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    多基因陣列表達(dá)譜檢測(cè)在乳腺癌中的應(yīng)用

    2019-12-28 08:05:20陳小松沈坤煒
    外科理論與實(shí)踐 2019年5期
    關(guān)鍵詞:陰型危組單抗

    陳小松, 沈坤煒

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心,上海 200025)

    早期診斷和輔助治療可顯著提高乳腺癌病人的預(yù)后。乳腺癌輔助治療方案的制定,既往大多依據(jù)病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)。常規(guī)臨床病理指標(biāo)包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和組織學(xué)分級(jí),可反映疾病負(fù)荷,預(yù)測(cè)病人預(yù)后。關(guān)于治療的反應(yīng)性,既往主要依據(jù)雌激素受體 (estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)的表達(dá)情況來(lái)判別。ER或PR陽(yáng)性病人需行內(nèi)分泌治療;HER2+病人需考慮抗HER2靶向治療;而對(duì)于三陰型乳腺癌病人,則需化療。由于乳腺癌存在異質(zhì)性,上述臨床病理指標(biāo)對(duì)乳腺癌病人預(yù)后和療效的預(yù)測(cè)存在不足,故需進(jìn)一步尋找有效指標(biāo),指導(dǎo)乳腺癌個(gè)體化輔助治療。隨著人類基因組計(jì)劃的完成和基因芯片的應(yīng)用,可采用多基因陣列表達(dá)譜將乳腺癌病人進(jìn)一步分型,指導(dǎo)制定個(gè)體化輔助治療方案。本文就目前臨床應(yīng)用的乳腺癌多基因陣列表達(dá)譜,結(jié)合臨床診療進(jìn)展,評(píng)述其在乳腺癌個(gè)體化治療中的作用。

    乳腺癌多基因陣列表達(dá)譜概述

    乳腺癌多基因陣列表達(dá)譜包括乳腺癌固有分子分型、21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)(recurrence score,RS)、70基因預(yù)后分型、乳腺癌指數(shù) (breast cancer index,BCI)、整合臨床病理指標(biāo)的 EPclin和 PAM50 ROR,以及針對(duì)三陰型乳腺癌的三陰型分子分型(見表 1)[1]。2000 年,Perou 等[2]最早報(bào)道乳腺癌的固有分子分型,其分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER2-E、Basal-like及Normal-like 5個(gè)類型,具有不同的預(yù)后和生物學(xué)特征。臨床可根據(jù)乳腺癌ER、PR、HER2及Ki67的表達(dá)水平,行乳腺癌固有分子分型。21基因RS是美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)用于臨床檢測(cè)和應(yīng)用的乳腺癌多基因陣列表達(dá)譜,可采用10%甲醛包埋標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)[3]。筆者單位從2014年常規(guī)開展21基因RS檢測(cè)應(yīng)用至今,目前已累計(jì)超過(guò)2 000例病人,可預(yù)測(cè)ER+/HER2-、淋巴結(jié)陰性病人的預(yù)后,并減少約5%Luminal B型乳腺癌病人輔助化療的應(yīng)用。70基因預(yù)后分型可預(yù)測(cè)病人預(yù)后。最初使用新鮮標(biāo)本檢測(cè),限制其臨床應(yīng)用,技術(shù)改進(jìn)后,可在10%甲醛包埋標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),促進(jìn)臨床推廣[4]。 EPclin[5]和 PAM50 ROR[6]均是多基因陣列表達(dá)譜整合臨床病理指標(biāo)?;仡櫺詳?shù)據(jù)顯示,多基因較單一指標(biāo)更好地預(yù)測(cè)預(yù)后,但目前尚缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其對(duì)化療效果的預(yù)測(cè),臨床應(yīng)用較少[5-6]。

