呼吸系統(tǒng)疾病吸入粉霧劑的特性研究進展Δ

馬銀玲，趙 鋒，龐國勛，邱志宏，董占軍#（.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 05005；.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊 05007）

呼吸系統(tǒng)疾病吸入粉霧劑的特性研究進展Δ

馬銀玲1，2＊，趙 鋒2，龐國勛1，邱志宏1，董占軍1#（1.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊 050017）

目的：總結呼吸系統(tǒng)疾病用吸入粉霧劑（DPI）中藥物選擇、新型輔料、裝置研究、吸入技巧等因素的研究進展，為今后劑型研究提供參考。方法：以“吸入粉霧劑”“吸入裝置”“呼吸疾病”“Dry powder inhaler”“Respiratory disease”“Inhalation device”“Inhalation skill/technique”等為關鍵詞，組合查詢1995年1月－2015年7月在中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Sciencedirect、Springer-Link、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫以及FDA官網(wǎng)中有關吸入粉霧劑的相關文獻，對影響制劑療效的因素進行綜述與分析。結果與結論：共篩選出相關文獻62篇，其中有效文獻35篇。設計DPI時，應將藥物的選擇、輔料的特性、裝置的內(nèi)部構造、使用技巧等方面協(xié)同考慮。藥物應選擇作用強、持續(xù)時間長的新型化合物；輔料應注重粒徑、分布、圓整度、表面形態(tài)等方面；裝置應能誘導足夠的湍流通過碰撞將藥物粒子解聚，剪切力與湍流是裝置的核心；患者的吸入技巧教育也非常重要。

吸入粉霧劑；呼吸系統(tǒng)疾?。晃胙b置

吸入粉霧劑（DPI）是將藥物或藥物輔料粉末化后通過特定給藥裝置經(jīng)患者口部主動吸入的制劑，通過患者主動吸入產(chǎn)生氣流將藥物粉末吸入呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生療效。該制劑是由粉末制劑與其相對應的給藥裝置共同構成，其治療效果受粉末處方、吸入裝置、患者吸入技巧等多種因素影響［1］。

呼吸系統(tǒng)疾病主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，以呼吸受阻、咳嗽、疼痛等為表癥，易受冷空氣、污濁空氣、空氣清新劑等因素影響［2-3］。近年來，隨著大氣污染的加重，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率呈明顯的上升趨勢［4-5］。

DPI因具有局部濃度高利于治療、避免首關效應、起效快速、患者依從性好、處方簡單、成本低、藥物穩(wěn)定、易精確定量等特點，已成為呼吸系統(tǒng)疾病的研究熱點劑型之一［1，5］。目前，國內(nèi)外已批準上市的DPI近20余種［6-13］，但仍存在對患者吸入力量的依賴、藥物解離低、有效藥物吸入比例低等方面的不足。筆者以“吸入粉霧劑”“吸入裝置”“呼吸疾病”“Dry powder inhaler”“Respiratory disease”“Inhalation device”“Inhalation skill/technique”等為關鍵詞，組合查詢1995年1月－2015年7月在中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Sciencedirect、Springer-Link、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫以及FDA官網(wǎng)中有關吸入粉霧劑的相關文獻。結果，共篩選出相關文獻62篇，其中有效文獻35篇?，F(xiàn)主要圍繞藥物、輔料、裝置、使用技巧方面進行綜述，旨在為DPI的劑型研究提供參考。

1 藥物選擇

目前，已批準上市的DPI制劑主要用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、兒童哮喘、肺部感染等疾病的預防與治療，見表1。

表1 近年已批準上市的DPI產(chǎn)品

1.1 用于擴張支氣管的藥物

上市藥物：富馬酸福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅、三氟甲磺酸維蘭特羅、馬來酸茚達特羅、鹽酸克侖特羅、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、異丙托溴銨等β2受體激動藥和乙酰膽堿拮抗劑類藥物等。

1.2 用于改善呼吸系統(tǒng)癥狀的激素類藥物

上市藥物：布地奈德、環(huán)索奈德、曲安奈德、丙酸倍氯美松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松等。

1.3 用于治療或預防呼吸系統(tǒng)感染、肺結核的藥物

上市藥物：環(huán)丙沙星、多黏菌素E、氟康唑、扎那米韋、妥布霉素、拉尼米韋辛酸酯、卷曲霉素［14］、利福平［6］等。

綜上所述，作為呼吸系統(tǒng)疾病的粉霧劑型藥物一般以激素類、β受體激動藥、抗生素以及上述藥物的復方形式，均具有藥理活性高、靶點明確、理化性質(zhì)適合呼吸給藥的特點。結合給藥頻率考慮，宜選半衰期長、代謝慢的藥物，發(fā)揮長效作用。

