘

自2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”后，“精準(zhǔn)醫(yī)療”成為覆蓋全球的熱門話題。中國也提出了自己的計(jì)劃：2030年前，中國將在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元。從國際性生命科學(xué)大計(jì)劃來看，1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃中國占1%;2003年開始的蛋白質(zhì)組計(jì)劃，中國負(fù)責(zé)肝臟蛋白組，約占10%?，F(xiàn)在開始的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃中國將占有更大的比重。由此可以清晰地看到，中國在生命健康領(lǐng)域的快速發(fā)展，必將為人類文明發(fā)展做出巨大的貢獻(xiàn)。

何謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”

我們先從一個(gè)具體的案例談起。

美國華盛頓大學(xué)科學(xué)家盧卡斯·沃特曼參與了國際首例腫瘤基因組（白血?。┑臏y(cè)序工作，但不幸的是，在此過程中他罹患自己所研究的白血病。

經(jīng)過傳統(tǒng)的化療后，他的病情雖然暫時(shí)被控制，但5年后又再次復(fù)發(fā)。那次復(fù)發(fā)后，化療、激素治療甚至骨髓移植等所有手段都失去作用，盧卡斯的生存幾率微乎其微。那時(shí)，盧卡斯所在的實(shí)驗(yàn)室對(duì)他的細(xì)胞進(jìn)行全基因組DNA和RNA測(cè)序，從海量的基因數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫FLT3的基因在腫瘤細(xì)胞中“異?；钴S”。據(jù)此，醫(yī)生在治療方案中加入了一種用于治療晚期腎癌的藥物蘇尼替尼，它能夠有效地抑制FLT3的表達(dá)。結(jié)果連續(xù)服藥2周后，盧卡斯體內(nèi)的白血病細(xì)胞消失了，他又能重返科研崗位了。

精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）要以大群體（100萬人）基因組測(cè)序、疾病蛋白組學(xué)分析、代謝組學(xué)分析技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫和互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)分析技術(shù)，從基因序列、結(jié)構(gòu)、數(shù)量，從蛋白質(zhì)的數(shù)量、活性、修飾程度和整體代謝的細(xì)微變化來認(rèn)識(shí)病因、病理，以揭示疾病冰山水下巨大的未知部分，從分子水平來認(rèn)識(shí)疾病的因由和變化規(guī)律。在此基礎(chǔ)上，我們就可以結(jié)合最新的基因治療技術(shù)、細(xì)胞治療技術(shù)、靶向藥物的開發(fā)和應(yīng)用、高精度影像分析、微創(chuàng)和手術(shù)機(jī)器人技術(shù)，并整合醫(yī)院以及個(gè)人健康動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)庫、電子病歷、數(shù)字化監(jiān)護(hù)系統(tǒng)、互聯(lián)網(wǎng)專家系統(tǒng)（遠(yuǎn)程專家和機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)）實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療。

精準(zhǔn)醫(yī)療強(qiáng)調(diào)在疾病治療時(shí)要考慮個(gè)人的基因變化、環(huán)境影響和生活方式等因素，針對(duì)性地選擇最佳療法，實(shí)現(xiàn)更為準(zhǔn)確的個(gè)性化治療（Personalized Medicine），達(dá)到提高療效、減少費(fèi)用和降低副作用的目的。精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)基本理念是：人體是一個(gè)復(fù)雜的體系。每一個(gè)人的基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組都是不同的，而且活的有機(jī)體細(xì)胞在不斷分裂，基因會(huì)突變，蛋白、代謝也會(huì)發(fā)生變化，因而嚴(yán)格來說，每個(gè)人的疾病都是不同的癥狀——可以相似，但分子機(jī)制可能不同，需要同病異治。有的疾病癥狀不同，但可能分子機(jī)制是一樣的，需要異病同治。因此要給每個(gè)患者制定不同的治療方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

癌癥的精準(zhǔn)診療

癌癥是目前我國死因排第一的疾病。2015年，我國新發(fā)生癌癥430萬例，5年生存率不到30%。按組織細(xì)胞分類，癌癥有100多種，美國FDA（Food and Drug Administration，美國食品藥物管理局）批準(zhǔn)的癌癥藥物也有100種。然而，腫瘤藥物匹配治愈率卻很低，這是因?yàn)榘┌Y極其復(fù)雜。癌癥的本質(zhì)是多基因的遺傳疾病，其基因組具有不穩(wěn)定性。癌細(xì)胞在不斷地分裂和增殖，積累突變，因此癌細(xì)胞擁有高度的異質(zhì)性。一旦癌組織蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性、相對(duì)數(shù)量發(fā)生變化，代謝、微環(huán)境變化，就會(huì)引起癌細(xì)胞的異常生長。

