鼻咽癌放射治療后腦損傷患者HCY和hs-CRP水平與頸動脈狹窄的關(guān)系*

黎　捷　盧　奎　朱玉亮　潘軍利

鼻咽癌放射治療后腦損傷患者HCY和hs-CRP水平與頸動脈狹窄的關(guān)系*

黎捷①盧奎②*朱玉亮③潘軍利②

目的：探討鼻咽癌放射治療后腦損傷患者血清同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與發(fā)生頸動脈狹窄之間的關(guān)系。方法：選取119例鼻咽癌放射治療后腦損傷患者，將其納入放療腦損傷組；以同期未經(jīng)放射治療的56例鼻咽癌患者作為對照組。采用頸部血管超聲檢測，并比較兩組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）、斑塊檢出率及頸動脈狹窄率。將放射治療腦損傷組再分為無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組及重度狹窄組；分別檢測各組HCY和hs-CRP水平。結(jié)果：放射治療腦損傷組與對照組CIMT值分別為（1.12±0.29）mm和（0.78±0.23）mm，兩組比較有差異（t=4.412，P＜0.05）；放射治療腦損傷組斑塊檢出率和頸動脈狹窄率均較對照組顯著升高，兩組比較差異顯著（x2=17.26，x2=16.47；P＜0.05）。放射治療腦損傷組伴頸動脈狹窄患者的HCY和hs-CRP均較無狹窄組顯著升高，重度狹窄組HCY水平為（16.73±5.63）μmol/L，較輕度狹窄組明顯增高，差異顯著（F=14.14，P＜0.05）；中度、重度狹窄組hs-CRP水平分別為（4.21±0.64）mg/L和（5.31±0.86）mg/L，均較輕度狹窄組升高，且有差異（F=320.90，P＜0.05）。結(jié)論：頭頸部放射治療是頸動脈斑塊形成及狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素；HCY及hs-CRP是反映鼻咽癌放射治療后頸動脈狹窄程度的預(yù)測因素。

鼻咽癌；放射治療；頸動脈狹窄；超敏C反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸

［First-author’s address］ Department of Neurology， Zengcheng People's Hospital， Guangzhou， 511300，China.

鼻咽癌的發(fā)病具有明顯的地區(qū)聚集性，占廣東地區(qū)癌癥發(fā)病率近30%［1］。目前，放射治療是鼻咽癌最主要的有效治療手段，但同時(shí)放射治療會對頸動脈造成一定程度的損傷，引起頸動脈狹窄導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作及腦梗塞，嚴(yán)重影響放射治療后患者的生存質(zhì)量［2-3］。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）和高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）作為缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素逐漸被臨床所重視。本研究旨在探討鼻咽癌放射治療后腦損傷患者HCY及hs-CRP水平與頸動脈狹窄之間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年11月至2015年12月在中山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及腫瘤放療科住院診治的119例鼻咽癌放射治療后腦損傷患者，將其納入放療腦損傷組，其中男性81例，女性38例；平均年齡為（58.26±9.47）歲，中位年齡58歲，119例患者均符合放射性腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。選取同期初診但尚未行放射治療的56例鼻咽癌患者作為對照組，其中男性39例，女性17例；平均年齡為（58.80±8.58）歲。采用頸部血管超聲檢測，并比較兩組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intimamedia thickness，CIMT）、斑塊檢出率及頸動脈狹窄率。將放射治療腦損傷組再分為無狹窄組、輕度狹窄組、中度狹窄組及重度狹窄組共4個(gè)亞組；分別檢測各組HCY和hs-CRP水平。兩組患者的體重指數(shù)、高血糖、高血脂、吸煙史、高血壓及心腦血管病史等基本資料相比無差異，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合放射性腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心、肝、腎損害者；②有感染性疾病、其他惡性腫瘤、風(fēng)濕以及組織損傷等影響hs-CRP的情況；③排除慢性胃腸疾病、自身免疫病及近2周使用抗癲癇、葉酸及B族維生素等影響HCY水平的患者。