    21基因RS在ER+/HER2-乳腺癌中的應(yīng)用

    ER+/HER2-乳腺癌存在較大的異質(zhì)性,在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上是否需化療有爭(zhēng)議。21基因RS通過(guò)在NSABP B14臨床研究進(jìn)行檢測(cè)和驗(yàn)證,分為低、中、高危3組,預(yù)測(cè)病人10年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為6.8%、14.3%和30.5%[3]。NSABP B20臨床研究進(jìn)一步評(píng)估21基因RS對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值:輔助化療可降低高危組病人27.6%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率;而對(duì)于低危組的病人,輔助化療不提高其預(yù)后,提示可豁免化療[7]。前瞻性TAILORx臨床研究針對(duì)ER+/HER2-、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌病人。根據(jù)21基因RS 結(jié)果,病人劃分為低危(<11 分)、中危(11~25 分)和高危(>25分)3組,共10 273例病人。對(duì)于低危病人,單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療;中危組病人在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上,隨機(jī)接受化療或不化療;而高危組病人接受內(nèi)分泌治療+化療。中位5年隨訪結(jié)果顯示,低危組單獨(dú)內(nèi)分泌治療乳腺癌病人,其5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis free survival,DMFS)為99.3%,提示其無(wú)需化療[8]。進(jìn)一步隨訪顯示,中危組病人單獨(dú)內(nèi)分泌治療和內(nèi)分泌+化療的9年DMFS分別為94.5%和95%,提示輔助化療不改善病人預(yù)后。亞組分析發(fā)現(xiàn),年齡、RS分值與輔助化療獲益存在交互作用:年齡>50歲組中,輔助化療不改善病人預(yù)后;但年齡≤50歲且RS>15分的病人,輔助化療可提高9年6%~9%的絕對(duì)無(wú)浸潤(rùn)癌生存率[9]。之后該研究評(píng)估臨床風(fēng)險(xiǎn)和21基因RS是否能預(yù)測(cè)預(yù)后和化療療效(見表2)。發(fā)現(xiàn)臨床危險(xiǎn)度分類可預(yù)測(cè)各RS組病人的預(yù)后。臨床高危組病人預(yù)后差;在中危RS組人群中,臨床危險(xiǎn)度不能預(yù)測(cè)化療療效;對(duì)于年齡≤50歲、RS 16~20且臨床低危的病人,輔助化療不提高DMFS,余結(jié)論類似9年隨訪結(jié)果[10]。

    表1 乳腺癌多基因陣列表達(dá)譜

    表2 TAILORx臨床研究結(jié)果概括:21基因RS和化療獲益之間的關(guān)系

    基于TAILORx的結(jié)果,NCCN和ASCO指南均更新了對(duì)于ER+/HER2-乳腺癌病人的臨床診療路徑。除T1a和部分T1b病人外,都推薦ER+/HER2-、淋巴結(jié)陰性病人行21基因RS檢測(cè),并依據(jù)其結(jié)果,指導(dǎo)是否需輔助化療。但筆者認(rèn)為尚不能僅憑21基因RS結(jié)果,就決定臨床是否需化療。對(duì)于21基因RS為26~30的病人,是否可根據(jù)TAILORx臨床研究均給予輔助化療,尤其是年齡>50歲的病人,尚存較多爭(zhēng)議。另外,老年乳腺癌病人是否可根據(jù)21基因RS結(jié)果進(jìn)行臨床輔助化療決策,尚缺依據(jù)。在黏液癌、浸潤(rùn)性小葉癌和小管癌等特殊類型乳腺癌病人中,21基因RS對(duì)預(yù)后和化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,是否等同于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人,目前尚無(wú)臨床研究支持。最后,在TAILORx臨床研究的中危組病人中,年齡<50歲且RS 16~25分者,輔助化療獲益是否來(lái)自化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)作用?如果是,則臨床應(yīng)用卵巢功能抑制是否可起到類似化療的作用,從而進(jìn)一步降低化療比例,尚待臨床研究驗(yàn)證[10]。

    在ER+/HER2-、淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人中,21基因RS目前有Ⅰ類證據(jù)支持臨床應(yīng)用。但對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人,21基因RS是否可預(yù)測(cè)預(yù)后和化療獲益?SWOG 8814試驗(yàn)入組絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌病人,發(fā)現(xiàn)21基因RS低危病人在他莫昔芬治療基礎(chǔ)上,環(huán)磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶(cyclophosphamide+adriamycin+fluorouracil,CAF)輔助化療不提高病人預(yù)后。但該研究入組病人數(shù)較少(低危組146例),使用的是CAF方案,低危組病人亦有30%以上的復(fù)發(fā)率,故不能根據(jù)該結(jié)果指導(dǎo)臨床實(shí)踐[11]。PlanB研究入組ER+/HER2-、N1病人。RS≤11的病人未行輔助化療,3年無(wú)病生存率高達(dá)97.9%,提示對(duì)該部分人群可豁免化療[12]。該結(jié)果尚待RxPONDER臨床研究證實(shí)。在RxPONDER研究結(jié)果公布之前,尚不能推薦所有ER+/HER2-、N1病人行21基因RS檢測(cè)。在筆者單位,對(duì)于ER+/HER2-、N1但已絕經(jīng)的乳腺癌病人,推薦行21基因RS檢測(cè),根據(jù)檢測(cè)結(jié)果行多學(xué)科討論,決定輔助治療方案。

