沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究*

楊云　趙景杰　趙萬紅　王芳俠　白菊　劉田　劉婧

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,1.血液科;2.輸血科， 陜西 西安 710004)

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沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究*

楊云1趙景杰2趙萬紅1王芳俠1白菊1劉田1劉婧1

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,1.血液科;2.輸血科， 陜西 西安 710004)

目的探討低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)的臨床療效。方法選擇臨床治療的MM患者56例，其中初發(fā)及難治MM患者36例、平臺(tái)期患者20例(低劑量組)，采用低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療。另選匹配的非隨機(jī)、歷史對(duì)照患者23例(標(biāo)準(zhǔn)劑量組)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的地塞米松聯(lián)合沙利度胺方案治療。結(jié)果低劑量組36例初發(fā)及難治性患者中21例患者獲得不同程度的緩解，總有效率為58.33%，其中完全緩解(CR) 2例(5.56%), 很好的部分緩解(VGPR) 1例(2.78%)，部分緩解(PR) 18例(50.00%)，1年無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為53.70%和43.50%。標(biāo)準(zhǔn)劑量組的23例患者中CR 2例(8.70%), VGPR 3例(13.04%)，PR 9例(39.13%)，總有效率為60.87%，兩組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 低劑量組肺部感染等副作用明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P<0.05)。結(jié)論低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺可有效治療初發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤患者，并可用于MM平臺(tái)期患者的維持治療，臨床療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，但毒副作用更小。

多發(fā)性骨髓瘤; 沙利度胺; 地塞米松; 療效

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是以漿細(xì)胞的惡性增殖為特征的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。采用高緩解率的誘導(dǎo)治療、聯(lián)合新藥的鞏固化療及自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)可明顯改善多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，但由于與治療相關(guān)死亡率較高或由于經(jīng)濟(jì)問題和自身?xiàng)l件等因素仍使部分MM患者治療效果較差，且MM患者難免會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，因此，為MM患者尋找新的治療方法及如何使誘導(dǎo)治療及ASCT后獲得緩解的患者療效能持續(xù)是臨床急需解決的問題。

TD方案是2014年NCCN多發(fā)性骨髓瘤治療指南和2015年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即沙利度胺起始劑量每日50mg，后逐漸增至200mg/天；地塞米松間斷(第1～4天，第9～12天，第17～20天)口服，20～40 mg/d，療程3～4月，總有效率明顯高于單用沙利度胺及傳統(tǒng)的VAD方案化療。但該方案致嚴(yán)重感染及深靜脈血栓的副作用較大，可能與大劑量的地塞米松有關(guān)。故我們嘗試用低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺(TD)方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者，發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松可有效治療多發(fā)性骨髓瘤，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1　材料與方法

