丙戊酸鈉血藥濃度與兒童癲癇療效的相關(guān)性研究

黨靜，陳繼華

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州423000）

丙戊酸鈉血藥濃度與兒童癲癇療效的相關(guān)性研究

黨靜，陳繼華

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州423000）

目的探討丙戊酸鈉血藥濃度對(duì)癲癇患兒療效的影響。方法隨機(jī)選擇302例癲癇患兒，均給予丙戊酸鈉，其中單獨(dú)用藥216例，其余患兒聯(lián)用卡馬西平、氯硝西泮等，觀察并對(duì)比聯(lián)合用藥和單獨(dú)用藥時(shí)丙戊酸鈉血藥濃度與臨床效果的關(guān)系，并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果患兒年齡越小，丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)到有效濃度的概率越低，小于3歲的患兒中有42.86%低于有效血藥濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血藥濃度達(dá)50～100 mg/L時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉療效好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率隨血藥濃度的上升而升高，與低濃度相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在聯(lián)合用藥中，卡馬西平和苯巴比妥等藥會(huì)降低丙戊酸鈉的血藥濃度，與單獨(dú)用藥相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論丙戊酸鈉治療癲癇患兒安全性較高，在治療過程中需積極監(jiān)測(cè)血藥濃度。

丙戊酸鈉；血藥濃度；兒童；癲癇；臨床療效

癲癇為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可重可輕，不僅對(duì)患者身體有損傷，而且對(duì)患者及家屬心理也造成嚴(yán)重傷害，尤其是兒童癲癇，對(duì)患兒及其家屬均是非常大的打擊［1］。我國(guó)兒童癲癇的發(fā)生率約為0.5%，多與身體器官的發(fā)育不完全有關(guān)，受到強(qiáng)烈的外界刺激會(huì)引起兒童的大腦皮質(zhì)的異常放電，造成身體的不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)［2］。若能有效地控制癲癇發(fā)作，隨著兒童各個(gè)器官的發(fā)育，癲癇會(huì)逐漸減少直至消失。故控制發(fā)作是治療兒童癲癇的重點(diǎn)，同時(shí)在治療中也應(yīng)考慮到兒童的特殊身體條件，選擇效果佳、安全性好的藥物［3］。丙戊酸鈉的治療譜廣，對(duì)于成人及兒童的各個(gè)類型癲癇均具有良好的治療效果。其治療機(jī)制主要是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，阻止其異常放電。血藥濃度對(duì)治療效果的影響較大，且不穩(wěn)定［4］。本研究中探討了丙戊酸鈉應(yīng)用于兒童癲癇的療效，并分析了療效與血藥濃度的關(guān)系，以了解丙戊酸鈉的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2013年6月至2015年6月收治的癲癇患兒302例，患兒及家屬能在治療期間服從醫(yī)護(hù)工作者的用藥安排，診斷完全參照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟最新的類型標(biāo)準(zhǔn)［5］，有繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作等。本研究方案通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒及家屬均簽署知情同意書。302例癲癇患兒中，男171例，女131例；年齡3～11歲，平均（5.9±0.8）歲；單獨(dú)服用丙戊酸鈉216例，丙戊酸鈉聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療86例，其中聯(lián)用藥物奧卡西平23例，卡馬西平39例，氯硝西泮18例，苯巴比妥6例。

1.2方法

1.2.1用藥方法

單獨(dú)用藥患兒給予丙戊酸鈉口服液（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435，規(guī)格為每瓶300 mL∶12 g），根據(jù)藥物治療效果，由起始劑量15 mg/（kg·d）加至最多50 mg/（kg·d），每天1～2次。

聯(lián)合用藥患兒在單獨(dú)用藥基礎(chǔ)上同時(shí)服用其他抗癲癇藥物，即奧卡西平片（北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051518，規(guī)格為每片0.3 g）、苯巴比妥片（國(guó)藥集團(tuán)新疆制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H65020331，規(guī)格為每片30 mg）、氯硝西泮片（濟(jì)南永寧制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020391，規(guī)格為每片2 mg）、卡馬西平片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44023982，規(guī)格為每片0.1 g），均嚴(yán)格按藥品說明書給予初始劑量，根據(jù)患兒癥狀改善情況增減劑量，最終達(dá)到維持劑量。

