肝細(xì)胞特異性造影劑釓塞酸二鈉診斷肝細(xì)胞肝癌的研究進(jìn)展

楊　艷　董　莘*

肝細(xì)胞特異性造影劑釓塞酸二鈉診斷肝細(xì)胞肝癌的研究進(jìn)展

楊艷①董莘①*

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）作為肝細(xì)胞特異性造影劑的代表，近年被用于臨床實(shí)踐，以評(píng)估血管期的組織灌注和肝膽期的肝細(xì)胞特異性成像。這種結(jié)合的成像特性已被證明在發(fā)現(xiàn)和鑒別肝臟病變方面能提供優(yōu)異的結(jié)果。Gd-EOB-DTPA在肝細(xì)胞肝癌、再生結(jié)節(jié)、退變結(jié)節(jié)的增強(qiáng)特征以及肝細(xì)胞特異性造影劑可進(jìn)一步改善診斷能力等方面已取得新進(jìn)展。

肝細(xì)胞肝癌；磁共振成像；釓塞酸二鈉；造影劑

［First-author’s address］ Department of Radiology， The 309thHospital of PLA， Beijing 100091， China.

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）由于其可顯示優(yōu)秀的軟組織對(duì)比，在發(fā)現(xiàn)和診斷肝臟病變的能力被認(rèn)為超過CT影像，而肝細(xì)胞特異性造影劑的發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步改善診斷能力?；瘜W(xué)名為釓乙氧基苯甲基二乙烯五胺乙酸（gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA）作為肝細(xì)胞特異性造影劑的代表近年來被用于臨床實(shí)踐［1-2］。而大量的文獻(xiàn)［1-7］包括一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其在肝臟影像上的有效性［2］。Gd-EOB-DTPA在美國商品名為Eovist，在其他國家名為Primovist（普美顯），其一方面具有二乙烯三胺五乙酸釓（Gd-DTPA）同樣作用，作為細(xì)胞外間隙對(duì)比劑，可以被用于肝臟動(dòng)態(tài)掃描［8］；另一方面作為肝細(xì)胞特異性造影劑，在合理的時(shí)間范圍內(nèi)被用于肝細(xì)胞特異性顯像，是其他肝細(xì)胞特異性造影劑不具備的特征，如釓貝葡胺（Gd-BOPTA）［8-10］。在美國，單次應(yīng)用Gd-EOB-DTPA的價(jià)格約為Gd-DTPA的1.5倍，而在我國則約為2.5倍。

1　Gd-EOB-DTPA的作用原理

Gd-EOB-DTPA是一種新型肝膽特異性磁共振對(duì)比劑，是在釓-噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）分子上添加脂溶性的乙氧基苯甲基（ethoxybenzy1，EOB）而形成，其不僅具有非特異性細(xì)胞外對(duì)比劑的性質(zhì)，還具有肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的特性［11］。靜脈內(nèi)注射后，這種以釓為基礎(chǔ)的造影劑最初分布進(jìn)入血管和組織間隙，類似于其他細(xì)胞外造影劑［8，11］。正常肝實(shí)質(zhì)以及局灶性病變?cè)趧?dòng)脈期、靜脈期以及平衡期的增強(qiáng)模式與Gd-DTPA相似。由于Gd-EOB-DTPA存在親脂的EOB基環(huán)，可以被存在于肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（organic anion transport protein，OATP）以類似于膽紅素代謝的形式攝入并分泌入膽管。正常功能的肝細(xì)胞隨著Gd-EOB-DTPA首次通過肝臟開始攝取，肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度隨之增高。隨著Gd-EOBDTPA持續(xù)攝取，肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度漸進(jìn)性增高；膽管信號(hào)也隨著Gd-EOB-DTPA肝膽特異性分泌開始增高；而肝血管信號(hào)也隨著血管內(nèi)Gd-EOB-DTPA濃度的下降而逐漸減低。在肝腎功能正常者，大約50%的Gd-EOB-DTPA通過肝膽系統(tǒng)分泌排泄，而另50%通過腎臟排泄［12］。

人體對(duì)Gd-EOB-DTPA的耐受良好，不良反應(yīng)有限，與其他以釓為基礎(chǔ)的造影劑相似，報(bào)告的不良反應(yīng)包括局部疼痛、惡心、嘔吐、血管擴(kuò)張、頭痛、味覺反常、感覺異常、震顫、瘙癢、寒戰(zhàn)以及虛弱無力。而有發(fā)生在其他以釓為基礎(chǔ)造影劑引起腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未見與Gd-EOBDTPA有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道［13-14］。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，注射Gd-EOB-DTPA引起一過性呼吸困難明顯高于Gd-DTPA，從而影響了動(dòng)脈期圖像質(zhì)量［15］。