1.1病例選擇選取西安交通大學(xué)第二醫(yī)院血液科2008年1月～2015年12月多發(fā)性骨髓瘤患者56例，其中初發(fā)及難治MM患者36例(難治患者8例)，平臺(tái)期患者20例(低劑量組)，患者年齡35～80歲，中位年齡63歲，其中男36例，女20例，IgG型34例，IgA型16例，不分泌型6例。所有患者近3月未接受化療或免疫抑制治療，且無發(fā)熱及多次輸血史。另選擇2007年～2010年在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科就診的23例初發(fā)及難治的采用TD方案治療的MM患者作為匹配的非隨機(jī)、歷史對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)劑量組)，其中男15例，女8例；IgG型15例，IgA型6例，不分泌型2例。以上病例初發(fā)、難治及用其他常規(guī)化療后達(dá)到平臺(tái)期的患者，按照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]確立診斷，兩組初發(fā)及難治患者臨床基線資料經(jīng)2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方案56例低劑量組的初發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤患者36例，分別為以下情況①初發(fā)患者因年齡大不能耐受化療，或肝、腎功能差不適合化療。②拒絕化療的患者。③難治性MM患者?；颊卟捎肨D方案，沙利度胺開始劑量為50mg/天，每晚頓服或分次口服，每3天增加50mg，根據(jù)患者耐受性漸增至200mg/天口服，如出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件通用命名標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events．NCI CTCAE) 2級(jí)以上不良反應(yīng)時(shí)，沙利度胺減量至100mg/d，地塞米松10mg/d靜脈點(diǎn)滴7～14天，后改為強(qiáng)的松10～15mg/日連續(xù)口服，1月后評(píng)價(jià)療效，療程3月，有效后應(yīng)用低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺維持治療(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d， d1,4,8,11口服)。另外平臺(tái)期患者20例持續(xù)應(yīng)用TD方案(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d，d1,4,8,11口服)維持治療。標(biāo)準(zhǔn)劑量組23例患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量TD方案(即沙利度胺100～200mg/d，地塞米松20mg/d，d1-4,9-12,17-20)，療程3月。患者同時(shí)口服阿司匹林、奧美拉唑、維生素D、鈣劑等預(yù)防沙利度胺及激素的副作用，并定期靜脈應(yīng)用雙磷酸鹽防治骨破壞。3個(gè)療程若無效換用其他治療方案。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)療效評(píng)估參照國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWF)制定的MM療效判定國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。分為完全緩解(Complete Remission CR)、很好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(Partial Remission PR)，病情穩(wěn)定(Stable Disease SD)和病情進(jìn)展(Progressive Disease PD)。平臺(tái)期的標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，血清M蛋白小于Dufie分期的Ⅱ期標(biāo)準(zhǔn)，并且化療3個(gè)療程以上無明顯變化(<25%)?；颊叨ㄆ趤碓喝鏅z查和調(diào)整治療，監(jiān)測(cè)治療前后血常規(guī)、血沉、肝腎功能、電解質(zhì)、尿酸、血糖、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例和骨骼X線等。達(dá)到CR、VGPR及PR者為有效。不良反應(yīng)按NCI(CTCAE version 3.0)標(biāo)準(zhǔn)判斷。詳細(xì)詢問患者的不良反應(yīng)，如嗜睡、便秘、頭昏、頭暈、皮疹等癥狀，并予詳細(xì)記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包。療效和不良反應(yīng)的比較采用2檢驗(yàn)，無進(jìn)展生存(Progression Free Survival，PFS)、總生存(Overall Survival，OS)分析采用乘積極限法(Kaplan．Meier法)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效比較按IMWF 判斷標(biāo)準(zhǔn),低劑量組56例患者中36例初發(fā)及難治性MM患者，4例患者因不能耐受副作用而停藥,中位治療時(shí)間為5個(gè)月(2～18個(gè)月)，21例患者獲得不同程度的緩解，總有效率為58.33%,其中CR 2例(5.56%), VGPR 1例(2.78%)，PR 18例(50.00%)；20例平臺(tái)期患者中位治療時(shí)間12月(3～36月)，其中CR 4例(20.00%), VGPR 6例(30.00%)，PR 4例(20.00%)，總有效率70.00%。對(duì)照組的23例MM患者中位治療時(shí)間3個(gè)月(1～12月)，3例患者因合并嚴(yán)重肺部感染而停藥，其中14 例有效，總有效率60.87%，其中CR 2例(8.70%), VGPR 3例(13.04%)，PR 9例(39.13%)。對(duì)照組總有效率與沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1不同劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效[n，(×10-2)]

Table 1Efficacy of Low-dose Dexamethasone Group and Standard-dose Dexamethasone Group in MM Patients

分組n完全緩解率很好的部分緩解率部分緩解率有效率標(biāo)準(zhǔn)劑量組232(8.70)3(13.04)9(39.13)14(60.87)低劑量組362(5.56)1(2.78)18(50.00)21(58.33)

注：低劑量組20例平臺(tái)期患者未入表內(nèi)

2.2顯效時(shí)間及生存分析36例初發(fā)及難治性MM患者中位隨訪18(1～24)個(gè)月，中位顯效時(shí)間為2個(gè)月(1～4個(gè)月)。1年P(guān)FS和OS分別為53.7%和43.5%。20例平臺(tái)期患者中位隨訪24(6～36)個(gè)月，1年P(guān)FS和OS分別為80%和70%。2年P(guān)FS和OS分別為70%和60%。