1.3儀器設(shè)備

采用HD11XE彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦）；西門子ADVIA2400生化儀（德國）。

1.4檢測方法

采用HD11XE彩色多普勒超聲診斷儀，由高年資臨床血管超聲醫(yī)師完成檢查，所有患者取頭部后仰位，檢查既往放射治療側(cè)頸動脈，頭部偏向?qū)?cè)45o，檢測部位為頸總動脈距分叉處近端1 cm和2 cm、分叉處及分叉處遠(yuǎn)端頸內(nèi)動脈1 cm。各部位CIMT值均測量3次，取平均值，并觀察是否存在頸動脈斑塊。頸動脈狹窄標(biāo)準(zhǔn)為公式1：

狹窄率=（最大斑塊處1-殘留血管截面積÷血管截面積）×100% （1）式中狹窄率=0為無狹窄，0～29%為輕度狹窄，30%～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。

各組患者空腹采集靜脈血，應(yīng)用熒光定量法測定血清HCY水平；采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測定血清hs-CRP水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS l9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)，多組間采用ANOVA單因素方差分析比較，并用LST-t法兩兩比較；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，等級資料采用spearson相關(guān)檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者頸動脈CIMT值和狹窄率的比較

（1）放射治療后放療腦損傷組與對照組相比，CIMT值明顯增加，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.412，P＜0.05），見表1。

表1　放射治療后兩組患者頸動脈CIMT的比較

（2）放療腦損傷組頸動脈斑塊檢出率明顯升高，檢出頸動脈狹窄患者71例，頸動脈狹窄率明顯高于對照組，兩組頸動脈斑塊和頸動脈狹窄檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=17.26，x2=16.47；P＜0.05），見表2。

表2　放射治療后兩組患者頸動脈斑塊和狹窄檢出率的比較

2.2放射治療后患者血清HCY和hs-CRP水平比較

鼻咽癌放射治療后頸動脈中度狹窄組、重度狹窄組HCY及hs-CRP水平均較無狹窄組明顯升高；放射治療后頸動脈中度狹窄組與輕度狹窄組的HCY水平比較無差異；各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.14，P＜0.05）；中、重度狹窄組hs-CRP均較輕度狹窄組高，各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=320.90，P＜0.05），見表3。等級相關(guān)分析顯示，放射治療后頸動脈狹窄程度與HCY及hs-CRP水平呈正相關(guān)。

表3　放射治療后腦損傷患者各組血清HCY和hs-CRP水平的比較（x-±s）

3　討論

放射治療所致腦血管損傷，以引發(fā)顱外或顱內(nèi)血管狹窄及閉塞性病變最常見，其發(fā)病機(jī)制是射線對頸部滋養(yǎng)血管的不可逆的直接損傷導(dǎo)致血管壁連續(xù)的缺血刺激，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、增殖及纖維化，增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度，促進(jìn)斑塊形成及管腔狹窄。頭頸部腫瘤放射治療后通過雙側(cè)斑塊評分系統(tǒng)評價(jià)頸動脈狹窄，動脈斑塊評分明顯升高，放射治療后近1/3的患者出現(xiàn)了頸動脈嚴(yán)重狹窄（頸動脈狹窄≥50%），未采用放射治療的患者無新發(fā)頸動脈狹窄［5］。本研究顯示，經(jīng)放射治療后腦損傷的患者斑塊檢出率明顯升高，狹窄發(fā)生率明顯增高，這與既往研究結(jié)論基本一致。CIMT可作為放射所致頸動脈粥樣硬化的預(yù)測指標(biāo)［6］。

本研究對CIMT的檢測亦顯示，放射治療后腦損傷患者CIMT較未放射治療的對照組明顯增加，雖然超聲顯像顯示放射所致頸動脈硬化與其他原發(fā)的動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)特征無明顯差別，但與粥樣硬化性頸動脈狹窄相比，放射所致血管狹窄的巨噬細(xì)胞浸潤更少，脂質(zhì)核心更小，其狹窄穩(wěn)定性更強(qiáng)［7-8］。從動脈硬化進(jìn)展到狹窄的速度來說，經(jīng)射線治療后的患者比未接受放射治療的頸動脈粥樣硬化進(jìn)展更為迅速，表明放射治療能加速早期動脈粥樣硬化惡化的程度［9］。