2　Gd-EOB-DTPA的應(yīng)用進(jìn)展

2.1掃描技術(shù)

由于Gd-EOB-DTPA的T1弛豫率高于Gd-DTPA，故Gd-EOB-DTPA的劑量只需Gd-DTPA的25%～50%（0.025～0.05 mmol/kg），采用25%的劑量，注射容積為標(biāo)準(zhǔn)Gd-DTPA的50%，推薦注射速率為1～2 ml/s［16］。使用劑量較小的造影劑注射容積絕對(duì)需要與影像采集配位，可以用團(tuán)注定時(shí)技術(shù)或多動(dòng)脈期采集［17］。前者采用熒光透視或自動(dòng)觸發(fā)技術(shù)，識(shí)別最佳動(dòng)脈期并在該期間完成數(shù)據(jù)采集；后者是在估計(jì)的動(dòng)脈期內(nèi)連續(xù)完成數(shù)個(gè)掃描序列，從而捕獲其中最佳動(dòng)脈期采集。該技術(shù)需要改變掃描參數(shù)以獲得快速的采集，圖像分辨率也隨之減低，也是該技術(shù)主要缺點(diǎn)。兩個(gè)技術(shù)均需要在注射造影劑后用20～30 ml生理鹽水沖洗，從而推動(dòng)小的造影劑注射容積以優(yōu)化動(dòng)脈期。使用該技術(shù)與CT增強(qiáng)掃描一樣，可以提高影像質(zhì)量并減少偽影的產(chǎn)生。有學(xué)者認(rèn)為，使用較低的注射速率以延長對(duì)比劑團(tuán)注的長度［18］。Zech等［19］對(duì)動(dòng)物模型的研究顯示，1 ml/s的注射速率對(duì)于動(dòng)脈期成像優(yōu)于2 ml/s。更多研究發(fā)現(xiàn)二者在動(dòng)脈期獲得的影像差別不大，并且動(dòng)脈期出現(xiàn)的磁化率偽影在使用較慢的注射速度時(shí)不易出現(xiàn)，但1 ml/s的流率受肝臟病變的性質(zhì)影響較大。

無肝硬化的患者在注射Gd-EOB-DTPA后10 min，肝細(xì)胞特異期（肝實(shí)質(zhì)期）掃描可以實(shí)施；對(duì)于肝硬化或膽紅素升高的患者，20 min后的肝細(xì)胞特異期采集可能更合適［20］。為了優(yōu)化檢查時(shí)間，T2加權(quán)序列和彌散序列可以在平衡期和肝細(xì)胞特異期之間實(shí)施。短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（short time inversion recovery，STIR）同反相位T1加權(quán)序列則需在注射Gd-EOB-DTPA之前完成。整個(gè)檢查完成時(shí)間大約需要30 min［21-22］。

通過在增強(qiáng)后的影像序列中減去增強(qiáng)前的影像獲得減影影像，可以提供輕微或可疑增強(qiáng)病變的重要信息，特別是增強(qiáng)前T1加權(quán)表現(xiàn)為高信號(hào)的病變。此技術(shù)提供視覺化的病變?cè)u(píng)價(jià)方法，不需要感興趣區(qū)的測量，根據(jù)各個(gè)醫(yī)院放射科的工作流程，可以在MR控制臺(tái)或?qū)I(yè)工作站完成［21-22］。

2.2肝細(xì)胞肝癌的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)特征

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的常規(guī)影像診斷是基于其多血管性。MRI的Gd-DTPA增強(qiáng)和多排CT三期碘增強(qiáng)檢查均表現(xiàn)為動(dòng)脈期的強(qiáng)化和靜脈期的廓清。在診斷準(zhǔn)確性方面MRI的Gd-DTPA增強(qiáng)等于或略高于多排CT三期掃描，其更大的優(yōu)勢是無電離輻射［23-26］。

Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)檢查的動(dòng)脈期、靜脈期以及平衡期對(duì)HCC的診斷能力與Gd-DTPA增強(qiáng)相似［21-22，27］。其最大的優(yōu)勢是肝細(xì)胞特異期，改善了探測等或少血管HCC的能力。由于肝臟對(duì)Gd-EOBDTPA的特異性攝取，在病變和正常肝臟之間形成強(qiáng)烈的反差，從而清晰地勾畫出腫瘤的邊界。然而，一些肝細(xì)胞肝癌表現(xiàn)為矛盾的Gd-EOB-DTPA攝取，在肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為等或高的信號(hào)。有研究表明，肝細(xì)胞特異期HCC的強(qiáng)化程度與其分化程度呈一定程度的正相關(guān)，即分化程度高者，癌細(xì)胞保留了部分肝細(xì)胞的功能，可攝取一定量的對(duì)比劑，在肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為等或高信號(hào)，反之分化差者則無強(qiáng)化而呈低信號(hào)改變［28］。然而，此觀點(diǎn)遇到挑戰(zhàn)。