2 新型輔料

2.1 輔料特性的研究

DPI處方中，輔料主要用于改善藥物粉末的流動性、吸附性/解吸附性、吸濕性等，其種類包括表面活性劑、分散劑、潤滑劑、抗靜電劑、多孔類載體、膠囊殼材料等。常用輔料有甘露醇、球形乳糖、一水合葡萄糖、麥芽糖、環(huán)糊精、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、磷酸卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺等［15-16］。膠囊殼一般采用羥丙甲纖維素、明膠等材料。

輔料的種類、用量、粒徑、表面形態(tài)等是DPI的影響因素。一般根據(jù)藥物的粒子性質(zhì)選擇合適的輔料及用量。乳糖較為常用，其與藥物常用比例為1∶67.5（m/m）［17］，但福莫特羅粉吸入劑中每吸含福莫特羅12 μg、乳糖25 μg［18］；富馬酸福莫特羅粉吸入劑中每吸含乳糖450 μg、藥物為6或12 μg。Kadota K等［6］對高分支環(huán)糊精與利福平經(jīng)過乙醇水溶液溶解后再經(jīng)噴霧干燥制粒，其排空率、有效吸入比例分別為95.7%、39.5%，且高分支環(huán)糊精表面為皺縮狀態(tài)，可以吸附藥物粉末，表明該輔料可以提高藥物粉末的肺部吸入率。Healy AM等［19］將乳糖顆粒的圓整度、均一性作為DPI處方組成的重要因素。因此，在DPI處方設計時，應根據(jù)藥物性質(zhì)與輔料特征選擇適宜的制備方法，并考慮輔料粒徑、表面形態(tài)、圓整度、用量等因素。

2.2 輔料作為載體的研究

Martinelli F等［18］對DPI的輔料作用進行研究。將噴霧制得的胰島素粉末（無載體）與福莫特羅粉末（乳糖載體）進行裝置刺孔位置研究，發(fā)現(xiàn)胰島素粉末（無載體）的有效吸入比例與DPI膠囊的刺孔位置無關，僅與裝置構造有關；而福莫特羅粉末與刺孔位置、裝置內(nèi)部結構有關。載體對藥物的粉末氣霧化有一定的影響，不同的藥物粉末性質(zhì)（流動性、聚集性、吸濕性、松密度、粒徑等）對藥物的氣霧化有一定的影響，如胰島素經(jīng)噴霧干燥得到的粉末流動性較好、密度小、粒徑較大，可不經(jīng)載體的吸附完成粉末氣霧化過程。

Hassoun M等［20］將Respitose?ML006、Respitose?ML001、Lactohale?LH200、Lactohale?LH300等4種乳糖與沙美特羅昔萘酸酯粉末分別混合后測定有效吸入比例，發(fā)現(xiàn)Respitose?ML006粒徑最小，Dv90為59.7 μm［Dv：球體直徑（the volume diameter），Dv90為粉體粒徑分布中，占總量90%球體的直徑數(shù)值］，其中細顆粒（Dv＜10 μm）占20.9%（m/m）；Lactohale?LH200粒徑最大，Dv90為156.8 μm，其中細顆粒（Dv＜10 μm）占6.7%（m/m）。載體中細微顆粒越多，越有利于載體-藥物聚集體解聚。Respitose?ML001作為載體，其有效吸入比例是Lactohale?LH200的8倍。另外，載體顆粒參與的氣霧化過程中所造成的氣流阻力越大，膠囊剩留量越小。Sim S等［21］對不同類型的乳糖作為載體進行研究，結果Respitose?ML001 （Dv90：160.02 μm）中細粉多（1.66%，Dv＜5 μm），有利于藥物與載體間的解聚和藥物粉末氣霧化；藥物有效吸入比例與乳糖顆粒的形狀、堆積密度、壓實系數(shù)無明顯相關性。Cordts E等［22］將2種乳糖Respitose?SV 003（Dv90：93 μm）、Lactohale?LH 300（Dv90：7.46 μm）與布地奈德分別組成兩元、三元處方，調(diào)節(jié)處方中2種乳糖的用量，考察藥物的滲透性及有效粒徑。結果，在兩元系統(tǒng)中，粒徑較大的Respitose?SV 003組成比例為7.5%時，藥物的有效粒徑比例達15%；在三元系統(tǒng)中，Lactohale?LH 300組成比例為7.5%時，有效粒徑比例達20%?？梢?，在載體系統(tǒng)中，細顆粒所占比例增大，會提高藥物有效吸入比例。