HCY是一種含硫氨基酸，其主要由蛋氨酸經(jīng)脫甲基的代謝產(chǎn)物，高水平的HCY與頸動脈粥樣硬化斑塊形成及相關(guān)的腦梗塞發(fā)生相關(guān)［10］。Eikelboom等［11］報(bào)道，血漿HCY水平與顱外頸動脈狹窄有關(guān)；HCY每升高1μmol/L增加頸動脈硬化患者頸動脈閉塞1.12%的概率［12］。但是，由放射因素所致的頸動脈狹窄是否與HCY水平相關(guān)尚鮮見報(bào)道。本研究對放射治療前及放射治療后的鼻咽癌患者進(jìn)行比較，顯示放射治療后鼻咽癌患者HCY水平增高，而且，放射治療后中、重度頸動脈狹窄患者HCY水平顯著升高，證實(shí)了HCY可能是放射治療后中、重度頸動脈狹窄的預(yù)測因素之一［13］。

CRP是一種經(jīng)典的非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，是由IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子刺激肝細(xì)胞合成的非抗體性蛋白質(zhì)，被檢測出來的低濃度CRP成為hs-CRP，其表達(dá)升高不僅與炎性活動相關(guān)，而且可能與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，對癥狀性頸動脈狹窄具有一定的預(yù)測價(jià)值。單側(cè)頸動脈狹窄患者，狹窄側(cè)頸動脈相關(guān)的缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與血清hs-CRP水平有關(guān)，hs-CRP水平增高者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較正常hs-CRP水平者明顯增加［14］。本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌放射治療后頸動脈中、重度狹窄組的hs-CRP水平較對照組明顯升高，表明放射治療后頸動脈狹窄與CRP表達(dá)上調(diào)相關(guān)，CRP可能是放射治療后頸動脈炎癥活動的預(yù)測標(biāo)志。既往研究顯示，hs-CRP水平升高可能導(dǎo)致HCY水平的升高［15］。而高HCY血癥與動脈粥樣硬化及斑塊形成有關(guān)，且呈劑量依賴效應(yīng)，是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素［10］。本研究中放射治療后hs-CRP與HCY水平同步升高，可能兩者之間存在對頸動脈狹窄的正反饋效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，放射治療后中度頸動脈狹窄與輕度狹窄患者之間hs-CRP水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，而HCY水平無顯著差異，似乎表明hs-CRP對頸動脈狹窄嚴(yán)重程度的預(yù)測更為敏感，但需納入更多患者的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Xu ZJ，Zheng RS，Zhang SW，et al.Nasopharyngeal carcinoma incidence and mortality in China in 2009［J］.Chin J Cancer，2013，32（8）：453-460.

［2］Li CS，Schminke U，Tan TY.Extracranial carotid artery disease in nasopharyngeal carcinoma patients with post-irradiation ischemic stroke［J］. Clin Neurol Neurosurg，2010，112（8）：682-686.

［3］唐亞梅，李藝，張殷殷，等.鼻咽癌放療后放射性腦病及生活質(zhì)量研究［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2005，25（4）：336-339.

［4］姜群群，唐榮華.放射治療所致神經(jīng)系統(tǒng)損傷［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2014（6）：522-525.

［5］Chang YJ，Chang TC，Lee TH，et al.Predictors of carotid artery stenosis after radiotherapy for head and neck cancers［J］.J Vasc Surg，2009，50（2）：280-285.

［6］Gujral DM，Shah BN，Chahal N S，et al.Carotid intima-medial thickness as a marker of radiation-induced carotid atherosclerosis［J］. Radiother Oncol，2016，118（2）：323-329.