Narita等［29］回顧性分析22例HCC，其中6例中等分化的HCC攝取Gd-EOB-DTPA，于肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為高信號(hào)，而另外11例中等分化的肝細(xì)胞肝癌則無Gd-EOB-DTPA攝取。其中4例Gd-EOBDTPA陽性攝取的HCC和5例Gd-EOB-DTPA陰性攝取的肝細(xì)胞肝癌組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)有膽汁分泌。Gd-EOB-DTPA陽性攝取的患者與無Gd-EOB-DTPA攝取者比較，HCC表現(xiàn)OATP1B3蛋白的過度表達(dá)。OATP1B3蛋白水平明顯與病變肝細(xì)胞特異期強(qiáng)化率相關(guān)（r=0.91，P＜0.0001），研究結(jié)論是HCC對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取是由腫瘤的OATP1B3蛋白的表達(dá)水平?jīng)Q定，而與腫瘤的分化程度或膽汁的分泌及排泄無關(guān)。Asayama等［30］回顧性分析56例60個(gè)HCC，結(jié)果亦顯示，HCC對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤的分化程度無關(guān)。該組病例顯示10個(gè)分化程度差的HCC中的1個(gè)、42個(gè)分化程度中等的HCC中的25個(gè)和8個(gè)分化程度好的HCC中的4個(gè)對(duì)Gd-EOB-DTPA有攝取，并認(rèn)為HCC對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤內(nèi)膽汁生成物（福爾馬林固定標(biāo)本綠色區(qū)）高度相關(guān)。該研究還顯示，Gd-EOB-DTPA攝取區(qū)與綠色區(qū)并不全部匹配，認(rèn)為當(dāng)HCC全部完成膽汁產(chǎn)生的肝臟攝取、肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和膽汁分泌3個(gè)步驟時(shí)，Gd-EOB-DTPA攝取區(qū)與綠色區(qū)將完全匹配；當(dāng)HCC僅完成Gd-EOBDTPA攝取而無力執(zhí)行后2個(gè)步驟時(shí)或HCC內(nèi)包含膽管成分而無Gd-EOB-DTPA攝取功能時(shí)，Gd-EOBDTPA攝取區(qū)與綠色區(qū)將不全部匹配。

Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可以預(yù)測腫瘤的血管侵犯。Nishie等［31］報(bào)告61例手術(shù)切除的HCC，MRI顯示其中25例腫瘤周圍有Gd-EOB-DTPA攝取減低區(qū)，與病理對(duì)照，這些減低區(qū)明顯與腫瘤最大直徑和肝血管侵犯相關(guān)。腫瘤周圍有Gd-EOB-DTPA攝取減低區(qū)可以作為顯微鏡下血管腫瘤侵犯的預(yù)測因子。Lim等［32］報(bào)告18例侵襲性肝癌，在注射Gd-EOBDTPA后3 min和肝細(xì)胞特異期分別有18例和15例表現(xiàn)為特征性的瘤內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提示腫瘤的浸潤性。

