奧卡西平對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響

羅志紅，楊斌

(安徽省兒童醫(yī)院,a.藥劑科，b.神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥　230051)

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奧卡西平對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響

羅志紅a，楊斌b

(安徽省兒童醫(yī)院,a.藥劑科，b.神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥230051)

目的探討長(zhǎng)期口服奧卡西平(OXC)抗癲癇治療對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響，為臨床用藥提供指導(dǎo)。方法設(shè)對(duì)照組41例，為健康兒童；選擇單獨(dú)服用OXC的41例癲癇患兒作為觀察組，記錄服用OXC6個(gè)月前后癲癇患兒及同期對(duì)照組骨代謝生化指標(biāo)：如血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、1,25-(OH)2Vit D3、 甲狀旁腺素(PTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)、降鈣素(CT) 和尿脫氧吡啶啉(DPD)，尿肌酐(Cre)。結(jié)果單獨(dú)應(yīng)用OXC抗癲癇治療6個(gè)月后，觀察組1,25-(OH)2VitD3水平(23.53±3.67)低于對(duì)照組(26.11±3.92)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.08，P<0.05)；觀察組血清BALP水平(18.74±4.02)低于對(duì)照組(22.97±6.31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.62,P<0.05)；觀察組血清BGP水平(5.81±1.02)低于對(duì)照組(6.51±1.98)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.01,P<0.05)，觀察組尿液中DPD/Cre水平(25.33±8.33)高于對(duì)照組(21.01±9.52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.19,P<0.05)；兩組間血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT) 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論長(zhǎng)期服用奧卡西平可致骨代謝異常，增加了骨吸收降低了骨形成，臨床使用時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

癲癇;奧卡西平;骨生成;兒童

癲癇是兒童神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病之一，發(fā)生率高，一旦確診，需長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物治療，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物只能有效地控制70%～80%的患兒,且在體內(nèi)易蓄積，產(chǎn)生耐藥等副作用。奧卡西平是一種新型的抗癲癇藥物[1]，經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入人體后可迅速轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平，兩者均有抗癲癇作用，臨床上主要適用于成人和5歲及5歲以上兒童患者。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分長(zhǎng)期服用奧卡西平的患兒，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及間歇性跛行等骨病癥狀[2]，單純給予鈣劑治療，好轉(zhuǎn)不明顯，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量甚至生長(zhǎng)發(fā)育。本文通過對(duì)奧卡西平治療前后的癲癇患兒的骨代謝生化及相關(guān)激素指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)比較，探討奧卡西平對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象收錄2014年5月1日至2015年4月30日來安徽省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并長(zhǎng)期隨訪的癲癇患兒41例為觀察組，癲癇類型診斷明確，符合奧卡西平單藥治療標(biāo)準(zhǔn)。其中男23例，女18例，年齡5～12歲，平均年齡(7.6±3.1)歲，奧卡西平服用劑量為20～40 mg·kg-1·d-1，6個(gè)月后癲癇癥狀得到控制，腦電圖癲癇波得到改善。另設(shè)健康對(duì)照組，為來自我院同期健康體檢的健康兒童兒童41例，其中男孩23例，女孩18例，平均年齡(7.9±3.5)歲，性別、年齡均與觀察組相匹配。兩組均簽署了知情同意書。

上述入選兒童均符合以下條件：(1)未使用任何對(duì)骨代謝有影響的藥物：腎上腺皮質(zhì)激素、鈣劑等。(2)排除其他可以影響骨代謝的疾?。喝纾贺E病、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，軟骨發(fā)育不全等骨骼系統(tǒng)疾病及相關(guān)家族史，嚴(yán)重肝腎功能損害、遺傳代謝性疾病等。(3)正常飲食及活動(dòng)。

1.2研究方法所有入選兒童均于清晨空腹采血，低速冷凍離心取血清，置-20℃冰柜避光保存以備一并檢測(cè)，并于同一清晨留取空腹第二次小便。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、尿肌酐(Cr)，酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清1,25-(OH)2VitD3(武漢華美生物工程有限公司,LOT:201505),甲狀旁腺素(PTH,北京榮志海達(dá)生物科技有限公司,LOT:201506)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)(Metra,U.S.A,LOT:U15015932 )，骨鈣素(BGP，上海明豐生物科技有限公司,LOT:201506)、降鈣素(CT,上海斯信生物科技有限公司,LOT:201506)、 尿脫氧吡啶酚(DPD，江蘇新安達(dá)生物有限公司,LOT:201505)的含量。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前骨代謝生化及激素相關(guān)指標(biāo)比較與對(duì)照組相比，觀察組治療前血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3、PTH、BALP、BGP、CT水平和尿DPD/Cre水平無顯著變化(P>0.05)。見表 1 和表2。