1.2.2檢測(cè)方法［6］

服用丙戊酸鈉6 d后，抽取肘靜脈血3 mL，采用美國(guó)Abbott公司的熒光偏振免疫分析儀及其提供的試劑盒檢測(cè)。丙戊酸鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0～150 μg/mL，靈敏度為1.0 μg/mL，置數(shù)字轉(zhuǎn)盤中，經(jīng)TDX血藥濃度檢測(cè)儀測(cè)定。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

定時(shí)體格檢查，記錄患兒的性別、年齡、身高、體重等一般資料，了解患兒體內(nèi)血藥濃度變化；家屬記錄患兒疾病的進(jìn)展情況，包括發(fā)作類型、頻率等，并時(shí)刻與醫(yī)生保持聯(lián)系；定期檢查患兒腦電圖、心肌酶譜、肝腎功能等；記錄患兒的不良反應(yīng)情況，如類型、持續(xù)時(shí)間、癥狀等。

效果評(píng)價(jià)參照文獻(xiàn)［7］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)?？刂疲喊l(fā)作消失；顯效：發(fā)作頻率減少不低于50%或伴有一定程度的減輕及時(shí)間縮短；無效：發(fā)作頻率減少低于50%或次數(shù)增加、時(shí)間延長(zhǎng)及程度上升。以前兩者合計(jì)為有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間對(duì)比用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效關(guān)系的判斷采用ROC曲線，正態(tài)性評(píng)估、組間差異的分析分別應(yīng)用One-Sample Kolmogorov-Smirnov test，Pearson chi-square test等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血藥濃度、用藥方式對(duì)療效的影響

血藥濃度達(dá)到50～100 mg/L時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉療效好，與其他血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合用藥中，苯巴比妥和卡馬西平對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度有降低作用，與其他聯(lián)用藥物相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1和表2。

表1　單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉時(shí)不同血藥濃度的療效比較［例（%）］

2.2組間單因素對(duì)療效的影響

經(jīng)Pearson chi-square test檢測(cè)，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉患兒中，對(duì)療效產(chǎn)生影響的因素有年齡、劑量體重比、穩(wěn)態(tài)谷濃度等，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表3和圖1。

2.3血藥濃度與療效的關(guān)系

單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉藥物治療時(shí)，達(dá)到控制、顯效效果時(shí)的血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療有效的患兒并未呈正態(tài)分布，ROC曲線顯示谷濃度與療效存在明顯關(guān)系（P＜0.05）。結(jié)果見圖2。

表2　聯(lián)合用藥對(duì)患兒血藥濃度的影響比較

表3　單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉的療效與組間單因素的關(guān)系

圖1　單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉劑量體重比與血藥濃度的關(guān)系

圖2　丙戊酸鈉血藥濃度預(yù)判療效的ROC曲線

2.4年齡對(duì)患兒血藥濃度的影響

不同年齡會(huì)導(dǎo)致血藥濃度達(dá)50～100 mg/L的概率不同，表明低齡患兒會(huì)有較低的概率。結(jié)果見表4。

2.5不良反應(yīng)

血藥濃度的升高會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其在血藥濃度超過100 mg/L時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)54.17%，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

表4　不同年齡患兒血藥濃度變化比較

表5　不同血藥濃度的患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3　討論

癲癇是當(dāng)大腦神經(jīng)元的放電不自主地改變時(shí)，產(chǎn)生短時(shí)間的大腦功能或肢體運(yùn)動(dòng)障礙。引起癲癇的因素多種多樣，60%～80%的新發(fā)癲癇患兒找不到明顯的病因，部分可能與腦發(fā)育異常、圍生期因素、外傷、感染、腦血管病、代謝及變性等有關(guān)［8］。研究表明，在癲癇的發(fā)病機(jī)制中，內(nèi)因有大腦發(fā)育不全、遺傳等，遺傳因素起重要作用，外因有車禍、外傷等［9-10］。癲癇分為全面性發(fā)作、部分性發(fā)作，其中全面性發(fā)作又有強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等類型，部分性發(fā)作包括簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作等，共有全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作等幾十種表現(xiàn)形式，均會(huì)降低患兒及其家屬的生活質(zhì)量，危害社會(huì)安全，且其發(fā)病率較高，應(yīng)予以重視，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和治療［11］。

