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    尼可地爾骨架型緩釋片的處方優(yōu)化及體外釋藥研究

    2016-10-26 07:11:02金桂蘭譚建玲邢翔飛三峽大學人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院藥學部湖北宜昌443000湖北中醫(yī)藥大學藥學院武漢430064
    中國藥房 2016年25期
    關鍵詞:釋藥星點面法

    金桂蘭,羅 平,杜 娟,林 寧,譚建玲,邢翔飛#(.三峽大學人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院藥學部,湖北宜昌 443000;.湖北中醫(yī)藥大學藥學院,武漢 430064)

    尼可地爾骨架型緩釋片的處方優(yōu)化及體外釋藥研究

    金桂蘭1*,羅 平2,杜 娟2,林 寧2,譚建玲1,邢翔飛1#(1.三峽大學人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院藥學部,湖北宜昌 443000;2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院,武漢 430064)

    目的:優(yōu)化尼可地爾骨架型緩釋片的處方,評價其體外釋藥特性。方法:采用粉末直接壓片法,在單因素考察的基礎上,以1、4、8、12 h尼可地爾的累積釋放度(Q)為評價指標,用星點設計-響應面法優(yōu)化制劑輔料中羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)的用量;比較所制緩釋片在不同pH(1.0、5.0、6.8、7.4)介質中12 h內的Q值。結果:最優(yōu)處方(每片量)為尼可地爾10 mg、HPMC 150 mg、EC 90 mg、微晶纖維素80 mg、乳糖60 mg、硬脂酸鎂2%;所制緩釋片的Q1 h、Q4 h、Q8 h、Q12 h分別為23.6%、51.3%、83.7%、96.9%,與預測值的偏差分別為2.1%、1.6%、1.0%、0.2%;緩釋片在pH 1.0~7.4的介質中各時間點的Q值相近。結論:優(yōu)化處方所制的尼可地爾骨架型緩釋片具有緩釋作用,pH在1.0~7.4范圍內變化對其主藥的釋放無干擾。

    尼可地爾;骨架型緩釋片;處方優(yōu)化;星點設計-響應面法;體外釋藥

    尼可地爾(Nicorandil,又名煙浪?。瘜W名N-[2-(硝基氧基)乙基]-3-吡啶羧酰胺,屬硝酸酯類化合物,具有硝酸酯類和鉀離子通道開放的雙重作用[1-2],在臨床上適用于高血壓、冠心病及各類心絞痛的治療,為較理想的抗心絞痛藥。目前,尼可地爾上市制劑有片劑、注射劑等。實際應用中,該藥物的水溶性較差,存在口服生物利用度低等問題。

    近年來,結合緩控釋制劑的優(yōu)點,并根據心腦血管疾病的發(fā)病規(guī)律,研究可以長時間平穩(wěn)起效的緩控釋制劑已成為心腦血管藥物研究的趨勢之一。本研究以羥丙甲基纖維素(HPMC)和乙基纖維素(EC)為緩釋材料,應用星點設計-響應面法[3]優(yōu)化處方,并對其體外釋藥進行初步探討,旨在研究制備一種服用方便且血藥濃度持續(xù)穩(wěn)定的尼可地爾緩釋片。

    1 材料

    1.1 儀器

    UV-2550紫外-可見分光光度計(日本島津公司);BP211D十萬分之一電子天平(德國Satorius公司);TDP單沖壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司);ZRS-8G溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    尼可地爾對照品和原料藥(西安立邦制藥廠提供,批號:20130307、120917,純度:>99%);尼可地爾片(河南天方藥業(yè)有限公司,批號:130709107,規(guī)格:5 mg/片);EC(黏度:0.01 Pa·s)、HPMC K4M和微晶纖維素(MCC)均購自安徽山河藥用輔料股份有限公司;乳糖(天津市博迪化工有限公司);硬脂酸鎂(天津市標準科技有限公司,化學純);水為二次蒸餾水。

    2 方法與結果

    2.1 釋放度的測定

    2.1.1 含量測定方法的建立 精密稱定尼可地爾對照品適量,用pH 6.8磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解定容至100 ml,備用。精密量取上述溶液,制備成質量濃度分別為1.01、3.03、6.06、9.09、12.12 μg/ml的對照品溶液,在262 nm波長處測定吸光度。以質量濃度(c)為橫坐標、吸光度(A)為縱坐標,進行線性回歸分析,得回歸方程為A=0.017 6c-0.003 9(r2=0.999 7),尼可地爾檢測質量濃度的線性范圍為1.01~12.12 μg/ml。按相關方法考察,50%、100%、150%的加樣回收率分別為101.98%、99.99%、98.53%,RSD分別為1.12%、0.39%、0.27%(n=3);精密度試驗RSD為0.41%(n=6)。