2.2奧卡西平治療后對(duì)血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影響 41例癲癇患兒服用奧卡西平治療6個(gè)月后，癲癇癥狀均得到控制我們?cè)俅螜z測(cè)治療后體內(nèi)血Ca2+、P3+和PTH指標(biāo)，與對(duì)照組相比，治療組血Ca2+、P3+和PTH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血清1,25-(OH)2VitD3水平降低 ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示，癲癇患兒服用奧卡西平治療6個(gè)月后，可能引起一定的肝腎毒性。見表3。

表1　觀察組治療前與對(duì)照組血Ca2+、P3+和PTH比較

表2　觀察組治療前與對(duì)照組血清BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre比較

表3　奧卡西平治療6個(gè)月后對(duì)血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影響

注：與對(duì)照組比較,aP<0.01。

表4　奧卡西平治療6個(gè)月后對(duì)血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影響

注:與對(duì)照組比較,aP<0.05，bP<0.01。

2.3奧卡西平治療后對(duì)血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影響為了進(jìn)一步探討奧卡西平治療兒童癲癇對(duì)骨代謝的影響，我們對(duì)比了41例癲癇患兒服用奧卡西平治療6個(gè)月后相關(guān)骨代謝指標(biāo)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，尿液DPD水平顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，血清BALP和BGP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示，奧卡西平對(duì)骨代謝有一定的影響。見表4。

3　討論

骨代謝是指成骨細(xì)胞形成新骨和破骨細(xì)胞吸收舊骨的過程，不斷保持動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。骨轉(zhuǎn)換的過程即是破骨細(xì)胞不斷清除舊骨，成骨細(xì)胞形成類骨質(zhì)并進(jìn)行礦化的過程，這兩個(gè)過程在時(shí)間和空間上緊密耦聯(lián)并發(fā)生在同一重建單位中。一旦體內(nèi)環(huán)境造成變化，如藥物或激素改變等造成體內(nèi)骨吸收大于骨形成，就會(huì)出現(xiàn)骨代謝異常，如骨痛、關(guān)節(jié)痛、身材矮小等[3-4]。尤其是兒童出現(xiàn)骨代謝異常將嚴(yán)重影響身體發(fā)育，出現(xiàn)佝僂病等。已經(jīng)證實(shí)在成人癲癇患者中，抗癲癇藥物能夠引起骨密度降低和骨代謝異常[5]，但是兒童患者中報(bào)道較少，本研究主要是探討奧卡西平對(duì)癲癇患兒骨代謝的影響。

新型抗癲癇藥物由于其療效好及安全性高等優(yōu)點(diǎn)在臨床應(yīng)用中占據(jù)越來越重要的位置。2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧卡西平上市，2003年底正式投入中國(guó)市場(chǎng)，廣泛用于臨床癲癇患者的治療。奧卡西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，是其10位取代酮基的衍生物，但兩者在藥動(dòng)學(xué)、藥物間相互作用和不良反應(yīng)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。奧卡西平較卡馬西平具有生物利用度高，藥物之間相互作用少，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作癲癇均具有顯著作用，且奧卡西平及其活性代謝物又可同時(shí)抑制鈣離子通道，使得鈣離子內(nèi)流減少，具有穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜電位的作用[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平不經(jīng)過CYP450肝臟酶代謝，相比于傳統(tǒng)抗癲癇藥物有著更少的藥物相互作用，不具有自身誘導(dǎo)作用，但可以輕度誘導(dǎo)CYP3A4酶、CYP3A5酶和抑制CYP2C19酶的作用[8]。由于誘導(dǎo)CYP3A4酶和CYP3A5酶的特點(diǎn)，患者合并使用避孕藥和鈣通道阻滯劑的時(shí)需要增大服藥劑量。

骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于臨床骨質(zhì)疏松的跟蹤治療及代謝性骨病的鑒別診斷中，骨形成和骨轉(zhuǎn)換的檢測(cè)指標(biāo)主要有BALP、BGP和CT。BALP是成骨細(xì)胞活躍時(shí)，分泌大量的堿性磷酸酶，一部分參與骨的礦化過程，另一部分釋放入血，因此， BALP是骨形成的特異性指標(biāo)；BGP 是骨組織中一種能結(jié)合鈣的蛋白質(zhì)，從骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞中合成，骨細(xì)胞的合成增強(qiáng)及破骨細(xì)胞的活躍均可造成血清 BGP 的升高，該酶主要反映成骨作用，是骨更新的敏感指標(biāo)；CT 是由甲狀腺濾泡分泌，主要功能是抑制骨吸收及降低血鈣，促進(jìn)骨形成。骨吸收則反應(yīng)破骨細(xì)胞的活性，其臨床檢查的主要指標(biāo)有尿脫氧吡啶酚(DPD)，破骨細(xì)胞會(huì)引起DPD的增加，因此，DPD被認(rèn)為是反應(yīng)骨吸收的靈敏指標(biāo)。本次實(shí)驗(yàn)研究主要檢測(cè)BALP、BGP和CT的變化水平，判斷骨代謝情況。