目前，DPI上市制劑中約有20%～30%的制劑，其粉末顆粒均具有較強黏性與聚集性質(zhì)，平均粒徑約為1～5 μm。粒徑、處方組成、制備工藝均對藥物顆粒分布、遞送劑量等產(chǎn)生影響。藥物粉末需要足夠的黏性與載體形成聚集體，其分散與載體表面的形態(tài)與尺寸有關［23］。

3 DPI裝置研究

DPI裝置可使膠囊中的藥物-載體聚集體形成粉末氣流化，以及氣流化后與裝置內(nèi)壁碰撞解離成藥物顆粒，供口部吸入治療。常用的吸入裝置有Aerolizer?、Autohaler?、Breezehaler?、Diskus?、Handihaler?、MDI without spacer、Miat-haler?、Novolizer?、Respimat?和Turbohaler?等［6-13］，其作用機制主要為氣流湍流、剪切流與粒子的作用，粒子與裝置間的作用，粒子間的作用三方面。計算流體動力學結果顯示，裝置內(nèi)部結構的局部改變將導致較大的有效吸入比例差異，增加藥物的孔隙率會減少聚集體顆粒中藥物的解離，從而不利于藥物到達肺部［24］。按裝置作用的過程，DPI裝置可分為粉末氣流化、藥物解吸附（湍流、剪切流）兩個過程遞送藥物粉末［8，24-26］。

3.1 粉末氣流化

粉末氣流化是粉末與氣流、粒子與膠囊的作用，過程包括膠囊刺破和膠囊內(nèi)容物氣流化兩個階段。

膠囊的釋藥孔位置與內(nèi)容物氣流化有關。膠囊內(nèi)容物氣流化是將刺破膠囊殼的內(nèi)容物在氣流驅(qū)動下從釋藥孔中釋放出來，形成煙霧狀氣流的過程。Martinelli F等［18］對5種膠囊殼刺破方式（膠囊底部刺單孔、膠囊底部與頭部的中心刺單孔、膠囊底部與頭部的側面刺單孔、膠囊底部側面刺雙孔、膠囊頭部與底部中心各刺四孔）進行研究，發(fā)現(xiàn)膠囊底部與頭部的側面刺單孔得到的有效吸入比例（有效吸入的顆粒直徑＜5 μm）較大，占37.29%。一般情況下，裝置的氣流速度為60 L/min。

膠囊的旋轉(zhuǎn)與內(nèi)容物的氣流化有關。Martinelli F等［18］對Aerolizer、RS01、HandiHaler、Turbospin 4種裝置進行考察，其中Aerolizer裝置將膠囊以垂直于長徑方向旋轉(zhuǎn)，將內(nèi)容物釋出；RS01、HandiHaler、Turbospin以長徑方向為軸旋轉(zhuǎn)，將內(nèi)容物釋出。結果顯示，內(nèi)容物氣流化程度越高，離心力越強，相應的膠囊旋轉(zhuǎn)速度較大?？梢姡b置的內(nèi)部構造不同可導致膠囊不同類型的旋轉(zhuǎn)，進而產(chǎn)生不同的氣流化效果。

為加強粉末撞擊解離，化解粉末顆粒間的弱作用力引起的聚集現(xiàn)象，Tonnis WF等［27］將給藥裝置進行改進，將Penn-Century insufflator的一步氣化改為兩步氣霧化。研究者將測定粉末置于平臺上，粉末經(jīng)邊緣部進入裝有定向排列擋板的下一平臺，快速進入的聚集粉末撞擊后解離，形成氣溶膠后進入筒體，筒體底部直接與實驗小鼠口部軟管連接。結果發(fā)現(xiàn)，裝置的口部形狀不會影響裝置的滯留量，但會影響動物喉部滯留量。

在粒子間相互作用方面，Zellnitz S等［28］用玻璃珠（粒徑400～600 μm）代替DPI粉末，發(fā)現(xiàn)1～5 μm的載體粒子通常具有較大的黏性和較差的流動性；50～200 μm的載體粒子具有粗糙的表面，可影響藥物與載體的相互作用。