兒童癲癇的發(fā)病率明顯高于成年人，且危害更大、傷害更深，不同年齡的癲癇患兒有不同的特點(diǎn)，癲癇對(duì)其傷害也不同，應(yīng)注意判斷并根據(jù)特點(diǎn)調(diào)整治療。小于3歲的患兒多種臟器均未發(fā)育完全，應(yīng)多注意血藥濃度，將其控制在合理范圍內(nèi)，以減少癲癇藥物在體內(nèi)蓄積，降低對(duì)患兒肝、腎功能的損傷，故應(yīng)用癲癇藥物時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血藥濃度及肝、腎功能等［12］。隨著患兒的生長(zhǎng)及發(fā)育，逐漸完善的臟器功能及快速的代謝速度形成新的特點(diǎn)，大腦的快速發(fā)育也給藥物的應(yīng)用帶來新的麻煩。癲癇藥物均是通過大腦神經(jīng)起作用，對(duì)大腦的傷害也隨之加劇，可能導(dǎo)致患兒的學(xué)習(xí)、行為障礙等，提示對(duì)于學(xué)齡前期或?qū)W齡期患兒，應(yīng)多關(guān)注其行為及智力的發(fā)育情況［13］。隨著年齡的增長(zhǎng)，青春期患者骨骼生長(zhǎng)、內(nèi)分泌等代謝旺盛，此時(shí)需對(duì)其體重、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等進(jìn)行觀察［14］。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)血藥濃度達(dá)50～100 mg/L時(shí)便可起到非常好的治療效果，與血藥濃度未達(dá)到的患兒相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。影響療效的單因素包括年齡、劑量體重比、血藥濃度等，而用藥劑量的不同并不會(huì)影響藥物療效，表明血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)癲癇患兒非常重要，不能僅靠服用藥物的劑量來判斷療效。ROC曲線是用于判斷價(jià)值性實(shí)用、簡(jiǎn)單的方法，其準(zhǔn)確性、靈敏性非常高。ROC曲線分析結(jié)果顯示，丙戊酸鈉血藥濃度在50～100 mg/L時(shí)能起到最好的治療效果。年齡因素對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響主要體現(xiàn)在小于3歲患兒，年齡小的患兒對(duì)藥物的吸收、排泄較快，導(dǎo)致體內(nèi)的血藥濃度下降，因此，在平時(shí)用藥時(shí)可根據(jù)年齡的大小適當(dāng)調(diào)整藥量。聯(lián)合應(yīng)用苯巴比妥、卡馬西平等時(shí)可導(dǎo)致丙戊酸鈉的血藥濃度下降，主要原因可能是卡馬西平及苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與丙戊酸鈉合用時(shí)可促進(jìn)其代謝而導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降，使丙戊酸鈉的半衰期縮短［12］。本研究中對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的研究與其他研究在最佳血藥濃度方面存在差異，可能與選擇患兒的年齡、體質(zhì)、環(huán)境等有關(guān)，仍需進(jìn)一步探討［15］。

綜上所述，丙戊酸鈉治療兒童癲癇的臨床療效與血藥濃度有一定聯(lián)系，最佳血藥濃度為50～100 mg/L，療效好，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Correlation Between Serum Concentration of Sodium Valproate and Its Efficacy on Pediatric Epilepsy

Dang Jing，Chen Jihua

（Department of Neurology，Chenzhou First People′s Hospital，Chenzhou，Hunan，China 423000）

ObjectiveTo analyze the efficacy of different serum concentration of sodium valproate on pediatric epilepsy.Methods302 cases of children with pediatric epilepsy were randomly selected and given sodium valproate.216 cases of them only used sodium valproate，and the other patients were combined with carbamazepine and clonazepam.The clinical efficacy of different serum concentration of sodium valproate were observed and compared，and the occurrence of adverse reactions after treatment was recorded.ResultsThe probability of reaching effective serum concentration of sodium valproate lowered with younger age.42.86%of the patients less than 3 years old were below effective serum concentration，the difference had statistical significance（P＜0.05）.When the serum concentration of sodium valproate was between 50-100 mg/L，the single medication had very good clinical efficacy，the difference had statistical significance（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions was higher with the rise of serum concentration，the difference had statistical significance compound with low serum concentration（P＜0.05）.In drug combination，carbamazepine and phenobarbital reduced the serum concentration of sodium valproate，which had statistically significance compound with single medication（P＜0.05）.ConclusionSodium valproate for treating pediatric epilepsy has high safety，and it is necessary to monitor the serum drug concentration during treatment.

sodium valproate；serum drug concentration；children；epilepsy；clinical efficacy

R969.3；R971+.6

A

1006-4931（2016）14-0019-04

2016－03－01）