研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平單藥抗癲癇治療后尿液中DPD/Cre水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.01)，說明骨吸收明顯活躍。血清BALP、BGP等反映骨形成的指標(biāo)水平治療后較對(duì)照組降低(P<0.05)，說明觀察組骨形成也受到明顯抑制。國(guó)外研究對(duì)骨代謝相關(guān)激素指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，在服用奧卡西平抗癲癇治療的成人患者中骨吸收增加，骨密度下降、骨組織容積減少[9-10]。本組兒童癲癇患者應(yīng)用奧卡西平治療后骨形成降低，骨吸收增加，與其研究結(jié)果一致。兒童癲癇患者服用奧卡西平致骨代謝異常，可能與奧卡西平影響1,25-(OH)2VitD3吸收及合成障礙，造成血清BALP、BGP降低，尿液DPD升高有關(guān)，從而導(dǎo)致骨吸收增加骨形成降低的負(fù)平衡狀態(tài)。

人體內(nèi)VitD2和VitD3都是經(jīng)過肝臟25-羥化酶作用，形成25-(OH)2VitD3，再經(jīng)過腎臟形成1,25-(OH)2VitD3。我們研究發(fā)現(xiàn)服用奧卡西平的觀察組血清中1,25-(OH)2VitD3水平顯著降低，提示奧卡西平有一定的肝腎毒性，但是具體機(jī)理還不清楚，尚需進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，血清中1,25-(OH)2VitD3水平明顯降低可抑制腸道對(duì)人體內(nèi)鈣磷吸收，本次實(shí)驗(yàn)研究尚未發(fā)現(xiàn)服用奧卡西平后患者的血鈣磷水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨內(nèi)鈣磷釋放到血中，維持血鈣磷水平正常范圍。本研究還發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺素水平在給藥前后沒有明顯變化，表明奧卡西平對(duì)甲狀腺功能沒有影響。

從本組研究中，我們發(fā)現(xiàn)用藥前后常規(guī)測(cè)血鈣、血磷無明顯變化，說明長(zhǎng)期服用奧卡西平時(shí)不能單純用血鈣、磷水平判斷患兒是否存在骨代謝異常，患者出現(xiàn)骨代謝異常癥狀時(shí)，臨床單純給予補(bǔ)鈣治療并不是最佳方案。研究發(fā)現(xiàn)血清1,25-(OH)2VitD3水平降低，提示在癲癇患兒長(zhǎng)期服用奧卡西平的過程中，可適當(dāng)給予補(bǔ)充VitD3，使骨形成及骨吸收達(dá)平衡狀態(tài)。

綜上所述，本組研究表明對(duì)兒童癲癇患者給予奧卡西平治療時(shí)，可引起骨代謝異常。在其臨床使用過程中應(yīng)關(guān)注其造成的骨代謝異常的不良反應(yīng)，特別是兒童患者。

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Effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy

LUO Zhihong,YANG Bin

(1.DepartmentofPharmacy;2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialChildrenHospital,Hefei,Anhui230051,China)

ObjectiveTo study the effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy and to guide its clinical application.MethodsForty-one healthy children were chosen as control group,while another 41 epilepsy children treated with oxcarbazepine as case group.Biochemical indexes of bone metabolism before and after 6 months of treatment were measured,including serum calcium(Ca2+),serum phosphorum(P3+),1,25-(OH)2VitD3,parathormone(PTH),bone specific alkaline phosphate(BALP),bone gla protein(BGP),calcitonin(CT) and urine deoxypyridinoline(DPD),and creatinine(Cre).ResultsThe levels of serum 1,25-(OH)2VitD3in case groupwas statistically lowerthan that in control group 6 months after treatment [(23.53±3.67) vs.(26.11±3.92),t=3.08，P<0.05).BALP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(18.74±4.02) vs.(22.97±6.31),t=3.62,P<0.05).BGP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(5.81±1.02) vs.(6.51±1.98),t=2.01,P<0.05),and the level of DPD/Crewas statistically higher than that in control group [(25.33±8.33) vs.(21.01±9.52),t=2.19,P<0.05).There were no significant differences in serum Ca2+,P3+,PTH and CT levels between the two groups.ConclusionsLong-term oxcarbazepine treatment for epilepsy could induce abnormal bone metabolism,activate bone resorption and reduce bone formation significantly.Therefore,the adverse effects should be paid attention to in clinical use.

Epilepsy;Oxcarbazepine;Osteogenesis;Child

楊斌，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：小兒癲癇的規(guī)范化診斷和治療，E-mail：0111yangbin@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.041

2016-02-08，

2016-04-03)