2.3HCC與肝硬化結(jié)節(jié)的鑒別

肝硬化結(jié)節(jié)被分為無細(xì)胞異型的再生結(jié)節(jié)（regenerative nodule，RN）和有退變特征的退變結(jié)節(jié)（dysplastic nodule，DN），后者根據(jù)細(xì)胞異型的數(shù)量和程度又分為低級(jí)退變結(jié)節(jié)和高級(jí)退變結(jié)節(jié)。肝硬化結(jié)節(jié)在動(dòng)態(tài)Gd-DTPA增強(qiáng)影像上表現(xiàn)為與肝實(shí)質(zhì)一致的強(qiáng)化特征。一小部分肝硬化結(jié)節(jié)表現(xiàn)為動(dòng)脈期的強(qiáng)化，但無靜脈期的廓清。在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)影像上亦表現(xiàn)為與正常肝細(xì)胞一致的強(qiáng)化，特別是在肝細(xì)胞特異期［21-22］。用細(xì)胞外造影劑，如Gd-DTPA可以確診大部分肝硬化結(jié)節(jié)。然而，部分肝硬化結(jié)節(jié)表現(xiàn)為動(dòng)脈期的強(qiáng)化，靜脈期和延遲期為等信號(hào)結(jié)節(jié)，與小肝癌的強(qiáng)化特征近似，造成了診斷的混亂。用Gd-EOB-DTPA有助于鑒別診斷，在肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為與肝實(shí)質(zhì)一致的信號(hào)，提示良性結(jié)節(jié)，常規(guī)隨訪是足夠處理方法。而在肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為低信號(hào)，則提示惡性結(jié)節(jié)，根據(jù)具體情況，可選擇穿刺活檢、手術(shù)治療或短期隨訪［33］。Lee等［34］報(bào)告46個(gè)分化良好的HCC（平均直徑2.3 cm）和24個(gè)肝硬化結(jié)節(jié)的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI結(jié)果，39個(gè)（占85%）HCC和14個(gè)（占42%）肝硬化結(jié)節(jié)在肝細(xì)胞特異期表現(xiàn)為低信號(hào)，7個(gè)（占15%）HCC和10個(gè)（占42%）肝硬化結(jié)節(jié)表現(xiàn)為等或高信號(hào)。25個(gè)（占81%）HCC和3個(gè)（占19%）在b-800彌散加權(quán)成像（DWI）表現(xiàn)為高信號(hào)。認(rèn)為Gd-EOB-DTPA肝細(xì)胞特異期低信號(hào)，高b值DWI的結(jié)節(jié)提示是分化良好的HCC而非良性肝硬化結(jié)節(jié)。Inoue等［35］回顧性分析了86個(gè)HCC和DN，認(rèn)為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI診斷＜2 cm的多血性HCC的能力明顯高于多期增強(qiáng)CT（multi detector CT，MDCT）掃描，Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI肝細(xì)胞特異期發(fā)現(xiàn)少血性HCC的敏感性明顯高于多期Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI和多期增強(qiáng)MDCT掃描，而鑒別DN和少血性HCC較為困難。

2.4Gd-EOB-DTPA在HCC分期中的應(yīng)用

Gd-EOB-DTPA特別是肝細(xì)胞特異期有助于HCC的精確分期。而眾多的HCC分期標(biāo)準(zhǔn)主要是以影像學(xué)表現(xiàn)為依據(jù)，包括腫瘤的大小、數(shù)目、位置、形態(tài)特征以及與周圍結(jié)構(gòu)，尤其是血管的關(guān)系，以及淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移等。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查，可以進(jìn)行腫瘤分期分級(jí)，以便采取不同的治療選項(xiàng)。Gd-EOB-DTPA肝細(xì)胞特異期在發(fā)現(xiàn)病變、界定腫瘤大小等方面明顯優(yōu)于以釓為基礎(chǔ)造影劑的MRI多期掃描和動(dòng)態(tài)MDCT掃描。因此，依據(jù)Gd-EOB-DTPA特別是肝細(xì)胞特異期的HCC分期分級(jí)可能更為合理。

3　展望

Gd-EOB-DTPA作為肝膽特異性磁共振對(duì)比劑，在肝臟疾病的診斷與鑒別診斷中有重要作用，特別是微小病變的發(fā)現(xiàn)與鑒別；此外，由于其大約50%通過肝膽系統(tǒng)分泌排泄，越來越多地應(yīng)用于膽管疾病的診斷與鑒別診斷，MRI Gd-EOB-DTPA造影有取代診斷性X射線膽管造影的趨勢，相信其在肝膽疾病的診斷中會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

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Progress of Gd-EOB-DTPA in diagnosis of hepatocellular carcinoma

YANG Yan， DONG Xin// China Medical Equipment，2016，13（10）:137-141.

The liver specific contrast agent gadolinium ethoxybenzyldiethylenetriaminepe ntaacetic acid （Gd-EOB-DTPA） is routinely used in clinical magnetic resonance imaging. It combines assessment of tissue perfusion during the vascular phase with hepatocyte specific imaging during the hepatobiliary phase. This combination of imaging properties has been shown to provide excellent results in the detection and differentiation of liver lesions. The enhancement characteristics of Gd-EOB-DTPA in hepatocellular carcinoma， regenerative nodules and degenerated nodules were summarized in this review. Liver cell specific contrast agent can further improve the diagnostic ability.

Hepatocellular carcinoma； Magnetic resonance imaging； Gadolinium ethoxyben zyldiethylenetriaminepentaacetic acid； Contrast agent

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.040

1672-8270（2016）10-0137-05

R735.7

A

2015-12-17

①解放軍第309醫(yī)院放射科 北京 100091

dongxin1963@sina.com

楊艷，女，（1974- ），碩士，副主任醫(yī)師。解放軍第309醫(yī)院放射科，從事MRI診斷工作。