［7］Cheng SW，Ting AC，Wu LL.Ultrasonic analysis of plaque characteristics and intimal-medial thickness in radiation-induced atherosclerotic carotid arteries［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2002，24（6）：499-504.

［8］Fokkema M，den Hartog AG，van Lammeren GW，et al.Radiation-induced carotid stenotic lesions have a more stable phenotype than de novo atherosclerotic plaques［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2012，43（6）：643-648.

［9］Cheng SW，Ting AC，Ho P，et al.Accelerated progression of carotid stenosis in patients with previous external neck irradiation［J］.J Vasc Surg，2004，39（2）：409-415.

［10］Sasaki T，Watanabe M，Nagai Y，et al.Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar infarction［J］.Stroke，2002，33（6）：1493-1496.

［11］Eikelboom JW，Hankey GJ，Anand SS，et al. Association between high homocyst（e）ine and ischemic stroke due to large-and small-artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke［J］.Stroke，2000，31（5）：1069-1075.

［12］Jeong SK，Seo JY，Cho YI.Homocysteine and internal carotid artery occlusion in ischemic stroke［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17（9）：963-969.

［13］肖國棟，楊冀萍，陳紅兵，等.頸動脈粥樣硬化狹窄患者的循環(huán)hs-CRP水平研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2008，16（3）：227-228，231.

［14］呂向洋，孫可健，帥杰.頸動脈狹窄程度及血hs-CRP水平對缺血性腦血管事件的影響［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（8）：490-493.

［15］劉永珍，尹靜，于逢春，等.腦卒中患者同型半胱氨酸水平及其影響因素研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（2）：105-107.

The study on relationship between levels of HCY， hs-CRP and carotid stenosis in patients with radiation brain injury of nasopharyngeal carcinoma

LI Jie， LU Kui， ZHU Yu-liang， et al// China Medical Equipment，2016，13（10）:58-61.

Objective: Aimed to explore the relationship between serum homocysteine（HCY）， high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and carotid stenosis in patients of radiation brain injury of nasopharyngeal carcinoma. Methods: 119 patients with RBI of nasopharyngeal carcinoma were collected in RBI group. The control group contained 56 patients of nasopharyngeal carcinoma who had not received radiotherapy. Neck vascular ultrasound was used to detect and compare carotid intima media thickness（CIMT）， rates of plaque formation and carotid stenosis. The RBI group were divided into no stenosis， mild， moderate and severe stenosis groups. The serum homocysteine and high sensitivity C-reactive protein levels were detected. Results: RBI group had significantly increases （t=4.412， P＜0.05）of CIMT（1.12±0.29）mm compared with control group（0.78±0.23）mm， as which rates of plaque formation and carotid stenosis had obviously higher compared with control group（x2=17.26， x2=16.47， P＜0.05）. In RBI groups， the HCY and hs-CRP level of various degree of stenosis was higher than no stenosis group. The severe stenosis group had significant higher level（16.73±5.63 μmol/L） of HCY level than mild stenosis group（F=14.14， P＜0.05）. The hs-CRP levels of moderate stenosis group（4.21±0.64） mg/L and severe stenosis group（5.31±0.86）mg/L were both higher than mild stenosis group（F=320.90， P＜0.05）. Conclusion: Radiotherapy is a risk factor of plaque formation and carotid stenosis. The HCY and hs-CRP level are predictors of degree of carotid stenosis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma.

Nasopharyngeal carcinoma； Radiotherapy； Carotid stenosis； Homocysteine； High sensitivity C-reactive protein

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.017

1672-8270（2016）10-0058-04

R816.96

A

2016-07-03

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（B2014445）“CORM-3介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞P38抑制VCAM-1治療放射性腦損傷”

①廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣東 廣州 511300

③中山市人民醫(yī)院腫瘤放療科 廣東 中山 528403

②中山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣東 中山 528403

lukui945@163.com

黎捷，女，（1983- ），碩士，醫(yī)師。廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，從事臨床醫(yī)學(xué)工作。