2.3毒副作用低劑量組56例患者中37例(66.07%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，常見的包括嗜睡36例(64.29%)、便秘20例(35.71%)、下肢水腫17例(30.36%)、肢體麻木15例(26.79%)、眩暈4例(7.14%)，血糖升高6例(10.71%)，肺部感染 16例(28.57%)，血壓升高8例(14.29%)，另外有心動(dòng)過緩1例(1.79%)、深靜脈血1例(1.79%)、皮疹3例(5.36%)。經(jīng)對(duì)癥處理或適當(dāng)減少沙利度胺用量后大部分患者均能耐受，4例(7.14%)患者(為初發(fā)難治組患者)因不能耐受而停藥,包括心動(dòng)過緩1例、深靜脈血栓1例、神經(jīng)損害1例、眩暈1例。

標(biāo)準(zhǔn)劑量組23例患者中14例(60.87%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，常見的包括嗜睡14例(60.87%)、便秘8例(34.78%)、下肢水腫6例(26.09%)、肢體麻木6例(26.09%)、眩暈1例(4.35%)，血糖升高7例(30.43%)，肺部感染14例(60.87%)，血壓升高5例(21.74%)，3例患者因嚴(yán)重肺部感染停藥， 見表2，圖1。

表2不同劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的副作用比較[n(×10-2)]

Table 2Comparison of side effects of low-dose dexamethasone group and standard-dose dexamethasone group

分組n肺部感染血糖升高血壓升高深靜脈血栓標(biāo)準(zhǔn)劑量組2314(60.87)7(30.43)5(21.74)0低劑量組5616(28.57)6(10.71)8(14.29)1(1.79)

圖1不同劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的副作用比較(×10-2)

Figure 1Comparison of side effects of low-dose dexamethasone group and standard-dose dexamethasone group

3　討論

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是好發(fā)于中老年的血液惡性腫瘤，隨年齡增高發(fā)病呈增加趨勢(shì)。MM目前仍無法治愈，化療為主要治療手段，自沙利度胺應(yīng)用于臨床以來，地塞米松聯(lián)合沙利度胺不僅對(duì)初發(fā)的MM有效[2]，對(duì)難治或復(fù)發(fā)的MM也取得肯定的療效[3]。TD方案是治療多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，即沙利度胺起始劑量50 mg，后逐漸增至200 mg/天，地塞米松間斷(第1～4天，第9～12天，第17～20天)口服，20～40 mg/d，療程3～4月。TD方案治療初發(fā)MM總有效率為71.8%[4]，治療復(fù)發(fā)和(或)難治MM總有效率為22%～55%[5]，明顯高于單用沙利度胺及傳統(tǒng)VAD方案化療，但嚴(yán)重感染及深靜脈血栓的副作用大[6]，這與大劑量的塞米松的應(yīng)用有關(guān)。

緊密結(jié)合國(guó)際治療多發(fā)性骨髓瘤的研究動(dòng)態(tài)，聯(lián)系臨床工作的實(shí)際情況，國(guó)人多發(fā)性骨髓瘤患者年齡多在60歲以上，常合并心、肝、腎疾患，30%的患者發(fā)病時(shí)即合并腎功能不全，不能耐受強(qiáng)化療，大部分患者經(jīng)濟(jì)受限，不能接受含硼替佐米及新型免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺的治療，且國(guó)人體表面積小于外國(guó)人，應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素易發(fā)生感染、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松等副作用。因此我們?cè)O(shè)想應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，即沙利度胺最大用量為100～200 mg/天，地塞米松10 mg/d靜點(diǎn)，1～2周后改為強(qiáng)的松10～15 mg/日連續(xù)口服，有效后應(yīng)用低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺維持治療(即沙利度胺100～200 mg/d，地塞米松20 mg/d，d1,4,8,11口服)。這樣可能減少了副作用的發(fā)生，但不影響臨床療效。國(guó)內(nèi)目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