    2.1.2 籃法測定累積釋放度 按2015年版《中國藥典》(四部)釋放度測定法中通則0931第一法(籃法)操作,以900 ml經脫氣處理的pH 6.8的PBS為釋放介質,轉速50 r/min,溫度(37± 0.5)℃ 。分別于0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12 h取樣5 ml,并及時補加等體積同溫新鮮介質。樣品液用0.45μm微孔濾膜過濾,測定吸光度,并根據回歸方程計算累積釋放度(Q)。

    2.2 星點設計-響應面法優(yōu)化制劑處方

    2.2.1 試驗設計與結果 經過單因素試驗的初步考察表明,HPMC和EC的用量是影響藥物釋放的主要因素。本研究設定每片制劑中HPMC(X1)的用量范圍為100~160 mg、EC(X2)的用量范圍為60~120 mg,響應值為Q1 h、Q4 h、Q8 h、Q12 h,以星點設計-響應面法進行2因素5水平的處方優(yōu)化試驗[4-5]。因素與水平見表1,星點設計與結果見表2。

    表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

    表2 星點設計與試驗結果Tab 2 Central composite design and test results

    2.2.2 模型擬合 以X1和X2為自變量,Q1 h、Q4 h、Q8 h、Q12 h為因變量,使用Design Expert軟件處理數據,進行模型擬合,以模型擬合相關系數(r2)和置信度(P)判斷最佳模型[6-7]。分別采用多元線性模型和二次多項式模型對不同時間點各自變量和因變量進行回歸分析,二次多項式模型擬合相關系數明顯高于多元線性模型,且置信度也優(yōu)于多元線性模型。因此,本研究選擇二次多項式模型擬合方程優(yōu)化制劑處方,其方程為Q1 h= -70.052+1.125X1+0.650X2+0.001 6X1X2-0.005 1X-0.004 9X(r2=0.973 4,P=0.010 0);Q4 h=-170.48+2.85X1+1.64X2+0.000 33X1X2-0.011 2X-0.010X(r2=0.948 4,P=0.056 0);Q8 h=29.605+0.714X1+0.546X2+0.000 056X1X2-0.003 3X-0.003 6X(r2=0.991 8,P=0.029 5);Q12 h=23.283+0.776X1+0.744X2+0.000 78X1X2-0.003 6X-0.004 8X(r2=0.991 2,P= 0.005 4)。根據上述選用的二次多項式模型,分別繪制X1和X2對Q的響應面圖和等高線圖,見圖1和圖2。

    2.2.3 處方優(yōu)化與驗證 設定響應值Q1 h為10%~30%、Q4 h為40%~60%、Q8 h為70%~90%、Q12 h>90%,將各個響應面優(yōu)化區(qū)域進行重疊[8],得到X1較優(yōu)用量范圍為150~157 mg,X2較優(yōu)用量范圍為85~98 mg。綜合考慮,最終確定尼可地爾骨架型緩釋片的處方(每片量)為尼可地爾原料藥10 mg、HPMC 150 mg、EC 90 mg、MCC 80 mg、乳糖60 mg、硬脂酸鎂2%。對其進行驗證試驗,結果見表3。

    圖1 X1和X2對Q值影響的三維響應面圖Fig 1 Three-dimensional response surface map of the effects of X1and X2on Q values

    圖2 X1和X2對Q值影響的等高線圖Fig 2 Contour map of the effects of X1and X2on Q values

    表3 驗證試驗結果Tab 3 Results of verification test

    由表3可知,Q1 h、Q4 h、Q8 h、Q12 h的實測值與預測值的偏差均小于3%,表明優(yōu)化結果良好,試驗設計和模型的擬合均有較高的可信度和預測性。最終確定,每片尼可地爾骨架型緩釋片中HPMC用量為150 mg、EC用量為90 mg。

    2.3 尼可地爾骨架型緩釋片的制備[9]

    按“2.2.3”項下優(yōu)化后處方量稱取主藥與輔料分別過120目篩,將尼可地爾與其他輔料等量遞加法逐步混勻,再加入潤滑劑混勻,采用直接壓片法,于單沖壓片機上壓制成直徑為12mm、片質量約為400 mg的尼可地爾骨架型緩釋片,每片含尼可地爾10 mg。

    2.4 體外釋藥特性評價

    2.4.1 體外釋藥特性 按最優(yōu)處方制備尼可地爾骨架型緩釋片6片(批號:201456),測定其Q12 h,并與尼可地爾普通片進行比較。結果表明,與尼可地爾普通片比較,尼可地爾骨架型緩釋片具有良好的緩釋特性。2種制劑的累積釋放曲線見圖3。

    圖3 2種制劑的累積釋放曲線(n=6)Fig 3 Cumulative release curves of 2preparations(n=6)

    2.4.2 pH對Q值的影響 取同一批號尼可地爾骨架型緩釋片(批號:201458),分別以0.1 mol/L的鹽酸溶液(pH 1.0)和pH 5.0、6.8、7.4的PBS為釋放介質,按“2.1.2”項下方法測定Q12 h,繪制累積釋放曲線和Q-pH-時間(t)的三維圖,具體見圖4和圖5。