傳統(tǒng)腫瘤治療是形象學(xué)診斷、手術(shù)治療、放化療和中醫(yī)藥治療，這些都不能有效地治愈腫瘤。因此需要引入精準(zhǔn)治療的理念和方法。精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)技術(shù)體系，由許多單項(xiàng)技術(shù)組合實(shí)現(xiàn)。即在治療前進(jìn)行ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）檢測(cè)，CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）檢測(cè)，以及免疫細(xì)胞功能評(píng)價(jià)。這些都是液體活檢的方法，可以應(yīng)用在健康人的體檢中。在手術(shù)切除腫瘤組織時(shí)，可以取材做3D組織培養(yǎng)藥物敏感檢測(cè)，篩選最敏感的化療藥物用于指導(dǎo)臨床用藥?？梢宰鯬DX（人腫瘤組織的小鼠體內(nèi)接種模型）進(jìn)行活體藥篩，并將其長期傳代保存，監(jiān)察腫瘤細(xì)胞變異，動(dòng)態(tài)優(yōu)化治療藥物?？梢詫⒃隗w外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞建系，使其永生化。細(xì)胞系可以提取抗原做疫苗，或刺激免疫呈遞細(xì)胞（DC）來提升機(jī)體特異性免疫功能?？梢苑蛛x、誘導(dǎo)、活化、擴(kuò)增對(duì)應(yīng)的免疫細(xì)胞，進(jìn)行免疫治療。應(yīng)用腫瘤材料進(jìn)行基因組測(cè)序、蛋白質(zhì)組分析、代謝組分析、大數(shù)據(jù)分析以發(fā)現(xiàn)特征性腫瘤標(biāo)志物，從而進(jìn)行精確的分子分型診斷。識(shí)別導(dǎo)致癌癥的異?；蚝偷鞍踪|(zhì)，發(fā)現(xiàn)藥靶。針對(duì)性選擇靶向藥，篩選新藥和制備單克隆抗體藥，進(jìn)而利用抗體序列制備個(gè)性化的抗原嵌合T細(xì)胞（CART），進(jìn)行專一性的腫瘤殺滅，根治腫瘤。此外，還可以運(yùn)用干細(xì)胞技術(shù)來提升免疫力，抑制腫瘤等等。

精準(zhǔn)醫(yī)療需要整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)隨之更新

組合運(yùn)用這些精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，可以大大提高腫瘤的抑制率和治愈率。美國在精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)上提出了“新登月計(jì)劃”，爭取10年內(nèi)能有效控制腫瘤。

精準(zhǔn)醫(yī)療的挑戰(zhàn)和展望

精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵之一是數(shù)據(jù)庫，但數(shù)據(jù)庫的建立涉及到隱私和倫理方面的問題。如何在錄入中央數(shù)據(jù)庫的過程中保證病人數(shù)據(jù)的匿名？病人應(yīng)該對(duì)自身的健康數(shù)據(jù)享有哪些權(quán)利？這種數(shù)據(jù)是否應(yīng)該在國際間共享呢？這都需要進(jìn)一步確定和規(guī)范化。此外，人們通過檢測(cè)得到的基因信息雖然有助于更好地預(yù)防疾病，但同時(shí)是否也會(huì)造成病人的心理壓力？如體檢結(jié)果不好，會(huì)不會(huì)受到保險(xiǎn)公司或用人單位的歧視？這些都需要規(guī)范。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)整合和標(biāo)準(zhǔn)化需要生物學(xué)、病理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的協(xié)作;發(fā)展基礎(chǔ)研究到臨床數(shù)據(jù)的整合、網(wǎng)絡(luò)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等，都是精準(zhǔn)醫(yī)療的主要發(fā)展方向。

事實(shí)上，美國版“精準(zhǔn)醫(yī)療”中的關(guān)鍵詞為“基因測(cè)序、腫瘤、個(gè)性化”。奧巴馬曾這樣解釋：“把按基因匹配癌癥療法變得像輸血匹配血型那樣標(biāo)準(zhǔn)化，把找出正確的用藥劑量變得像測(cè)量體溫那樣簡單。要在正確的時(shí)間，給正確的人以正確的治療。而且要次次如此。”

中國工程院院士詹啟敏說：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是我國醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史機(jī)遇，是醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的必然，對(duì)目前臨床疾病診斷方式、疾病分類類型、臨床診療路徑、規(guī)范指南標(biāo)準(zhǔn)，都將產(chǎn)生革命性影響?！?