因此，粉末氣流化是此類制劑的重要一環(huán)，與膠囊的刺孔位置、孔數(shù)、膠囊在氣流中的運行方式、裝置的內(nèi)部結構、聚集體的大小、形態(tài)等因素有關。設計時應綜合考慮，通過實驗篩選出最適合藥物的因素。

3.2 藥物解吸附

藥物解吸附是氣流化的聚集體在氣流中經(jīng)過裝置的內(nèi)壁及氣道擋板的碰撞，將載體上吸附的藥物顆粒解吸附形成藥物氣溶膠，隨氣流吸入患者的氣管、肺部。其受裝置的內(nèi)部構造影響。而氣流的變化增加了粉末撞擊內(nèi)壁、擋板的幾率，提高了載體顆粒上吸附藥物的解離效果。Selvam P等［29］通過改變吸入裝置的口部形狀、吸入氣流速率等因素，考察藥物解吸附對藥物有效吸入比例的影響。結果表明，裝置的內(nèi)部結構、尺寸大小均影響藥物的有效吸入比例，錐形（長度5 cm，底部直徑為1.2 cm，頂部1 mm）外觀的裝置會產(chǎn)生更高的振動，使有效吸入比例高達57.5%。

Sim S等［21］對硫酸沙丁胺醇氣霧劑的裝置進行改進，將整體裝置尺寸、底部進氣口的尺寸、形狀均進行修改，具體將進氣口兩側條狀開口減小至一半。在主室內(nèi)增加一片氣流擾動板，在主室與接近口部室間增加一個網(wǎng)狀篩板，將裝置制備為透明的管體便于觀察。結果表明，藥物的有效吸入比例跟聚集體粉末與膠囊的吸附力、膠囊在氣流中的旋轉(zhuǎn)速度、靜止時膠囊的位置等因素密切相關。小口徑的進氣口有利于提高膠囊的旋轉(zhuǎn)速度，提升膠囊的排空率；擾動板及網(wǎng)狀篩板均會提升與氣流化的聚集體粉末的碰撞幾率，有利于藥物與載體的分離。另外，粉末的滲透性、可壓縮性可用來預測藥物-載體粉末的流動性及氣流化能力?？蓧嚎s性、滲透性強，預示藥物-載體聚集體的流動性好，表面光滑，其氣流化能力強。Sim S等［21］采用FT4粉末流量計測定粉末的滲透性與可壓縮性，結果發(fā)現(xiàn)，粉末的細顆粒數(shù)量與可壓性、滲透性呈正相關。如選用Rotahaler裝置，對不同類型的乳糖研究發(fā)現(xiàn)，與LH100乳糖（35.9%，＜60 μm）相比，ML001乳糖的細顆粒比例較多（52%，＜60 μm），其壓縮性、滲透性均占明顯優(yōu)勢?？蓧盒?、滲透性與有效吸入比例成正比（在壓差為15 kPa時，相關系數(shù)為0.98），因此，通過對粉末滲透率的測定，可預測輔料與藥物聚集體的有效吸入比例。

藥物-載體聚集體粉末粒徑在粉末氣流中的解聚情況與裝置、氣流種類有關。氣流湍流的強度與藥物解吸附比例的增加呈正相關［26］。Ning Z等［30］模擬粒子與裝置內(nèi)壁碰撞誘導乳糖聚集體的破裂，形成粒子粒徑為9～11 μm，研究發(fā)現(xiàn)松弛的顆粒聚集體動力學特征、負載特性與固體或緊密聚集體不同。Tong ZB等［31］采用分立元件法建立甘露醇顆粒聚集體與裝置內(nèi)壁的碰撞模型，同時優(yōu)化碰撞角度（45°）以提升氣流速度、促進碰撞破裂。研究發(fā)現(xiàn)，受氣流阻力的影響，粒子聚集體在氣流通道前、中段快速崩碎，在末端崩碎速度減緩；藥物-輔料聚集體在接近裝置內(nèi)壁時易被分散；碰撞速度和碰撞角度與分散呈正相關，黏附性與分散呈負相關；碰撞速度在分散中起重要作用，顆粒與內(nèi)壁的碰撞誘導分散跟韋布爾分布接近，由碰撞能量與黏附力比值決定。

藥物解吸附是在藥物-載體聚集體中藥物顆粒與載體相互分離的過程，與裝置內(nèi)部的結構、聚集體的大小、載體形態(tài)、氣流形式及速度密切相關，設計DPI時應充分考察上述因素的影響。