    圖4 尼可地爾骨架型緩釋片在不同pH介質中的累積釋放曲線Fig 4 Cumulative release curves of Nicorandil sustained-release matrix tablet in different pH media

    圖5 尼可地爾骨架型緩釋片Q-pH-t的三維圖Fig 5 Three-dimensional map of Q-pH-t of Nicorandil sustained-release matrix tablet

    由圖4和圖5可知,尼可地爾骨架型緩釋片在pH 1.0~7.4的釋放介質中各時間點的Q值相近,介質pH在1.0~7.4范圍內變化對其主藥的釋放無干擾。

    3 討論

    尼可地爾骨架型緩釋片為混合型骨架片,系由親水性高分子材料和不溶性骨架材料以及其他輔料混合制成。在制備工藝上,該制劑采用粉末直接壓片法,制備工藝簡單、便于工業(yè)化生產;在制劑處方上,筆者基于前期對HPMC黏度和用量,EC、MCC、乳糖用量進行單因素考察的基礎上,采用星點設計-響應面法對制劑處方組成進行了篩選優(yōu)化。

    緩釋、控釋制劑長時間在體內釋藥,經過pH約為1.0的胃液到pH約7.4的小腸遠端。為能反映制劑體內吸收特征,一般應對緩控釋制劑的pH依賴性進行研究。藥物釋放介質的pH可能會影響某些控制藥物釋放關鍵輔料的特性[10-11],對緩釋片的釋放有一定影響。本試驗通過對尼可地爾骨架型緩釋片“Q-pH-t”釋放特性的研究,發(fā)現緩釋片在pH 1.0~7.4的釋放介質中均能較好地釋放,說明pH的變化對其主藥的釋放無干擾,符合劑型設計要求,同時也表明尼可地爾可制備成緩釋制劑。

    星點設計-響應面法是通過試驗擬合因變量對自變量的響應面,從響應面上選擇最優(yōu)響應域的方法,其試驗設計可靠性較高、偏差較小。筆者對星點設計-響應面法優(yōu)化得到的處方進行驗證,制備的尼可地爾骨架型緩釋片體外釋藥平穩(wěn)持久,達到緩釋制劑的要求,為尼可地爾新劑型的開發(fā)提供了參考依據并奠定了基礎。另外,其體內釋藥研究及體內外相關性研究仍在進行中,將另文報道。

    [1]朱文玲.具有獨特雙重作用機制的抗心絞痛新藥:尼可地爾[J].臨床藥物治療雜志,2012,10(6):1.

    [2]司延斌,趙志剛.KATP通道開放劑的藥理作用及臨床應用研究進展[J].中國藥房,2007,18(34):2 704.

    [3]劉艷杰,項榮武.星點設計效應面法在藥學試驗設計中的應用[J].中國現代應用藥學雜志,2007,24(6):455.

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    (編輯:鄒麗娟)

    Study on Formulation Optimization of Nicorandil Sustained-release Matrix Tablet and Drug Release in vitro

    JIN Guilan1,LUO Ping2,DU Juan2,LIN Ning2,TAN Jianling1,XING Xiangfei1(1.Dept.of Pharmacy,Three Gorges University People’s Hospital/the First People’s Hospital of Yichang,Hubei Yichang 443000,China;2.College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430064,China)

    OBJECTIVE:To optimize the formulation optimization of Nicorandil sustained-release matrix tablet,and evaluate its drug release properties in vitro.METHODS:Based on single factor test,powder direct compression method was used,using nicorandil cumulative release rate(Q)in 1,4,8,12 h as evaluation indexes,central composite design-response surface method was adopted to optimize the amount of hydroxypropyl methylcellulose(HPMC)and ethyl cellulose(EC);Q values within 12 h in different pH(1.0,5.0,6.8,7.4)media were compared.RESULTS:The optimized formulation(every tablet)was nicorandil 10 mg,HPMC 150 mg,EC 90 mg,microcrystalline cellulose 80 mg,lactose 60 mg,magnesium stearate 2%.Q1 h,Q4 h,Q8 hand Q12 hof the obtained formulation were 23.6%,51.3%,83.7%and 96.9%,respectively;deviation from the predicted values were 2.1%,1.6%,1.0%,0.2%.Q values were similar in pH 1.0-7.4 at different time points.CONCLUSIONS:The obtained Nicorandil sustained-release matrix tablet by optimal formulation shows sustained-release effect,and the change of pH 1.0-7.4 has no interference in the release characteristics of main drug.

    Nicorandil;Sustained-release matrix tablet;Formulation optimization;Central composite design-response surface method;Drug release in vitro

    ·綜述講座·

    R943

    A

    1001-0408(2016)25-3564-03

    10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.33

    2015-11-27

    2016-02-01)

    *主任藥師,碩士。研究方向:醫(yī)院藥學、藥事管理。電話:0717-6228045。E-mail:jin_gl@163.com

    主任藥師,碩士。研究方向:藥物制劑、臨床藥學。電話:0717-6227798。E-mail:xingxfemail@163.com

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