目前國(guó)內(nèi)外研究沙利度胺是可以用于MM的維持治療，并延長(zhǎng)OS[7]。Meta分析顯示沙利度胺維持治療可改善患者的PFS和OS[8]，我們的研究表明，低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺與標(biāo)準(zhǔn)劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺治療初發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的療效相當(dāng)，而肺部感染、 血糖升高、 血壓升高的毒副作用小，36例患者中僅包括8例難治患者，提示低劑量地塞米松聯(lián)合沙利度胺可能主要適用于初發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，特別適合于不能耐受化療或合并肝、腎損害的老年患者，對(duì)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。沙利度胺能誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，地塞米松又能增加沙利度胺的抗增殖效應(yīng)，二者可能有協(xié)同作用。

沙利度胺、來那度胺和/或硼替佐米用于多發(fā)性骨髓瘤的維持治療療效確切，無論造血干細(xì)胞移植與否的患者均能獲益[9]，但來那度胺及硼替佐米價(jià)格昂貴，大部分患者不能應(yīng)用上述兩種藥物治療，本研究中，20例平臺(tái)期的患者應(yīng)用TD方案維持治療，中位隨訪24月，其中8例復(fù)發(fā)，12例至今健康存活，表明沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松可以作為平臺(tái)期患者的有效維持治療手段之一，且毒副作用明顯小于傳統(tǒng)的化療藥物。與Murakami等[10]使用小劑量地塞米松治療取得滿意療效的結(jié)果一致，但仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4　結(jié)論

沙利度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案具有顯著抗MM效應(yīng)，可用于初發(fā)及難治MM患者的治療及平臺(tái)期患者的維持治療，且沙利度胺和地塞米松給藥方便，不需要深靜脈插管和住院治療，具有可門診治療的優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)于一般情況差、老年病患、嚴(yán)重的臟器功能不全或經(jīng)濟(jì)狀況較差的患者而言，為相對(duì)更經(jīng)濟(jì)、更安全、更有效的治療方法，可在臨床推廣使用。

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Treatment with low-dose dexamethasone combined with thalidomide in multiple myeloma

YANG Yun1, ZHAO Jinjie2, ZHAO Wanhong1,et al

(1.DepartmentofHematology,TheSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China; 2.DepartmentofBloodTransfusion,TheSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China.)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of low-dose dexamethasone combined with thalidomide as standardized treatment in multiple myeloma. Methods56 patients were diagnosed with multiple myeloma。 36 patients among them were previously untreated or recurrently intractable, and the other 20 patients were in a stable condition. Low-dose dexamethasone and thalidomide was adopted as therapeutic schedule. 23 patients in non-randomized matched historical control group were treated with standard-dose dexamethasone and thalidomide. ResultsAmong the 36 previously untreated and refractory patients, 21 case achieved varied degrees of remission. The total effective rate of this treatment was 65.63%, which includes 2 case of CR (6.25%), 1 case of VGPR(13.1%) and 18 cases of PR(46.25%). The PFS and OS in one-year follow up were 53.7% and 43.5%, respectively. The total effective rate of 23 patients in control group was 70.0%, which includes 2 cases of CR (10%), 3 cases of VGPR (15%) and 9 cases of PR (45%). The treatment efficiency in two groups were consistent, showing no significantly statistic difference (P>0.05). While the incidence rate of lung infection and other side effects in low-dose dexamethasone group was significantly lower than the standard-dose dexamethasone group, and the difference was statistically significant(P>0.05). ConclusionThe therapeutic schedule of low-dose dexamethasone combined with thalidomide is effective in treating incipient and refractory patients with multiple myeloma and can be used for maintenance therapy in patients with stable condition of multiple myeloma due to the relatively mild side effects.

Multiple myeloma; Thalidomide dexamethasone treatment; Efficacy

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(2011K13-027)

R 733.3

Adoi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.011

2016-06-01； 編輯： 陳舟貴)