    70基因預(yù)后分型在乳腺癌中的應(yīng)用

    70基因預(yù)后分型(MammaPrint)可將乳腺癌病人分為預(yù)后好和預(yù)后差信號(hào)組,比常規(guī)臨床病理指標(biāo)能更好預(yù)測(cè)預(yù)后。前瞻性MINDACT臨床研究評(píng)估MammaPrint對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)(C)和 MammaPrint(G)結(jié)果,將病人分為:G/C均高危(1 806例)、G 高危/C低危(592例)、G 低危/C高危(1 550例)和G/C均低危(2 745例)。在該研究中,G/C均高危的病人,推薦化療;對(duì)G/C均低危的病人,則無(wú)需化療;在G和C危險(xiǎn)度不符的病人中,隨機(jī)接受化療或不化療,G高危/C低危和G低危/C高危兩組病人5年DMFS分別為94.8%和95.1%,提示輔助化療不改善病人的預(yù)后。同時(shí),對(duì)G低危/C高危未接受輔助化療的人群分析發(fā)現(xiàn),其5年DMFS為94.7%,高于原先統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定的92%,提示MammaPrint能更好劃分臨床高危病人,可使46%臨床高危病人豁免化療[13]。MINDACT研究入組了部分N1、三陰型和HER2+的病人,但ER-病人只有5%為G低危,88%三陰型病人為G和C均高危。同時(shí),對(duì)于淋巴結(jié)2~3枚轉(zhuǎn)移病人是否可與1枚轉(zhuǎn)移具有相似的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存爭(zhēng)議。故在臨床上,MammaPrint主要應(yīng)用于ER+/HER2-、N陰性或1枚轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人,三陰型或HER2+病人尚不推薦[14]。

    多基因陣列表達(dá)譜與ER+病人延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療

    ER+乳腺癌病人在5年內(nèi)分泌治療后,存在10%~40%的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療可降低ER+病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但絕對(duì)獲益較小。需尋找有效指標(biāo)預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),從而為高危的病人選擇延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療。EBCTCG薈萃分析顯示,常規(guī)的臨床病理指標(biāo) (T、N、組織學(xué)分級(jí)和Ki67)可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。多基因陣列表達(dá)譜是否可更好預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[15]?Ma等[16]采用HXOB13/IL17BR比值,構(gòu)建乳腺癌指數(shù)(breast cancer index,BCI),將病人分為低、中和高危組,并與乳腺癌病人遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在TransATAC臨床研究中,發(fā)現(xiàn)BCI較21基因RS以及IHC4能更好地預(yù)測(cè)ER+乳腺癌病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),提示BCI可指導(dǎo)后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療方案的選擇[17]。除BCI外,EPclin以及ROR等多基因陣列表達(dá)譜也可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),在TransATAC的再次研究中發(fā)現(xiàn),BCI、EPclin 和 ROR (C-index 分別為 0.75、0.77 和0.79)多基因陣列表達(dá)譜較CTS、IHC4以及21基因RS能更好地預(yù)測(cè)ER+、淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);但在淋巴結(jié)陽(yáng)性病人中,其預(yù)測(cè)效能較低(C-index均<0.70),提示在 ER+、淋巴結(jié)陰性病人中,多基因陣列可幫助挑選合適的高危人群接受強(qiáng)化內(nèi)分泌治療,增加強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的臨床獲益率[18]。

    多基因陣列表達(dá)譜與HER2+乳腺癌預(yù)后和療效預(yù)測(cè)