4 吸入技巧

各個系列干粉吸入裝置的最佳吸入方法都應靈敏而迅速。但特殊人群如兒童、老年人和氣道嚴重阻塞患者不能通過產(chǎn)生足夠快的吸入速率來實現(xiàn)最佳藥物傳輸［32］。吸入技巧是DPI產(chǎn)生高效作用的重要因素［24］。目前，國外DPI用于支氣管哮喘使用率為43.3%，使用錯誤率達82.3%。吸入裝置的錯誤使用已成為DPI用于呼吸系統(tǒng)疾病治療一大障礙［32-33］。Chor?o P等［34］對DPI裝置的使用情況進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)被認為最易使用的Turbohaler?、Diskus?、Novolizer?，錯誤使用率卻高達21%、19%、18%。另外，不同人群對培訓的效果不同，不同住院頻度、疾病、學歷的群體，培訓前后會有較大的差別，但培訓后出錯率均較低。但老年人在培訓后仍有較高的使用錯誤率，值得相關人員注意［33］。

裝置的選擇依賴于患者的需求、喜好、疾病等特點。無論選擇何種吸入裝置，醫(yī)護人員對患者的培訓在改善吸入技術和患者依從性方面都有重要作用。適宜的裝置操作訓練，不僅能有效控制癥狀，而且能降低用藥劑量，從長遠角度看，可全面降低治療費用［35］。因此，患者培訓對吸入裝置的正確使用有重要影響。

5 其他研究

5.1 裝置微結構及氣流研究

DPI將處方內(nèi)容物填裝于膠囊內(nèi)，以單個膠囊或多個膠囊填裝于裝置中。一般膠囊依賴氣流的流速帶動旋轉(zhuǎn)，從而將內(nèi)容物氣流化。Selvam P等［29］考察了不同裝置的幾何形狀、尺寸、涂膜類型、氣流抵抗等因素，將膠囊改為膜劑，將藥物粉末黏附于薄膜上，并將薄膜置于裝置中。結果表明：（1）裝置吸入部分的形狀會影響膠囊的振動強度，影響有效吸入率。逐漸變細的圓柱體有較高的有效吸入率值（57.5%），圓錐體次之（50%），而上市裝置Inhalator、Rotahaler其值分別為15%～ 20%、25%。（2）氣流出口的內(nèi)徑較小，有利于湍流的產(chǎn)生，有利于氣流對薄膜振動強度的增加，有利于藥物解聚成可吸入的有效部分。（3）雷諾系數(shù)越大，越有利于氣流阻力的形成，有利于藥物粉末間的解聚和提高有效吸入比例。膜厚度增加亦能增加雷諾系數(shù)。（4）氣流抵抗越大，越有利于裝置內(nèi)粉末氣流的撞擊，有利于粉末的解聚、離心發(fā)散。

5.2 動物體內(nèi)評價

在DPI的動物實驗中，一般采用被動方式，將動物置于氣溶膠空氣中，通過鼻腔途徑吸入，其吸入量一般占總體積的0.02%～0.2%。該方法需要較大劑量的氣溶膠，用于自由活動動物的給藥。

對動物固定后給藥，一般使用氣體量，如小鼠為200 μl，豚鼠為5 ml。給藥前必須將藥物粉碎、氣化后定量給藥。Penn-Century insufflator裝置用于小鼠，肺部沉積率為19%，而Aerosol generator裝置可達49%。新裝置Aerosol generator與Penn-Century insufflator裝置比較，吸入量的偏離常數(shù)較小，藥物進入肺部的量更多，并可進入全肺組織［27］。

6 結語

綜上，設計DPI時，藥物的選擇、輔料的特性、裝置的內(nèi)部構造、使用技巧方面應協(xié)同考慮。藥物應選擇作用強、持續(xù)時間長的新型化合物；輔料應注重粒徑、分布、圓整度、表面形態(tài)等方面；裝置應能誘導足夠的湍流通過碰撞將藥物粒子解聚，剪切力與湍流是裝置的核心；患者的吸入技巧教育也非常重要。在計算流體動力學和粒子工程等新技術的輔助支持和吸入藥物治療學的推動下，研發(fā)不依賴患者的呼吸、高效率遞送、重復性好、使用簡單的DPI是今后該領域的熱點。

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R944.9；R318.13；R974

A

1001-0408（2016）25-3574-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.36

2015-11-30

2016-01-20）

（編輯：余慶華）

2012年河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目（No.20120217）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學、循證藥學。E-mail：malingshz@163.com

主任藥師，碩士生導師。研究方向：醫(yī)院藥學、藥事管理。電話：0311-86988604。E-mail：13313213656@126.com