    HER2+乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療可顯著降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),但其絕對(duì)獲益率為6%~12%,需尋找HER2外能預(yù)測(cè)其療效的分子標(biāo)志物,從而有助于更合理地選擇抗HER2靶向藥物。CALGB 40601研究顯示,HER2-富集型(HER2-enrichment,HER2-E)組病人接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗/拉帕替尼新輔助治療的病理完全緩解 (pathologic complete response,pCR)率達(dá)70%,顯著高于Luminal A型的34%和Luminal B型的36%[19]。在曲妥珠單抗輔助治療臨床研究中,NCCTG 9831臨床研究亞組分析發(fā)現(xiàn),HER2-E病人可更多地從曲妥珠單抗治療中獲益,但Basal-like型病人獲益較少[20]。分子分型是否與曲妥珠單抗療效相關(guān),需待HERA、NSABP B31等曲妥珠單抗輔助治療臨床研究證實(shí)。

    HER2+早期乳腺癌病人在曲妥珠單抗治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合帕妥珠單抗可進(jìn)一步降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但其絕對(duì)獲益率低[21]。FDA批準(zhǔn)帕妥珠單抗可用于HR-或淋巴結(jié)陽(yáng)性等高危HER2+乳腺癌病人的輔助治療,是否還有其他指標(biāo)預(yù)測(cè)病人的治療獲益?2019年ASCO公布的APHINITY臨床研究分子標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn),Basal-like型較Luminal A型病人預(yù)后差,但不能預(yù)測(cè)帕妥珠單抗治療獲益。針對(duì)T細(xì)胞免疫信號(hào)通路的分析發(fā)現(xiàn),3基因免疫信號(hào)可預(yù)測(cè)HER2+病人預(yù)后,但亦不能預(yù)測(cè)帕妥珠單抗療效[22]。故需尋找其他分子標(biāo)志物,如腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)細(xì)胞,并整合臨床病理指標(biāo)、基因突變、HER2拷貝數(shù)和基因表達(dá)譜模型,幫助臨床篩選高危人群,提高抗HER2靶向藥物的療效。

    三陰型乳腺癌的多基因陣列表達(dá)譜

    三陰型乳腺癌病人存在異質(zhì)性。新輔助治療后達(dá)到pCR的病人,預(yù)后與非三陰型乳腺癌相似,但未達(dá)到pCR病人,預(yù)后顯著差于非三陰型乳腺癌病人;腺樣囊腺癌、髓樣癌等特殊類型乳腺癌,常不表達(dá)ER、PR和HER2,但其預(yù)后較好。Lehmann等[23]整合21個(gè)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù)中的587例三陰型乳腺癌病人行聚類分析發(fā)現(xiàn),三陰型乳腺癌包含Basal-like 1型、Basal-like 2型、Luminal雄激素受體型、間質(zhì)干細(xì)胞型、間質(zhì)型以及免疫調(diào)節(jié)型。在體外對(duì)治療反應(yīng)不盡相同:Basal-like型對(duì)鉑類藥物敏感;而間質(zhì)干細(xì)胞型對(duì)PI3K信號(hào)通路抑制劑較敏感;雄激素受體抑制劑對(duì)Luminal雄激素受體型病人有效。在此基礎(chǔ)上,根據(jù)基因表達(dá)譜的不同,可將三陰型乳腺癌分為不同的4~5型,指導(dǎo)后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)和開展[24]。但上述三陰型分子分型在早期乳腺癌病人中,缺乏前瞻性臨床研究,評(píng)估其對(duì)預(yù)后及療效的預(yù)測(cè)作用,目前僅處于研究階段。

    多基因陣列表達(dá)譜檢測(cè)有助于更好了解乳腺癌異質(zhì)性,預(yù)測(cè)病人的預(yù)后和療效,推動(dòng)乳腺癌個(gè)體化治療的進(jìn)展。21基因RS和MammaPrint已批準(zhǔn)在ER+/HER2-、淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人中應(yīng)用,但針對(duì)HER2+和三陰型乳腺癌,尚缺有效多基因陣列表達(dá)譜指導(dǎo)臨床診治。可整合相關(guān)多基因陣列表達(dá)譜、基因突變指標(biāo)、免疫和臨床病理等相關(guān)指標(biāo),提高預(yù)后和療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,從而實(shí)現(xiàn)乳腺癌的個(gè)體化治療。

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